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1、重组人脑利钠肽治疗老年慢性心衰患者急性加重期的临床疗效观察 10-09-06 16:59:00 编辑:studa20 作者:王日军 李慧芳 张月
2、安 雷新宇 张悟棠 张晓娟 陈洁 柴晓红 董晋 王敬萍 【摘要】 目的 观察重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗老年慢性心衰急性加重期的临床疗效,对心功能、血清B型脑利钠肽(BNP)和去甲肾上腺素(NE)水平的影响。方法 89例年龄65岁的慢性心衰急性加重期患者随机分为rhBNP治疗组(n=47)和硝普钠治疗组(n=42),观察两组患者
3、治疗前后的临床疗效、心功能及血清BNP和NE水平的变化。结果 rhBNP组治疗后24 h临床显效率(51.06%)及总有效率(95.74%)均高于硝普钠组(分别为42.86%及83.33%,P<0.05);rhBNP组治疗后2 w射血分数(EF)值升高(46.2±9.5)% vs (38.1±6.0)%,P<0.05;rhBNP组治疗后2 w血清BNP水平较硝普钠组下降(P<0.05);rhBNP组治疗后24 h血清BNP及NE水平均较基线值明显下降(P<0.01),且治疗后2 w较24 h有进一步降低(P<0.01);硝普钠组治疗后24 h血
4、清 BNP及NE亦较基线值明显下降(P<0.01),治疗后2 w血清 BNP较24 h有进一步降低(P<0.01),但血清NE与治疗后24 h相比较差异不显著(P>0.05)。结论 rhBNP能安全、有效地用于老年慢性心衰急性加重期的治疗。 【关键词】 心力衰竭;重组人脑利钠肽;硝普钠;B型脑利钠肽;去甲肾上腺素慢性充血性心力衰竭(CHF)是多数心血管疾病发展的最终结果及主要的死亡原因。重组人脑利钠肽(rhBNP)是利用重组DNA技术人工合成的多肽,能模拟内源性脑利钠肽(BNP)的作用,具有维持水、电解质平衡和调节血管张力的重要作用1,能降低CHF患者心室前、后负
5、荷和肺血管阻力,增加心输出量,缓解失代偿CHF患者的呼吸困难且不引起心律失常13。有临床研究证实应用rhBNP治疗能降低失代偿CHF患者的血浆内皮素1水平4。本研究观察了应用rhBNP治疗老年CHF急性发作期患者的临床疗效,对心功能及血清脑利钠肽(BNP)和去甲肾上腺素(NE)的影响,探讨其在老年CHF治疗中的疗效及安全性。1 资料与方法1.1 研究对象 选择2007年8月至2009年12月在本院心内科住院治疗的65岁以上老年CHF急性发作期患者89例。按照数字随机法原则将患者随机分为rhBNP组(n=47),平均年龄(72.65±6.91)岁,男性
6、比例为74.47%;和硝普钠组(n=42),平均年龄(74.30±9.31)岁,男性比例为71.43%。两组主要临床基线特征(性别、年龄、吸烟比例、CHF病程、基础心脏疾病、高血压比例、糖尿病比例、LVEDD和EF以及合并用药等)结果无显著差异,基线均衡。入选标准:(1)年龄65岁;(2)纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级级;(3)基础心脏疾病为缺血性心肌病、扩张性心肌病及高血压;(4)左心室舒张末期内径(LVEDD)60 mm和左心室射血分数(EF)45%。排除标准:(1)急性心肌梗死;(2)慢性阻塞性肺疾病及先天性心脏病;(3)肝肾功能不全;(4)恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾
7、病、慢性结缔组织病及近期(1个月)内有手术、创伤;(5)甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症及脑血管意外;(6)应用免疫抑制剂。1.2 方法rhBNP组首先给予rhBNP(商品名:新活素)1.5 g/kg负荷量静脉推注后再以0.007 50.01 g·kg-1·min-1持续静脉泵入4872 h;硝普钠组开始以0.5 g·kg-1·min-1静脉泵入,之后根据血压及治疗反应调整剂量至15 g·kg-1·min-1,持续应用4872 h。所有患者均可根据病情应用阿司匹林、氯吡格雷、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体
8、拮抗剂、他汀类药物及受体阻滞剂。1.3 超声心动图检查 使用Philips Sonos 7500型超声心动图仪,探头频率2.5 MHz。两组患者均于用药前及用药后2 w测定LVEDD和EF。1.4 血清肌酐(Cr)、BNP及NE的测定 两组患者均于用药前、用药后24 h和用药后2 w抽取肘静脉血5 ml,离心分离血清,置于-40保存待测。测定BNP及 NE采用ELISA法检测,试剂盒购自Adlitteram Diagnostic Lab。1.5 疗效判定标准 (1)显效:心功能提高2级或以上;(2)有效:心功能提高1级;(3)无
9、效:心功能提高不足1级;(4)恶化:心功能加重1级或以上或死亡。1.6 统计学处理 采用SPSS13.0软件处理,计量资料用x±s表示,多组均数的比较采用方差分析,两两比较采用LSD法,两组率的比较采用t检验。 10-09-06 16:59:00 编辑:studa202 结 果2.1 两组患者治疗后24 h临床疗效比较 rhBNP组显效率24例(51.06%)及总有效率45例(95.74%)均高于硝普钠组分别为:18例(42.86%)
10、及35例(83.33%),P<0.05;rhBNP组无效率2例(4.26%)低于硝普钠组7例(16.67%),P<0.01。rhBNP组有效率21例(44.68%)与硝普钠组17例(40.48%)差异不显著(P>0.05)。rhBNP组死亡1例,硝普钠组死亡3例。2.2 两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值结果比较 两组治疗前及治疗后2 w测定LVEDD及EF值结果显示,两组治疗前LVEDD及EF值比较差异不显著(P >0.05);两组治疗后2 w LVEDD及EF值比较差异不显著(P>0.05)。但rhBNP组治疗后2 w EF值
11、较治疗前升高(P<0.05),而硝普钠组治疗后2 w EF值与治疗前相比较差异不显著(P>0.05)。见表1。表1 两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值比较(略)2.3 两组患者治疗前、治疗后24 h及2 w血清BNP、NE及Cr水平的比较 两组治疗前、治疗后24 h比较血清BNP及NE水平无显著差异(P>0.05),rhBNP组治疗后2 w血清BNP水平较硝普钠组下降(P<0.05),而血清NE水平比较无显著差异(P>0.05)。rhBNP组治疗后24 h血清 BNP及NE均较基线值明显下降(P<0.01),治疗后
12、2 w较治疗后24 h有进一步的降低(P<0.01);硝普钠组治疗后24 h血清 BNP及NE亦较基线值明显下降(P<0.01),治疗后2 w血清 BNP较治疗后24 h有进一步降低(P<0.01),但血清NE与治疗后24 h相比较差异不显著(P>0.05)。两组治疗前、后血清Cr水平比较差异均不显著(P>0.05)。见表2。表2 两组治疗前后血清BNP、NE及Cr水平的比较(略)2.4 两组治疗后的副作用及安全性比较 rhBNP组发生头痛2例(4.26%),低血压7例(14.89%),均低于硝普钠组分别为8例(19.05%)及1
13、0例(23.81%),P<0.05。所有发生低血压的患者均在静脉泵入多巴胺后血压升至100/60 mmHg以上,且头痛及低血压均在停药后消失。两组均未发生皮疹、心动过速、心动过缓、QT间期延长、室性心动过速及血小板减少等不良反应。3 讨 论 本临床研究观察了rhBNP在治疗老年CHF急性发作期方面的有效性,结果表明rhBNP治疗组显效率及总有效率均高于硝普钠治疗组;rhBNP治疗后2 w EF值较治疗前升高;rhBNP和硝普钠治疗后24 h及2 w血清BNP及NE水平均较治疗前下降,且rhBNP治疗后2 w血清BNP及NE均较治疗后24 h
14、有进一步降低,rhBNP治疗后2 w血清BNP较硝普钠组下降。 CHF是各种心脏病发展的严重阶段,近年来,各种原因引起的CHF发病率呈逐年上升的趋势。CHF是进行性病变,一旦起始以后,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展,目前已明确,导致CHF发生、发展的基本机制是心室重构,在此过程中始终存在着神经内分泌的过度激活和细胞因子的活化5,损害心肌细胞的活性和功能,刺激心肌纤维化。CHF时血流动力学障碍,心排血量降低导致交感神经系统激活,使NE增多,早期NE分泌增多对CHF起代偿作用,通过增快心率和增强心肌收缩力,提高心排血量。随着CHF的进
15、展,NE对CHF患者产生有害作用:增加心肌耗氧量,使周围小动脉长期处于收缩状态,导致周围器官灌注不足,加重组织缺血缺氧;NE本身亦具有心肌毒性,造成心肌损伤,并可导致心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性降低。 CHF的发生发展过程中有BNP的合成与释放的增加,心室容量负荷和压力负荷增加,心肌受到牵拉和室壁张力相应增加时,心室肌细胞分泌BNP增加,在扩张血管、维持血压动态平衡、促进尿钠排泄和利尿、拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统、维持心脏代偿状态、延缓CHF发展方面起重要作用。血浆BNP水平升高不但可反映CHF的严重程度,而且还可以作为危险分层的指标6。
16、0; rhBNP具有与内源性BNP相同的生理功能,研究证实给CHF患者静脉输入rhBNP可产生剂量依赖性的血管扩张效应1,2,此作用是通过血管平滑肌细胞表面的cGMP偶联受体NPRA所介导7,动、静脉均扩张效应产生心搏出量和心脏指数的增加;由于rhBNP不增加心率,无正性肌力作用,rhBNP可扩张心外膜的血管从而增加心肌细胞的氧摄取8。Fisher9等观察了87名CHF患者,测量血清BNP水平,平均随访24个月,观察血清BNP浓度与患者死亡率及因心衰而再次住院的相关性,结果显示有相关关系。目前已经有临床试验研究证实,随着CHF症状的好转,血清BNP可逐渐下降;即使治疗当时症状无明显
17、好转,但若血清BNP 水平明显下降,其预后亦相对较好10。Ogawa11等证实BNP尚有抗心肌细胞纤维化作用。 本研究结果表明,静脉应用rhBNP治疗老年急性加重期CHF,可明显改善患者的心衰症状及EF值,且未发现因血压下降而出现的反应性心率增快;应用rhBNP治疗后,血清中BNP、NE水平明显下降,这一作用有利于改善患者的血流动力学状态,拮抗神经内分泌激素的过度激活,减轻心肌细胞的纤维化,从而改善心脏的重塑。【参考文献】 1 Colucci WS,ElkayamU,Horton DP,et al.Intravenous nesiritide,a
18、 natriuretic peptide,in the treatment of decompensated congestive heart failureJ.N Engl J Med,2000;343:24653.2 Mills RM,Le Jemtel TH,Horton DP,et al.Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human Btype natriuretic peptide) in heart failure:a randomized,doubleblind,placebocontrolle
19、d clinical trialJ.J Am Coll Cardiol,1999;34:15562.3 Publication Committee for the VMAC Investigators.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trialJ.JAMA,2002;287:153140.4 Aronson D,Burger AJ.Intravenous nesiritide (human
20、 Btype natriuretic peptide) reduces plasma endothelin1 levels in patients with decompensated congestive heart failureJ.Am J Cardiol,2002;90:4358.5 Aukrust P,Ueland T,Lien E,et al.Cytokine network in congestive hear 10-09-06 16:59:00 编辑:studa202 结
21、 果2.1 两组患者治疗后24 h临床疗效比较 rhBNP组显效率24例(51.06%)及总有效率45例(95.74%)均高于硝普钠组分别为:18例(42.86%)及35例(83.33%),P<0.05;rhBNP组无效率2例(4.26%)低于硝普钠组7例(16.67%),P<0.01。rhBNP组有效率21例(44.68%)与硝普钠组17例(40.48%)差异不显著(P>0.05)。rhBNP组死亡1例,硝普钠组死亡3例。2.2 两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值结果比较 两组治疗前及治疗后2 w测定LVEDD及EF值
22、结果显示,两组治疗前LVEDD及EF值比较差异不显著(P >0.05);两组治疗后2 w LVEDD及EF值比较差异不显著(P>0.05)。但rhBNP组治疗后2 w EF值较治疗前升高(P<0.05),而硝普钠组治疗后2 w EF值与治疗前相比较差异不显著(P>0.05)。见表1。表1 两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值比较(略)2.3 两组患者治疗前、治疗后24 h及2 w血清BNP、NE及Cr水平的比较 两组治疗前、治疗后24 h比较血清BNP及NE水平无显著差异(P>0.05),rhBNP组治疗后2 w血清BNP
23、水平较硝普钠组下降(P<0.05),而血清NE水平比较无显著差异(P>0.05)。rhBNP组治疗后24 h血清 BNP及NE均较基线值明显下降(P<0.01),治疗后2 w较治疗后24 h有进一步的降低(P<0.01);硝普钠组治疗后24 h血清 BNP及NE亦较基线值明显下降(P<0.01),治疗后2 w血清 BNP较治疗后24 h有进一步降低(P<0.01),但血清NE与治疗后24 h相比较差异不显著(P>0.05)。两组治疗前、后血清Cr水平比较差异均不显著(P>0.05)。见表2。表2 两组治疗前后血清BNP、NE及Cr水平
24、的比较(略)2.4 两组治疗后的副作用及安全性比较 rhBNP组发生头痛2例(4.26%),低血压7例(14.89%),均低于硝普钠组分别为8例(19.05%)及10例(23.81%),P<0.05。所有发生低血压的患者均在静脉泵入多巴胺后血压升至100/60 mmHg以上,且头痛及低血压均在停药后消失。两组均未发生皮疹、心动过速、心动过缓、QT间期延长、室性心动过速及血小板减少等不良反应。3 讨 论 本临床研究观察了rhBNP在治疗老年CHF急性发作期方面的有效性,结果表明rhBNP治疗组显效率及总有效率均高于硝普钠
25、治疗组;rhBNP治疗后2 w EF值较治疗前升高;rhBNP和硝普钠治疗后24 h及2 w血清BNP及NE水平均较治疗前下降,且rhBNP治疗后2 w血清BNP及NE均较治疗后24 h有进一步降低,rhBNP治疗后2 w血清BNP较硝普钠组下降。 CHF是各种心脏病发展的严重阶段,近年来,各种原因引起的CHF发病率呈逐年上升的趋势。CHF是进行性病变,一旦起始以后,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展,目前已明确,导致CHF发生、发展的基本机制是心室重构,在此过程中始终存在着神经内分泌的过度激活和细胞因子的活化5,损害心肌细胞的活性和
26、功能,刺激心肌纤维化。CHF时血流动力学障碍,心排血量降低导致交感神经系统激活,使NE增多,早期NE分泌增多对CHF起代偿作用,通过增快心率和增强心肌收缩力,提高心排血量。随着CHF的进展,NE对CHF患者产生有害作用:增加心肌耗氧量,使周围小动脉长期处于收缩状态,导致周围器官灌注不足,加重组织缺血缺氧;NE本身亦具有心肌毒性,造成心肌损伤,并可导致心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性降低。 CHF的发生发展过程中有BNP的合成与释放的增加,心室容量负荷和压力负荷增加,心肌受到牵拉和室壁张力相应增加时,心室肌细胞分泌BNP增加,在扩张血管、维持血压动态平衡、促进尿钠排
27、泄和利尿、拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统、维持心脏代偿状态、延缓CHF发展方面起重要作用。血浆BNP水平升高不但可反映CHF的严重程度,而且还可以作为危险分层的指标6。 rhBNP具有与内源性BNP相同的生理功能,研究证实给CHF患者静脉输入rhBNP可产生剂量依赖性的血管扩张效应1,2,此作用是通过血管平滑肌细胞表面的cGMP偶联受体NPRA所介导7,动、静脉均扩张效应产生心搏出量和心脏指数的增加;由于rhBNP不增加心率,无正性肌力作用,rhBNP可扩张心外膜的血管从而增加心肌细胞的氧摄取8。Fisher9等观察了87名CHF患者,测量血清BNP水平,平均随访24个月,观察血清BNP浓度与患者死亡率及因心衰而再次住院的相关性,结果显示有相关关系。目前已经有临床试验研究证实,随着CHF症状的好转,血清BNP可逐渐下降;即使治疗当时症状无明显好转,但若血清BNP 水平明显下降,其预后亦相对较好10。Ogawa11等证实BNP尚有抗心肌细胞纤维化作用。 本研究结果表明,静脉应用rhBNP治疗老年急性加重期CHF,可明显改善患者的心衰症状及EF值,且未发现因血压下降而出现的反应性心率增快;应用rhBNP治疗后,血清中BNP、NE水平明显下降,这一作用有利于改善患者的血流动
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