替扎尼定-醋氯芬酸与单用醋氯芬酸治疗急性腰背疼痛一个双盲、

1、替扎尼定-醋氯芬酸与单用醋氯芬酸治疗急性腰背疼痛：一个双盲、双模型、随机、多中心的对照研究摘要： 单独服用替扎尼定或醋氯芬酸都有治疗腰背疼痛的疗效，但还没有建立两者联用的疗效和耐受性。本文目的是评估两者联用与单独服用醋氯芬酸治疗急性腰背疼痛患者的疗效和安全性比较。对入选的197名急性腰背疼痛患者，性别不限，年龄18-70岁，进行双盲、双模型、随机、对照、多中心、平行分组。患者随机给予醋氯芬酸（100mg）-替扎尼定（2mg），一天2次，或醋氯芬酸（100mg），一天2次，服用7天。主要疗效指标是疼痛强度（运动、休息和夜间；视觉模拟（VAS）评分）和疼痛缓解（5分制口头等级量表），次级指标测定包

2、括功能性损伤（改良的Schober 测验和侧体弯曲测验）及患者的和调查者的整体疗效评价。对于疼痛强度（运动、休息和夜间；P0.05）和疼痛缓解（P=0.00），在第3天和第7天醋氯芬酸-替扎尼定组显著优于醋氯芬酸组。第3天和第7天两组的脊椎屈曲动作与基线相比，显著提高，而联用组有显著区别（P0.05）。与醋氯芬酸组比较，醋氯芬酸-替扎尼定组治疗效果良好的患者数更多（P=0.00），两者均有良好耐受性。本研究中，醋氯芬酸-替扎尼定联用比单用醋氯芬酸更有效，在治疗腰背疼痛中安全性更好。背景急性腰背疼痛（LBP）是需要医生会诊的最普遍的情形之一11，14，17。尽管LBP发生率很高，其发病的准确原因

3、却很难诊断，仅有大约15-20%的LBP患者的发病原因被确定12，13。虽然有的腰背疼痛案例可以进行自我抑制并自发恢复（几乎不用治疗），许多病人经历周期性症状或持续功能性受限4。意料之中地，世界卫生组织将腰背疼痛的开始归结为发展至慢性疼痛中间阶段的亚急性背疼8。尽管在过去十年中3，9，22不同国家基于早期动员，制定并实施了几个诊断和治疗指导方针，该领域的专家越来越意识到早期有效止疼剂是重要的并应结合不同机制增强其药效并减轻毒性6，19。非甾体抗炎药如醋氯芬酸与骨骼肌松弛药如替扎尼定固定剂量联用，通过两种不同机制可最大限度的缓解疼痛。非甾体抗炎药广泛用于大多数患者的初级急性和慢性LBP的治疗5，

4、20。醋氯芬酸为苯乙酸衍生物，属于非甾体抗炎药中的一个，用于各种情形包括急性和慢性疼痛的症状治疗7。在以前的双盲研究中1，227名急性LBP患者接受了10天的醋氯芬酸（2×100mg每天）或双氯芬酸树脂盐（2×75mg每天）治疗。结果有显著差别，醋氯芬酸能改善所有疼痛等级21。替扎尼定是一个中枢性骨骼肌松弛药。高剂量用于治疗由于骨骼肌肉障碍和各种起因痉挛引起的疼痛性肌肉痉挛的症状治疗。与非甾体抗炎药联用，优于非甾体抗炎药的单独使用2。除了缓解疼痛，联用替扎尼定还能减少非甾体抗炎药和镇定剂的用量，从而减少可能的副作用。Lepisto15在30名骨骼肌痉挛患者的双盲研究中，对只

5、给予替扎尼定（2mg，tid，7天）与安慰剂进行了比较，结果服用替扎尼定有统计学显著变化，显著减少肌肉张力、压痛及直腿太高评分。另一个疼痛综合症（肌肉强直反射、肌筋膜痛、急性压迫神经根病）研究表明，替扎尼定能显著缓解疼痛，且病人能终止服用镇痛剂和镇定剂。少数患者显著地减少了非甾体抗炎药的用量。同时，替扎尼定单独使用时，与地西泮10和氯美扎酮2有相似疗效。比较替扎尼定与地西泮和氯美扎酮的疗效研究发现，替扎尼定与其他药物一样能有效减少痉挛。也有许多关于急性背部损伤中肌肉痉挛作用的争论2，毫无疑问的，这种情况下，是极度疼痛的，一种肌肉松弛药联用一种镇痛药可能是一种控制此种状况的有用方法。基于这些考虑

6、，将我们引入执行一个随机对照研究，评估醋氯芬酸中替扎尼定的加入对于治疗急性LBP患者的临床效益。研究目的本研究主要目的是评估替扎尼定-醋氯芬酸联用与醋氯芬酸单用治疗急性LBP患者的疗效比较。次级目的是评价研究药物的安全性。材料与方法研究设计本研究方案得到每个中心的组织审核委员会批准，且得到所有患者参与前书面同意。根据GCP要求执行本方案的实施和监督。入选标准局限在简单的急性腰骶疼痛，与退化性脊椎病相关的（确定为放射性的），近期（1-30天）休息时疼度强度在VAS评分（10分）至少是6分，年龄在18-70岁的男女性患者入选。排除以下患者：疑似有严重潜在性脊椎病如坐骨神经痛、涉及腹部的、骨盆的或胸

7、部病理的非特定腰背痛症状的患者；以前在下肢和腰骶面有感官的和/或运动缺陷综合症历史的患者；有恶性骨质疏松或有腰椎手术史的患者；有任何可能与背、纤维肌疼痛、隔膜破裂、脊椎前移超过2级、脊椎狭窄、椎间盘脱出引发的急性腰背疼痛（PID）且本实验前已经在过去一周接受了醋氯芬酸与替扎尼定治疗的相关多元的严重疼痛的患者。对NSAIDS或替扎尼定有超敏性历史的病人及有哮喘历史或可能需要同步治疗的超敏性及实验开始前四周内使用过类固醇的病人，应被排除。有消化性溃疡、肠胃出血或出血性疾病历史的病人不在招募范围内。肝和肾功能异常及有极不稳定医学疾病的病人也不在本次研究的范围内。怀孕及哺乳期妇女和有生小孩潜力并未使用

8、措施的女性也不在招募范围内。所有病人进行了包括脊椎和下肢的神经检查。神经学检查由各中心的主要研究者在不知道研究药物的情况下进行。治疗方法满足实验标准的病人被随机进行双盲、双模型治疗。醋氯芬酸（100mg）-替扎尼定（2mg）固定剂量复合片，每日2次（及100mg醋氯芬酸安慰剂）或醋氯芬酸（100mg），每日2次（及100mg醋氯芬酸-2mg替扎尼定固定剂量复合安慰剂），治疗7天。疗效标准初级疗效结果量度包括在运动、休息、夜晚的疼痛强度和疼痛减轻程度。疼痛强度以VAS记录，范围从0到10。0表示无疼痛，10表示可能的最恶劣的疼痛。按口头分级范围进行疼痛减轻（相对于入选进来前的疼痛量）的评估：1=

9、完全缓解，2=良好，3=中等，4=轻微，5=无缓解。在第1、2、3、4、5、6、7天时对疼痛强度进行评估。在第3和7天对疼痛减轻程度进行评估。次级疗效结果量度包括功能损害和全面疗效评估。在3次（基线、第3和7天）功能损害评估中使用改良Schober试验16和侧体弯曲试验18。当进行侧体弯曲试验时，让病人以脚分开15cm的方式站立。病人食指尖放在两个大腿上，向左及向右最大程度的弯曲。食指尖伸到的最大位置标识在两个大腿上。测量两面上下标识的距离。病人和研究人员对药物的总体评估在最后一次访问时记录，使用5分制口头分级范围（0=无变化，2=差，3=中等，4=良好，5=优秀）统计计划对临床上可评估的病人

10、进行药效分析，对至少服用一次药物的所有随机病人进行安全分析。在疾病特征和人口学方面以基线对两个研究小组病人的均一性进行了评估。进行基本的描述性统计。用t检验对第3和7天初级药效结果量度与基线进行比较。列连表中的比率用x2检验计算，或者，如果希望小的格内频次，用费舍尔精确检验。统计学显著水平设定为0.05。对至少服用一次药物的病人进行安全性评估。对两个组实验室参数的变化应通过合适的t检验或U检验进行评估。用统计软件MANITAB14进行统计学分析。结果一共对203个病人进行了筛选。对其中197个病人做了基线访问。197个病人随机进行了醋氯芬酸-替扎尼定（n=101）治疗或单独醋氯芬酸（n=96）

11、治疗，并对病人跟踪了7天。197个病人中，185个（醋氯芬酸-替扎尼定组中94个，醋氯芬酸组91个）完成了这次研究。有三个病人（醋氯芬酸-替扎尼定组中2个，醋氯芬酸组1个）拒绝了继续参与实验。有一个醋氯芬酸-替扎尼定组的病人违反了研究方案。两个组中各有4个人未完成跟踪。两个组的人口学和基线疾病特征均具有可比性（表1）。本次研究入选了120名男性（60.90%）和77名女性（39.09%）；年龄范围从18至65岁，平均年龄为43.37±11.55，平均体重为63±9.09公斤。对185名完成了本研究的病人进行了药效评价。表1 基线的人口统计学及疾病特称参数醋氯芬酸-替扎尼定（

12、n=101）醋氯芬酸（n=96）P值男性（%）62(61.39)58(60.42)0.646女性（%）39(38.61)38(39.58)平均年龄（年）±SD（范围）43.30±12.16（18-65）43.45±10.94(19-62)0.927平均体重（kg）±SD63.29±9.2762.71±8.470.656平均身高（cm）±SD164.67±8.31164.65±7.540.987脉搏（次/分）±SD76.79±6.1176.30±4.930.536体温（）（平均

13、±SD）97.78±6.1197.47±1.380.096呼吸次数（次/分）（平均±SD）16.21±2.7115.79±2.660.278收缩血压（mmHg）（平均±SD）121.7±9.56121.97±8.810.839舒张血压（mmHg）（平均±SD）78.63±4.8978.94±3.990.633表2使用10点VAS范围时第3天和第7天疼痛强度分值与基线相比的平均变化参数醋氯芬酸-替扎尼定（n=94）醋氯芬酸（n=91）P值第3天运动疼痛（±SD）-2.

14、94±1.59-1.81±1.040.00休息疼痛（±SD）-3.01±1.51-1.90±1.130.00夜晚疼痛（±SD）-3.02±1.51-1.92±1.260.00第7天运动疼痛（±SD）-6.09±2.34-3.98±1.860.00休息疼痛（±SD）-5.88±2.14-4.35±2.060.00夜晚疼痛（±SD）-5.76±2.12-4.40±2.150.00初级药效结果运动、休息和夜晚时的疼痛两个组内的所有病

15、人显示了在第3天和第7天时（P0.05）运动、休息和夜晚的疼痛与基线相比得到了明显改善。复方治疗组与单治疗组比较有更好的改善（P0.05；表2）疼痛缓解：平均疼痛缓解分数显示，醋氯芬酸-替扎尼定组与醋氯芬酸组相比，在第3天（P=0.00）和第7天（P=0.00；图1），有明显的统计学改善。次级疗效结果改良的Schober试验和侧体弯曲试验改良的Schober试验表明在第3天和第7天，脊椎柔韧性的改善；然而，复方组与醋氯芬酸组相比有更大的改善（表3；P0.05）。同样的，第7天的侧体弯曲试验结果发生了很大程度的增加，从而表明醋氯芬酸-替扎尼定组与醋氯芬酸组相比，脊椎柔韧性发生了很大改善（P=0.

16、005；图2）。表3 改良Schober试验的平均变化改良Schober试验（程度）醋氯芬酸-替扎尼定（n=94）醋氯芬酸（n=91）P值基线（±SD）6.13±8.466.83±8.460.570第3天（±SD）17.63±8.3512.08±8.160.00第7天（±SD）27.9±11.719.6±10.60.00治疗中病人总体药效评估复方治疗组中报告为优秀至良好的病人数量明显多于单方治疗组（P0.05）。醋氯芬酸-替扎尼定组被评定为优秀至良好的病人为75.53%，而醋氯芬酸组为34.06%（图3）

17、。治疗中研究者的总体药效评估研究者的总体药效评估结果为醋氯芬酸-替扎尼定组明显好于醋氯芬酸组（P0.05）。醋氯芬酸-替扎尼定组被评定为优秀至良好的病人为73.40%，而醋氯芬酸组为32.96%（图4）。表4 两个治疗组中不良反应事件不良反应事件醋氯芬酸-替扎尼定（n=101）醋氯芬酸（n=96）呕吐57眩晕54消化不良01困倦20安全性至少服用了了一次研究药物的那些病人被包括在安全分析中。总共有197名病人被分析，在研究期间，有24名患者被报告为发生过4次不良反应事件。这些在本次研究中报告的不良反应事件见表4。常见的不良反应为呕吐和眩晕。较少的不良反应为消化不良和困倦。醋氯芬酸-替扎尼定组和

18、醋氯芬酸组的不良反应很相似。研究人员的判断为报告的不良反应为轻度至中度，很可能与研究的药物相关。所有的不良反应会自行消失。实验室评估在基线（筛选访问）及治疗结束时（第7天）完成，并在医院中心实验室进行。在第7天（治疗结束）对相对于基线发生的不同实验室参数的平均变化进行了评估。治疗组中无临床显著趋势。本次研究中未报告严重的实验室异常。讨论这次双盲、双模型、多中心、平行小组、随机研究结果表明醋氯芬酸-替扎尼定组对降低非复杂急性腰背疼痛患者的疼痛强度是有效的。并且复方组与单方组比较后，显示了在药效和耐药性上的优越性的趋势。急性腰背疼痛的症状治疗通常依靠使用抗炎药物以减轻炎症及疼痛。然而，经常的情况是

19、，病人表现的肌肉痉挛使疼痛加剧并产生功能性损伤。在这些情况下，机肉松弛药物的使用是有效的2。本次研究中表明，在醋氯芬酸对急性腰背疼痛的治疗中加入替扎尼定，是非常有益的，尤其对休息及夜晚时有中度至严重疼痛的患者，当主要疼痛为基于肌肉的痉挛时。结果表明，在夜晚（P=0.00）及休息时（P=0.00）联合治疗取得了极快的疼痛改善。使用了醋氯芬酸-替扎尼定（P=0.00）的病人的运动疼痛得到了极大的减轻，这更进一步支持了增加替扎尼定后更快的康复。次级药效参数的分析结果一致的支持了联合用药的更高的药效，该分析结果表明联合用药与单独用药相比，脊椎灵活性有了很大改善并很大程度上减轻了功能丧失。并且，总体药效

20、评估表明，患者和医生对醋氯芬酸-替扎尼定与单独醋氯芬酸的药效比较均有较好的体会。复方与单方相比更好的药效，引发更少的疼痛和功能的改善，并能导致对药物更好的 “总体增值”及更好的耐受性。未报告严重的不良反应。在两种治疗研究中未观察到明显的药物致使血压、脉搏、血生物化学或血液病学的变化。尽管2个服用醋氯芬酸-替扎尼定的病人产生了困倦的不良反应，这可以看作为期望达到的效果，因为经常以镇静剂、镇痛剂和卧床休息的治疗法治疗严重急性腰背疼痛的患者2。醋氯芬酸-替扎尼定的联合使用具有良好的耐受性，耐受状况与文献报道的两个药物单独用药时相似2，21。结论本研究结果表明，替扎尼定是实践中用醋氯芬酸治疗急性腰背疼

21、痛的一个有效的辅助用药。联合用药在药效上比醋氯芬酸单独用药更好。在研究的人群中，两个治疗方法均安全且有良好的耐受性。感谢（略）References1.Batlle-Gualda E,Roman Ivorra J etal(2007) Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomati costeoarthritis of the knee:adouble-blind6-week randomized controlled trial.Osteoarthr Cartil 15(8):900-908 Epub 26 March 20

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