抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成

1、抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成丁翔宇 蒋晔* 贾湘曼 刘丰华（河北医科大学药学院，河北 石家庄 050017）摘要：目的 研究雷尼酸锶的化学合成。方法 以柠檬酸为起始原料，经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解成盐等多步反应生成终产物雷尼酸锶。结果 雷尼酸锶的结构经红外、1H-NMR、13C-NMR得到证实，总产率约为42.6%。结论 本合成路线操作简单、成本低，适合工业化生产。关键词：雷尼酸锶；合成；骨质疏松Synthesis of Strontium Ranelate, a Antiosteoporosis DrugDING Xiang-Yu JANG Ye* JIA Xiang-Man LIU

2、Feng-Hua(Institute of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050017)ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesize strontium ranelate, a antiosteoporosis drug. METHOD Strontium ranelate is synthesized from citric aicd via decarboxyla-tion, esterification, cyclization, alkylation, hydrolysis and s

3、alification. RESULTS The structure of strontium ranelate was identified by infrared spectroscopy, 1H-NMR, 13C-NMR, the total recovery was 42.6% approximately. CONCLUSION The synthe-sis route was simple, low cost and may be used in Industry.KEY WORDS: strontium ranelate; synthesis; osteoporosis雷尼酸锶（S

4、trontium ranelate，Protelos®，1），化学名为5-二（羧甲基）氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐，是由法国制药公司Servier研制的新一类抗骨质疏松的药物，于2004年底在欧洲上市。雷尼酸锶是由两个稳定的锶原子和一分子的雷尼酸组成，锶是该药的活性成分，参与骨的钙化，具有刺激骨的形成、抑制骨的重吸收的双重作用，雷尼酸作为促吸收载体可提高锶的生物利用度1。雷尼酸锶的合成路线见图1，文献2合成氨基噻吩（5）的方法是将氧代戊二 作者简介：丁翔宇，女，硕士。*通讯作者: 蒋晔，男，博士，硕士生导师。Tel: (0311)86266069 E-mail: j

5、iangye酸二乙酯（4）与丙二腈、吗啉和升华硫同时加入到乙醇中进行反应，产物产率较低；合成氨基噻吩四乙酯（6）的方法是使氨基噻吩与溴乙酸乙酯在碳酸钾存在下反应，然后在高度稀释的含水有机介质中分离获得，但是该反应产率低（65%），反应时间长（5天）。文献3对此反应进行了改进，使用季铵盐类化合物为催化剂，虽然在一定程度上可以提高反应产率，缩短反应时间，但催化剂用量较大（每克反应物需季铵盐类化合物40mg），并且产物纯度较低。本文对此法进行了改进，在合成5时，使4、丙二腈与吗啉在乙醇中反应得到中间体8（见图2），再与硫反应生成5，收率明显得到提高；在合成6时，使用少量冠醚代替季铵盐类化合物，不仅催

6、化剂用量少（每克反应物需冠醚10mg），而且产品纯度好，收率高，反应时间短。图1 雷尼酸锶的合成路线Fig.1 The synthesis route of strontium ranelate图2 中间体化合物Fig.2 structure of intermediate1 仪器与试剂YRT-3熔点仪（天津大学精密仪器厂），Bruker AM-500型核磁共振仪， Varian UNITY Inova 600型红外光谱仪。丙二腈（江苏如东县通园精细化工厂，99%），升华硫、溴乙酸乙酯、20%发烟硫酸为化学纯。无水乙醇、丙酮、冠醚、硫酸、柠檬酸、乙酸乙酯、甲醇、苯、无水Na2SO4、K2CO3

7、、吗啉及氢氧化锶等均为分析纯。2 合成路线2.1 3-氧代戊二酸（3）的合成于1 L三口瓶中加入20%发烟硫酸430 g，冰盐浴中充分冷却，至发烟硫酸温度降至-5，缓慢加入100 g研细的柠檬酸（2），在强有力的搅拌下保持温度不超过10，加料毕，待（2）完全溶解，保持温度，释放气体直到无气泡产生，用冰盐浴冷却至0，分次加100 g细冰屑，控制反应液温度不超过10，继续加240g控制温度不超过25，加毕重新冷至0，尽快抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，即得（3）62.6 g，产率为90.1%。2.2 3-氧代戊二酸二乙酯（4）的合成将（3）62.6 g加到120 g通有氯化氢气体的无水乙醇中（约含氯

8、化氢17%），水浴加热至45，使（3）全部溶解，冷却至室温，放置12 h。将反应液转至冰水（200 mL）中，分出酯层，水层用苯提取（50 mL×2），合并提取液与酯层，用10%碳酸钠溶液50 mL洗涤后再用稀硫酸洗涤，最后用蒸馏水洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收苯，再减压蒸馏，收集108/7 mmHg的馏分（4） 65.8 g，产率为76.0%。2.3 5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯（5）的合成将（4）20 g（0.1 mol）、丙二腈6.6 g（0.1 mol）加到24 ml乙醇中，缓慢滴加吗啉8.7 g（0.1 mol），保持温度

9、不超过40，待反应20分钟后加入单质硫3.2 g（0.1 mol），搅拌回流2 h。反应完毕后，搅拌下将反应混合物转至100 ml水中，过滤，用蒸馏水洗涤滤饼，干燥，得黄色粉末（5）24.8 g，收率88.9%，mp 137.2137.8（文献2：收率7075%，mp 137）。2.4 5-二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基 -4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯（6）的合成将（5）14.1 g（0.05 mol）溶于150 ml的丙酮中，加入溴乙酸乙酯18.4 g（0.11 mol）、无水碳酸钾15.2 g（0.11 mol）和冠醚140 mg后加热回流反应6 h。反

10、应毕，减压蒸除溶剂，加入乙醇100 ml析出淡黄色晶体，放置12 h后过滤，干燥得到的6粗品（21.5g）用乙醇-水（10:7）重结晶，得类白色晶体19.5g，产率85.9%，mp 102.9103.2（文献2：收率为65%，mp 103）。2.5 雷尼酸锶（1）的合成将（6）6.81 g（0.015 mol）、氢氧化锶8.77 g（0.033 mol）加到100 ml的水中，搅拌回流5 h。然后趁热过滤反应液，用沸水洗涤滤饼，干燥滤饼得白色粉末（1）9.5 g，产率为96.5%（文献3：收率为96）。IR(KBr):3417, 2212,1577.1H-NMR(D2O):2.986(2H,s

11、, 8-H),3.391(4H,s,5-H).13C-NMR(D2O):36.8(1C,s,8-C),59.6(2C,s,5,5-C),91.2(1C,s,7-C),116.4(1C,s,2-C),118.5(1C,s,3-C), 146.3(1C,s,1-C),166.9(1C,s,4-C),169.5 (1C,s,9-C), 176.0 (2C,s,6,6-C), 179.1(1C,s,10-C).3 讨论3.1我们对5的合成方法进行了改进后，产物的产率明显提高可达88.9%。吗啉溶于乙醇时释放大量的热，而生成8的反应温度必须低于40，否则温度过高，会使8分解，从而影响5的生成。所以在反应

12、进行时要控制吗啉的加入速度，以保持反应混合物的温度低于40。3.2雷尼酸锶既不溶于水也不溶于有机溶剂，因此对该化合物的纯化具有很大的困难。所以制备收率高、纯度好的中间体6至关重要。由于此反应为烷基化反应，人们自然会想到常用的季铵盐类化合物作为相转移催化剂，2003年中国专利CN 1 496 986A中采用季铵盐类化合物3，虽然不同的季铵盐能不同程度上的缩短反应时间，但是需要的量较大（每克反应物需季铵盐类化合物40 mg），并且产物纯度低。为了提高产品纯度，本文使用少量冠醚 (每克反应物需冠醚10 mg)就能达到较高的纯度和较好的收率，并能显著缩短反应时间。3.3 在合成6过程中，判断反应是否到

13、达终点可采用TLC进行检测展开剂：氯仿乙酸乙酯（80:20）；薄层板：硅胶GF254 76 mm×26 mm，结果见图3。图3 TLC法判断终点fig.3 reaction ending of TLC（pound 5 2. compound 6）参考文献1 Imanishi Y, Nishizawa Y. Strontium Ranelate as new therapeutic agent for osteop-orosisJ. Clin Calcium, 2005,15(1):25-33.2 Michel WIERZBICKI，Denise CAGNIANT et Paul CAGNIANT. Appliation à la synthèse de quelques thiéno2,3