双脱氧尿苷的合成

1、    双脱氧尿苷的合成        摘要：以2-脱氧尿苷为原料，先用甲磺酰氯将3，5-羟基保护制得化合物(2)，然后在氢氧化钠水溶液中形成3，5-O-环状物(3)，再与叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成(4)，最后通过Pd-C加氢得到目标化合物2，3-二脱氧尿苷(5)，总收率为21.2%.关键词：2，3-二脱氧核苷；核苷类似物；抗病毒；合成The Synthesis of 2,3-DideoxyuridineLiu JunChen YanjunWen Xinmin（Depa

2、rtment of Chemistry Jining Medical College,Shangdong Jining 272013）Abstract：From 2-deoxyuridine,3,5-di-O-mesyluridine(2) was prepared in 69.5% yield,which after treatment with NaOH in water gave 64.5%(3),then with tert-BuOK in DMSO gave 66.5%(4).Finally (4) reacted with H2 to yield 71%(5).The total

3、yield of (5) was 21.2%.Key words：2,3-dideoxynucleoside;nucleoside analogs;antiviral;synthesis艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染病.自1981年发现首例患者以来，世界范围内相继发现了大量AIDS病毒感染和AIDS病人.目前用于临床治疗的药物主要有3-叠氮-2，3-二脱氧胸苷(AZT)、2，3-二脱氧胞苷(DDC)和2，3-二脱氧肌苷(DDI)3种药物12，3.本文将报道2，3-二脱氧尿苷的合成.1合成路线设计以2-脱氧尿苷为原料，由化合物(1)制备(4)，参照文献4方法进行，由(

4、4)制备(5)参照文献5方法制备时，发现产物很难分离提纯，产率偏低(50%)，改变反应条件(由10% Pd-C改为5% Pd-C作催化剂)，延长反应时间(0.5 h改为12 h)，则化合物的收率达71%，合成路线见1.Fig.1The route of synthesis2实验部分熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.一维核磁谱用Bruker-AM-500 Hz核磁共振谱仪进行，TMS为内标，DMSO-d6为溶剂.MS(FAB+)用ZAB-HS型质谱仪测定，紫外可见吸收光谱用Schimadzu-240型紫外可见分光光度计测定.2.13,5-O-二甲磺酰尿苷(2)的制备取2-脱氧尿

5、苷2.5 g(11 mmol)于50 mL圆底烧瓶中，加20 mL无水吡啶溶解，冰盐浴冷却至-10，用注射器滴加1.8 mL(24.5 mmol)甲磺酰氯.-10搅拌2 h，放置冰箱过夜(t=4 ).再将产物倒入1 L冰水中，过滤，旋转蒸发得泡沫状固体2.91 g,产率：69.5%，乙醇重结晶得灰白色固体，mp 142144(文献4 mp 145146.5).2.23,5-环氧-(-D-脱氧)-1-尿苷(3)的制备按文献4方法制得，收率为64.5%(文献4收率：71%)，mp 196198(文献4mp 206210).2.32,3-二脱氧-2，3-二脱氧尿苷(4)的制备取(3)0.105 g(

6、0.5 mmol)溶于10 mL DMSO中，加0.115 g(1.02 mmol)t-BuOK(参照文献6制备)，室温搅拌6 h，然后用含50%乙醇的乙酸溶液中和，减压蒸去DMSO，残余物用10 mL×5热丙酮洗涤、过滤、蒸去丙酮，加60 mL乙醇溶解，再加少量活性炭脱色，蒸去乙醇，加少量苯旋转蒸发至出现浑浊，静置，过滤，得淡黄色固体，产率：66.5%.用苯-乙酸乙酯(VV=91)重结晶，mp 150152(文献4 mp 153154).MS(FAB+)m/z:211.UV(H2O)maxnm：261和231.1H-NMR(DMSO-d6)：3.69(2H，d,5-H)，4.89(

7、1H，m,4-H)，5.70(1H，m,5-H)，6.03(1H，d,3-H)，6.51(1H，d,2-H)，6.92(1H，d,1-H)，7.86(1H,d,6-H).2.42,3-二脱氧尿苷(5)的制备取(4)90 mg(0.55 mmol)溶于25 mL二?烷中，加5% Pd-C催化剂(按文献7合成)120 mg，通氢气，在常压下搅拌12 h，过滤，蒸去溶剂.残余物加少量苯-石油醚(6090,11)，析出白色固体64 mg(产率：71%)，mp 114116.MS(FAB+)m/z:213.UV(H2O)maxnm:263，232.1H-NMR(DMSO-d6)：1.84(2H，m,3-H)，2.00(1H，m,2-Ha)，2.28(1H，m,2-Hb)，3.52(1H，m,5-Hb)，3.67(1H，m,5-Ha)，4.02(1H，m,4-H)，5.57(1H，d,5-H)，5.94(1H，m,1-H)，7.92(1H，d,6-H)，11.20(1H，s