双密达莫口崩片制备工艺研究及质量评价

1、双密达莫口崩片制备工艺研究及质量评价冯淑华 程艳玲 李可意（北京联合大学生物化学工程学院 北京，100023）摘要 目的：研究制备双密达莫口崩片工艺，确定最佳处方，并进行质量评价；方法：以微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜等为辅料，采用无水乙醇/甘油混合物为粘合剂湿法制粒压片，以紫外分光光度法为检测方法，以崩解时限为指标考察各种因素的影响；结果：采用优选方法制备的双密达莫口崩片崩解时间在30s内；结论：采用湿法制粒压片法制备的口崩片工艺可行，操作容易，检测方法简便，含量测定方法准确，可用于双密达莫口崩片的制备及质量控制。关键词：口崩片 双密达莫 制备工艺 崩解时限Proce

2、ssing technology and quality assessment of dipyridamole orally disintegrating tabletsFENG Shuhua, CHENG Yanling, LI Keyi Beijing Union University Biochemical Engineering College, Beijing 10023Abstract: objective: research on dipyridamole orally disintegrating tablets processing technology, choose th

3、e best prescription, and assess the quality; Method: select microcrystalline cellulose、sodium carboxymethylcellulose、crosslinked polyvinylpyrrolidone、aspartame etc. as auxiliary materials, anhydrous alcohol/glycerol mixtures as adhesive to granulate and tablet with wet process, then inspect differen

4、t factors influencing on disintegration time with ultraviolet spectrophotometry; Results: dipyridamole orally disintegrating tablets disintegration time is within 30s;Conclusion: it is possible to prepare the orally disintegrating tablets by wet process, and the inspecting method is easy, content de

5、termination method accurate, which can be used in preparation of dipyridamole orally disintegrating tablets and quality control.Keywords: orally disintegrating tablet ; dipyridamole; processing technology; disintegration time口腔崩解片(orally disintegrating tablet) 是近年来新兴的新剂型，是指在口腔内能够迅速崩解或溶解的片剂，又称口崩片。通常的

6、崩溶时间为数秒至十余秒，一般不超过1 rain，在口腔中无需用水也无需咀嚼，遇唾液迅速崩即能形成混悬液或溶液，借吞咽动作入胃起效。与普通片剂相比，迅速崩解后药物通过黏膜吸收起效。该剂型尤其适合于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者或外出缺水条件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高的特点。随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，在老年人群中可能有35的病人吞药困难，并随着年龄增加比例呈上升趋势，影响了药物治疗的顺应性。开发口腔崩解片可以提高部分人群的用药顺应性，其意义在于：(1)减少某些

7、病人的吞咽困难，提高依从性；(2)特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍者；(3)可以在紧急或无条件用水的环境下用药；一些不习惯于或不方便饮水的用药者；(4)可以减少一些行动不便的住院患者和家庭患者的行动，并减少护理人员的工作负担；(5)一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度1。双嘧达莫有抑制血小板凝集而具有抗血栓形成作用和抑制病毒的增殖过程，抑制病毒RNA的合成，临床用于防治血栓形成、病毒性上呼吸道感染、流行性腮腺炎、婴幼儿急性腹泻的治疗2,3,4。目前临床上双嘧达莫的制剂主要有注射剂、缓释片剂、普通片剂等，注射剂在疗效可以肯定的同时存在着病人用药不便的缺点。双嘧达莫片存在吸收

8、缓慢、生物利用度小等问题而影响疗效的发挥。本文将双嘧达莫制备称口崩片，以提高崩解吸收速度，实验考察其制备工艺，对制剂的质量进行评价。1 药品与仪器1.1药品双密达莫（天津力生制药厂），羧甲基淀粉钠(山东泰安瑞泰精细化工品公司)，低取代经丙基纤维素(LHPC)( 山东聊城阿华制药有限公司)，微晶纤维素(MCC )（山东聊城阿华制药有限公司)，羧甲基淀粉钠（山东聊城阿华制药有限公司），其它剂均为分析纯。1.2仪器TU1901双光束紫外分光光度仪（北京普析通用仪器公司），YD3片剂硬度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司），ZB-1C智能崩解仪（天津大学精密仪器厂），DP120单冲压片机(江苏泰兴制药

9、机械工厂)。 2 方法与结果2.1 处方筛选 双密达莫口崩片处方由主药及填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、润滑剂、粘合剂等组成。辅料种类选择 通过对填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂的筛选，确定微晶纤维素（MCC）为填充剂，羧甲基淀粉钠（CMSNa）和交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，柠檬酸和碳酸氢钠为辅助崩解剂，阿斯巴甜为甜味剂，无水乙醇/甘油混合物为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂。辅料用量筛选 按照选定的辅料，参考文献和进行单因素考察初步确定柠檬酸/碳酸氢钠(1:1)3%崩解效果较好，在此基础上，通过正交试验，确定各主要辅料在片剂中的最佳用量。选择MCC 、PVPP、CMSNa、无水乙醇/甘油的比例为主

10、要影响因素，各因素的用量为各水平(见表1)，以崩解时限作为考察指标。试验结果见表2。表1 因素水平表 因素水平AMCC/%BPVPP/%CCMSNa/%D无水乙醇/甘油136545:1246767:1356989:1表2 正交试验数据AMCC/%BPVPP/%CCMSNa/%D无水乙醇/甘油崩解时限 /s111327522111603312322412214252232396321318713133082322459333118K1147157108120K214499109159K3699313270R78642489由试验数据分析可知，辅料对片剂崩解时限的影响顺序为: 粘合剂配比>

11、微晶纤维素>交联聚维酮>羧甲基淀粉钠。根据结果优选微晶纤维素的含量为56%、交联聚维酮9%，羧甲基淀粉钠4%，粘合剂配比无水乙醇/甘油=9：1，柠檬酸/碳酸氢钠(1:1)3%，考虑到口味适中阿斯巴甜的用量选用2.5%。2. 3验证实验 根据正交实验的优化处方制备片剂，制备三批样品，并进行崩解时间测定，平均崩解时间（25±5）s(n=6) 。2.4 双密达莫口崩片的制备 按优化处方分别称取微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、酒石酸和碳酸氢钠研磨约1h后，充分混合均匀，得到混合组分A，采用等量递加法将研细后的双嘧达莫与阿斯巴甜的混合物加入到混合组分A中，充分混合，反

12、复过100目筛3次,得到混合组分B；用粘合剂（无水乙醇/甘油混合液）将混合组分B制软材，16目筛挤压制粒，50下恒温干燥5小时，20目筛整粒，加入润滑剂，混匀，压制成200mg/片，含双密达莫25mg/片口崩片。2.5崩解时限测定参照中国药典2005年版崩解时限测定方法5，取本品6片，以水为介质，温度为(370±1)每次测定l片，从药片接触水面开始计时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间。共测定6次平均崩解时间为25.6s。2.6 含量测定 对照品溶液的配制：精密称定双嘧达莫标准品50mg置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的稀盐酸溶解并定容得对照品储备液。从其中精密吸取1

13、ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的盐酸稀释定容。相当于浓度为40µg/ml的溶液。供试品溶液的配制：取本品20片，研细。称取适量（约相当于50mg双嘧达莫），精密称定，置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L稀盐酸溶解，定溶，摇匀作为供试品。 测定波长确定 分别吸取对照品溶液与供试品溶液，以0.01mol/l的稀盐酸为对照，在190nm400nm之间进行扫描，在283nm均出有最大吸收峰，所以确定283nm为测量波长。同样条件下分别精密称量处方中各辅料0.05g于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的盐酸溶解定容，过滤，精密吸取1ml于50ml容量瓶中，定容，在19

14、0nm400nm下进行光谱扫描。结果在283nm处均无吸收，说明辅料对含量测定没有影响。 分别精密量取对照品储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml于10ml容量瓶中，用0.01mol/L盐酸稀释，定容,用0.01mol/L盐酸作空白，在紫外分光光度仪上进行测定,得标准曲线方程C19.874A0.79054 (R=0.9995)。双嘧达莫在10-50g/ml 范围内，浓度和吸收度线性关系良好。 按处方比例，制成模拟样品。照含量测定项下方法，进行回收实验。结果见表3。结果显示，本品按所拟的含量测定方法测定均有良好的回收率。表3 回收率实验结果理论值（µg/ml）测量值（

15、1;g/ml）回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)15.1615.0599.399.960.02115.2015.21100.015.0815.14100.420.0820.13100.220.16.20.18100.320.1620.20100.226.1226.11100.026.1626.1499.926.0425.9799.4样品测定：用紫外分光光度仪测定供试品溶液(3个批号)吸收度值，计算出含量，分别是103.6%、102.1%、101.3%。3 讨论3.1 本品为口腔崩解片，不需水送服，在口内遇到唾液迅速崩解，给一些吞咽功能不好和取水不便的病人提供了方便，生物利用度好。崩解时间是口崩片重要指标参数，与处方中崩解剂的品种和用量有关系，本文经研究发现对湿法制粒法，与粘合剂的种类有关，经实验研究比较多种粘合剂发现使用甘油无水乙醇混合液优于淀粉浆、PVP乙醇溶液，崩解时间明显缩短。3.2 目前口崩片压片多采用粉末直接法压片，该法要求粉末要有良好的流动性和可压性，对于某些辅料难以达到要求。本文压片采用湿法制粒压片法，适合于很多直接压片