绝经后骨质疏松症与细胞因子

1、文献综述绝经后骨质疏松症与细胞因子周军1肖红2眭承志2(指导(1. 福建中医学院2001研福建福州350003;2. 福建省厦门市中医院骨伤科关键词骨质疏松症细胞因子综述中图分类号:R681文献标识码:B文章编号:1005-0205(2004 03-0049-04骨质疏松症是以全身骨量减少, 骨的微细结构退化为特征, 致使骨的脆性增加而易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。发生于女性绝经后者为型骨质疏松症, 即绝经后骨质疏松症。其具体发病机理至今尚未明确, 近年来, 随着免疫学的不断发展, 细胞因子在绝经后骨质疏松症发病中的作用越来越受到重视。绝经后骨质疏松症属高代谢转换型, 由于妇女绝经后雌激素

2、水平的急剧下降, 对骨吸收的抑制减弱, 从而造成骨质丢失, 而骨质丢失与骨重建又有着密切联系。骨重建是指主要由破骨细胞和成骨细胞参与的、发生于骨表面的、由破骨细胞激活和骨吸收开始和与之相耦联的成骨细胞激活和骨形成终结的两个过程。包括激活、骨吸收、耦联、骨形成、休止五个阶段。正常骨代谢周期, 其骨吸收和骨形成维持在一种动态平衡状态。破骨细胞的骨吸收活动和成骨细胞的骨形成活动相互偶联, 不断进行着骨重建。一旦偶联被打破, 平衡失衡, 破骨细胞的骨吸收活动相对增强或成骨细胞的骨形成活动相对减弱, 骨吸收大于骨形成就发生骨质丢失。因而, 任何与骨重建有关的细胞因子都可能对骨质产生影响。其中包括促进骨吸

3、收的负性影响, 促进骨形成的正性影响及同时促进或抑制骨吸收和骨形成的双向影响。以下就与绝经后骨质疏松症有关的部分细胞因子综述如下。1绝经后骨质疏松症与细胞因子1. 1白细胞介素-1(I L -1 I L -1主要由单核细胞-巨噬细胞产生。是第一个被纯化的与骨吸收有关的细胞因子。I L -1无论在体内还是体外都具有明显的促进骨吸收作用。其促进骨吸收测量的进一步发展是能够从多方面认识骨骼的功能状况, 而不应该是仅仅和骨矿含量相联系, 如QUS 在理论上可以认识骨强度而很有发展前途。骨密度测量中有局限性和很多干扰因素(如软组织影响、异位钙化、骨折、放射量太大等 , 如何减少此类因素的影响以提高精密度

4、和准确度也将是骨密度测量的发展方向。从骨密度测量的发展历史看,BM D 值不断走向准确、精密, 相信随科技的进一步发展, 人类将更深入认识并运用骨密度测量的各种方法。参考文献1苏楠, 向青, 刘忠厚. 放射吸收技术(RA 在骨质疏松诊断中的应用. 中国骨质疏松杂志,2002,8(2 :188189收稿日期:2003-12-07作者简介:周军(1979- , 男(汉族 , 江西省赣县人,在读硕士研究生。2Ruetsche AG,Lippuner K,Jaeger P ,et al. Differences between dualX -ray abs orm ptiometry using pe

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7、侦明, 劳汉昌, 等. 云南昆明地区正常人群骨矿密度研究. 中国骨质疏松杂志,2002,8(2 :1121157G ram pp S , G enant HK,A ,et al. C om paris ons of noninvasive bonemineral measurements in assessing age -related loss ,fracture dis 2crimination ,and diagnostic classification. J Bone M iner Res ,1997, 12:69771194的机制在于:直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂1, 间接通

8、过介导基质细胞和成骨细胞分泌参与破骨细胞分化所必须的“下游”细胞因子如:M -CSF , 粒-巨细胞集落刺激因子(G M -CSF , I L -6,I L -112, 从而促进破骨细胞前体细胞的分化, 同时还可间接激活成熟的破骨细胞, 增强其吸收功能, 呈现出对骨的快速分解效果。K imble 等3在卵巢切除鼠皮下注射I L -1受体拮抗剂(I L -1ra 有效地阻止了因雌激素缺乏所致的骨量减少, 说明I L -1或其诱发的中介物质在卵巢切除诱发的骨质疏松发病中起着极其重要的作用。Loverro 等4通过观察手术切除卵巢病人血中I L -1术前、术后的变化, 发现卵巢切除病人血中I L -

9、1明显高于正常人或卵巢切除后用雌激素替代治疗的病人。1. 2白细胞介素-6(I L -6 I L -6是单核吞噬细胞等在I L -1、T NF 等诱导下产生的一种细胞因子, 具有典型的多能性。一些体内外实验均证实I L -6与骨吸收有关。刘祖德等5通过从新生大鼠颅骨分离出成骨细胞, 观察到其具有分泌I L -6的性质, 而成骨细胞膜上已发现有功能性雌激素受体, 因此认为, 雌激素对破骨细胞的影响很可能有一部分是通过成骨细胞而起作用的。魏合伟等6通过对68例绝经后妇女及36例绝经前妇女血清I L -6、E 2等含量的测定表明, 骨质疏松组的E 2水平明显低于非骨质疏松组和绝经前健康组, 而I L

10、 -6水平显著高于非骨质疏松组和绝经前健康组,I L -6与E 2呈负相关, 提示E 2水平下降可能导致I L -6分泌增多, 进而刺激骨吸收, 导致骨质疏松的发生。但此前K ania 等7的研究表明血浆I L -6水平随年龄增加而增加并与绝经后状况有关, 但与腰椎及股骨颈骨密度均无关系, 因此, 不支持I L -6具决定峰值骨量或导致骨质疏松的作用, 但他们也认为血浆I L -6水平与骨微环境中水平可能不同。1. 3白细胞介素-11(I L -11 I L -11是由骨髓基质细胞和成骨细胞产生的, 其生物学功能与I L -6有许多相似之处。G ires ole 等8发现在有成骨细胞或基质细胞

11、存在的特定骨髓微环境中, 内源性I L -11能诱导破骨细胞基因表达, 诱导骨吸收。此外,I L -1、I L -6、T NF 诱导破骨细胞发育部分依赖I L -11, 而I L -11诱导破骨细胞发育却不受I L -1、T NF 的影响。1. 4肿瘤坏死因子(T NF T NF 主要由活化的单核吞噬细胞产生, 具有强烈的破骨吸收活性。Bertolini 等9认为,T NF 引起骨吸收是通过增加破骨细胞的数量并减少骨基质钙化而起作用的; T NF 还可抑制成骨细胞的功能, 降低成骨细胞碱性磷酸酶的活性。K imble 等10通过使用T NF 粘合蛋白(T NF binding protein

12、,T NFbp 抑制T NF 的活性, 用抗I L -6抗体中和I L -6的活性, 观察卵巢切除(ovariectomy ,OVX 鼠的骨丢失。结果, 应用T NFbp 组的OVX 鼠与对照组相比较, 其破骨细胞数量减少, 骨吸收降低; 而应用抗I L -6抗体组的OVX 鼠骨量丢失与对照组比较并无明显变化, 提示T NF 是雌激素缺乏时骨丢失的一个重要细胞因子。张秀珍等11即观察到绝经后妇女血清I L -1、I L -6、T NF -含量均增高。周丕琪等12亦观察到绝经后骨质疏松症患者I L -6、T NF -水平较正常组明显升高。且与骨密度呈负相关。但Sahin 等13最近的研究却表明,

13、 骨质疏松患者的血清I L -1、I L -6、I L -8及T NF -与腰椎、股骨(颈 和髋骨骨密度均无相关性。这可能是因为这些因子增加的产生发生在局部骨微环境中。1. 5转化生长因子-(TG F - TG F -是一族具有多种功能的蛋白多肽, 是体内存在的一种极其广泛的调节物质, 在骨形成和骨重建过程中起着极其重要的作用。TG F -对成骨细胞和破骨细胞均有调节作用。Erlebacher 等14通过对转基因鼠的研究认为,TG F -2能够促进成骨细胞的分化, 增加骨的沉积, 但这种作用并非由其直接作用于成骨细胞, 而是作用于破骨细胞导致骨吸收增强而产生骨的自我调节作用的结果。K alu

14、等15认为TG F -2可能在控制骨髓中破骨细胞前体的增殖中发挥作用。Finkelman 等16认为卵巢切除术降低了TG F -在实验鼠骨中的沉积而骨骼中减少的TG F -含量可能对发生在雌激素缺乏阶段的骨丢失、骨折、微骨折中起作用。许多研究表明,TG F -的基因多形性调节着骨质疏松的发生。如Bertoldo 等17通过调查256名意大利绝经后妇女发现,TG F -的等位基因713-8de1C 的变化直接影响着她们的骨矿含量和骨代谢情况:携带TG F -T t 基因型的受试者的髋骨骨密度明显低于携带TT 基因型的受试者; 携带tt 基因型个体骨质疏松严重程度明显大于携带TT 和T t 基因型

15、的个体; 携带TT 基因型的个体发生骨质疏松性骨折的几率明显低于携带T t 和tt 基因型的个体。Y amada 等18通过调查287名日本绝经后妇女亦发现:携带TG F -CC 基因型的个体腰椎骨密度明显高于携带TT 和TC 基因型的个体, 而05且, 其脊柱骨折的发生率也明显低于携带TT 或TC 的个体。但Hinke 等19的研究结果与之相反:在其调查的102名雌激素缺乏的绝经后妇女中, 具TT 基因型的妇女腰椎及股骨颈平均骨密度较具CC 基因型的妇女高将近10%, 且具TT 基因型的妇女髋骨骨量丢失也比具CC 基因型的妇女要少, 具TT 基因型的妇女血清TG F -1水平也比具CC 基因

16、型的妇女要高。1. 6胰岛素样生长因子-(IG F - 体外实验证明:IG F -是骨骼中最丰富的生长因子, 成骨细胞既具有IG F -的受体, 又能够自己产生IG F -, 破骨细胞也可以产生IG F -。其重要作用体现在骨吸收和骨形成的耦联中, 生长因子储存在骨中的量, 部分可以决定骨形成和骨吸收耦联的多少, 骨中的生长因子的含量可根据不同的地点、年龄和生理条件而变化。IG F -在骨中产生和储存, 于随后的骨吸收过程中释放, 同时成骨细胞和破骨细胞在骨吸收期间也会增加IG F -的分泌。不过,Bennett 等20通过测定29例未经治疗且伴脊柱压缩骨折的绝经后骨质疏松症患者的血清IG F

17、 浓度及桡骨远端及中段和腰椎骨密度, 并与57例正常女性比较后认为:没有证据表明IG F -和的合成减少对型(绝经后 骨质疏松症的发病起促进作用。但Munoz -T orres 等21的研究却再次表明IG F -与骨密度有极强的关联, 并可反映骨的质量。1. 7其他许培箴等22通过测定80例绝经后低骨量和骨质疏松症患者治疗前后骨密度及血清I L -1、2、6和IG F -含量并与健康绝经后妇女和青年妇女作对照后发现, 双侧卵巢切除或自然绝经后, 无论骨质疏松患者还是骨丢失加速的正常骨量妇女均表现为体内I L -1、2、6和IG F -水平上升, 补充雌激素, 特别是使用抑制破骨细胞活性的药物后

18、, 上述细胞因子水平下降, 表明I L -1、2、6和IG F -与破骨细胞作用增强有关。G ur 等23的研究也表明I L -2、I L -8、T NF -在具高转换率的绝经后骨质疏松中发挥重要作用。2中医药与细胞因子祖国医学无“骨质疏松”这一病名, 从其病理特点来看, 最接近的应属“骨痿”。素问痿论就指出:“肾气热则腰脊不举, 骨枯而髓减, 发为骨痿。”从祖国医学角度出发, 骨质疏松症的病机包括:肾虚、脾弱、肝郁、血瘀。就女性尤其是绝经后女性的生理特点来说, 血瘀与绝经后骨质疏松症的发病有着更加紧密的联系。但目前研究多集中于“虚”, 因此, 以补益药物为主组方对细胞因子的影响报道并不少见。

19、如周丕琪等24测定了30例绝经后骨质疏松症患者的血清I L -6、T NF -水平, 并观察了补肾法对其的影响, 发现予补肾治疗后, 血清I L -6、T NF -水平均有下降, 与治疗前比较有明显差异。罗小光等25观察了卵巢切除鼠血清I L -1、I L -6含量, 发现其较假手术组明显升高, 有统计学差异, 但予“补肾”食疗及耳针治疗3个月后, 其含量恢复至接近正常水平。姚共和等26以补肾活血法治疗去卵巢骨质疏松模型鼠, 观察到其可减少模型鼠血清I L -6、T NF 的产生。3展望虽然不乏从基因水平对细胞因子与绝经后骨质疏松症之间关系的研究1921,27, 而且如前所述, 对细胞因子在绝

20、经后骨质疏松症病因和诊断方面的研究也取得很大进展, 但在其应用于绝经后骨质疏松症的治疗方面却仍然不尽如人意。虽然很多细胞因子与骨代谢均有着密切联系, 但骨质疏松的发生绝不是一两种因子作用的结果。细胞因子间具有潜在的协同效应, 在骨的微环境中几个促骨吸收因子浓度较小的波动即可引起骨吸收的相应改变。因此, 对于其作用, 应从整体着手, 尤其当应用于临床时。通过对与绝经后骨质疏松症相关的细胞因子加以认识, 提示我们今后对绝经后骨质疏松症治疗的研究可以从三方面出发:增强具有促进骨形成或抑制骨吸收作用的细胞因子的活性; 强化类雌激素作用; 直接具有促进骨形成或抑制骨吸收作用的细胞因子样活性。从总体来说,

21、 中医药在防治骨质疏松症方面的研究已取得了很大成绩, 但不可否认, 许多研究中也存在着诸如缺乏标准化、科学化、规范化等不足。但祖国医学理论注重整体和中药纯天然、毒副作用小的特点使其在骨质疏松这一全身性而且需要长期治疗的疾病防治中具有一定优势。因此, 今后对骨质疏松症的中医药研究总方向可考虑为:在祖国医学理论和现代药理学共同指导下的结合辨证论治的辨病论治。参考文献1P feilschifter J , Chenu C , Bird A , et al. Interleukin -1and tum ornecrosis factor stimulate the formation of human

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