尼莫地平两种晶型的拉曼光谱分析和溶出度实验_

1、尼莫地平两种晶型的拉曼光谱分析和溶出度实验焦凌泰张丽杨德智杨世颖杜冠华吕扬摘要目的建立鉴别尼莫地平不同晶型的新方法方法通过快速去溶剂法制备种晶型采用粉末射线衍射法红外光谱法和拉曼光谱法对尼莫地平种晶型物质进行鉴别分析对种晶型样品在种不同介质中进行溶出实验结果晶型和晶型实验所得粉末射线衍射图谱可用于尼莫地平的晶型鉴别晶型在和处有特征衍射峰而晶型没有晶型在处存在特征衍射峰而晶型没有根据特征衍射峰存在与否可有效区分种晶型晶型和晶型拉曼光谱图谱在处晶型存在特征散射峰通过对晶型和晶型样品的拉曼光谱图分析比较根据峰位置和峰强度的不同可有效鉴别种晶型溶出度实验结果表明晶型样品溶解性优于晶型结论在晶型研究过程

2、中通过多种原理的分析技术如粉末射线衍射法红外光谱法拉曼光谱法等可根据晶型性质多角度对晶型进行鉴别分析通过溶出实验确定晶型溶解性优于晶型关键词尼莫地平晶型射线衍射粉末分析拉曼光谱溶出度中图分类号文献标识码文章编号(尼莫地平(是临床应用广泛的钙通道阻滞剂类降压药已上市固体制剂包括片剂胶囊和缓收稿日期修回日期基金项目国家重点研发计划(中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(作者简介焦凌泰(男河北人在读博士从事药物分析研究电话:.材料与仪器.原料尼莫地平商品名:尼立苏新华制药股份有限公司生产批号:含量>.仪器/型粉末射线衍射仪(日本公司型拉曼光谱仪(法国公司型双光束紫外分光光度计(北京普析通用

3、仪器有限责任公司型傅里叶红外仪(英国公司型半微量分析天平(瑞士梅特勒托利多仪器公司感量:.型旋转蒸发仪(德国公司型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司型溶出实验仪(天津市天大天发科技有限公司.试药甲醇乙醇正丙醇异丙醇正丁醇叔丁醇二氯甲烷四氢呋喃丙酮等均为分析纯购自北京化工厂水为娃哈哈纯净水方法与结果.粉末射线衍射分析精密称量尼莫地平晶型和晶型各分别进行粉末射线衍射分析实验结果见图晶型和晶型粉末射线衍射图谱可用于尼莫地平的晶型鉴别和晶型纯度分析尼莫地平两种晶型的粉末射线衍射图谱存在明显差异两者拓扑结构完全不同晶型存在个强衍射峰晶型存在个强衍射峰其中晶型在和处有特征衍射峰而晶型没有晶型在处存在特征衍射

4、峰而晶型没有根据特征衍射峰的存在与否可以有效区分种晶型.红外光谱分析精密称量尼莫地平晶型和晶型各分别进行红外光谱分析实验结果见图晶型和晶型的红外光谱图谱存在一定差异表现在晶型样品的红外图谱在附近存在平缓的吸收峰而晶型样品没有可用于辅助鉴别种晶型.拉曼光谱分析精密称量尼莫地平晶型和晶型各分别进行拉曼光谱分析通过对晶型和晶型样品的拉曼光谱图的分析比较根据峰位置和峰强度不同可有效鉴别种晶型见图 图尼莫地平两种晶型的粉末射线衍射图.种晶型样品在范围内主要拉曼光谱散射峰有:晶型位于处有散射峰晶型在范围内位于处有散射峰两种晶型拉曼光谱图的主要区别在于:晶型样品在处存在特征吸收峰而晶型样品则没有将位于的散射

5、峰归属为脂肪醚基团的变形振动由于种晶型在单晶结构中构象存在差异晶型的侧链处于直立状态晶型的侧链为平伏状态导致晶型在产生特征性散射峰种晶型在部分峰强度上存在差异其中在处主强峰和处的次强峰的峰强度之比的散射峰归属为苯环上的硝基取代基处的散射峰归属为杂环上多取代的烯烃的伸缩振动峰晶型两个强峰强度之比为晶型的强峰比次强峰峰强度之比为 推测与种晶型的构象差别有关由于两种构象中两个六元环的位置未能完全重合取代基位置和烯烃的构象存在差异导致振动强度不同晶型样品在处存在尖锐小峰而晶型样品没有小峰进行特征性归属的难度较大推测由于晶型属于单斜晶系该晶系仅有个二重轴或对称面晶型属于正交晶系该晶系有三个互相垂直的二重

6、轴因此晶型和晶型对称性不同可能导致基团和骨架的化学环境不同从而导致振动强度产生变化同时由于晶型不同尤其是种晶型在构象上明显差异导致拉曼光谱图局部存在细微差别可以作为晶型和晶型样品指纹特征图谱用于晶型鉴别分析 .溶出度实验样品在种不同溶出介质中进行溶出实验分别为纯化水. 盐酸溶液值.醋酸缓冲溶液值.磷酸盐缓冲溶液.缓冲液和.缓冲液其中为纯化水盐酸溶液醋酸缓冲溶液和磷酸盐缓冲溶液在及分别取样至样品浓度基本不变.缓冲液和.缓冲液在及分别取样至样品浓度基本不变样品用紫外可见分光光度计进行全波长扫描在处有最大吸收波长样品浓度在条件下测量绘制浓度时间曲线尼莫地平在种不同介质中溶解性质存在明显差异在.缓冲液

7、中溶解性最好在.和.缓冲液中溶解速率和溶解度远高于其他种介质 图尼莫地平两种晶型的拉曼光谱图.在.缓冲液中晶型在约达到最大溶出度晶型在约达到最大溶出度晶型最大溶出度略高于晶型在.缓冲液中晶型在约达到最大溶出度晶型在约达到最大溶出度晶型最大溶出度略高于晶型内晶型溶出度均高于晶型尼莫地平在. 盐酸溶液中溶解性最差晶型溶出度为其在.缓冲液中溶出度.晶型溶出度为其在.缓冲液中溶出度.尼莫地平在纯化水盐酸溶液醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中均在约达到最大溶出度在醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中晶型最大溶出度和溶解速率均明显高于晶型在纯化水中晶型最大溶出度略低于晶型在时间段内晶型溶解度明显高于晶型在盐酸溶液中尼莫地平

8、溶出度和溶解速率最低晶型在约.开始溶出晶型在内开始溶出在时间段晶型溶出度高于晶型在内两种晶型溶出度曲线相交在时间段晶型溶出度高于晶型两种晶型在盐酸中的最大溶出度没有明显差别见图体外溶出实验显示晶型样品的溶解性优于晶型讨论剑桥晶体数据中心(已报道尼莫地平存在晶型和晶型种晶型年等报道晶型的单晶结构属正交晶系空间群为晶胞参数分别为.Å晶胞体积.Å晶胞内分子数年等报道晶型的单晶结构属单斜晶系空间群为/晶胞参数.Å.晶胞体积.Å晶胞内分子数尼莫地平分子中存在两条侧链苯环与分子其他结构为垂直状态种晶型在构象上的主要区别为晶型的一条侧链为平伏状态另一条侧链末端为直立状

9、态而晶型的两条侧链均为平伏状态袁恒杰等对晶型和晶型在光照和高湿条件下的稳定性影响因素实验结果表明两种晶型在强光下均不稳定稳定性顺序为晶型>晶型湿度对于尼莫地平的稳定性没有明显影响逄秀娟等测定不同温度下尼莫地平在水溶液中溶解度通过绘制溶解度曲线两者交于由此推断尼莫地平在不同温度析出的晶型王晋等计算种晶型的吉布斯自由能推断晶型的生物利用度高于晶型粉末射线衍射作为晶型鉴别分析的权威方法可以有效鉴别尼莫地平两种晶型以及确定样品中是否存在混晶成分是鉴别尼莫地平种晶型的特征分析方法红外光谱和拉曼光谱用于研究分子基团和骨架振动和转动频率变化相比于粉末射线衍射和差示扫描量热法具有应用范围更广更快速样品无

10、损等优点适用于微量样品分析由于尼莫地平的种晶型在构象和空间群存在差异分子基团或分子骨架的振动频率不同在拉曼光谱图存在明显差异通过拉曼光谱和红外图谱对照从分子水平解释不同晶型产生不同特征峰和峰强度改变的原因从而有效区分晶型和晶型样品同种药物的不同晶型其溶解性质溶出速率等理化性质存在差异影响药物的生物利用度研究药物溶解性质对于药物的质量控制具有重要意义溶出实验过程由于在纯化水盐酸溶液醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中溶出度很低在实验过程中干扰因素较多时可能由于滤膜的滤过不完全或取样位置发生改变等因素导致样品在前 浓度测量存在误图尼莫地平两种晶型在不同介质中溶出实验结果差但不影响说明两种晶型的溶出过程和趋势

11、笔者在本研究通过快速去溶剂法获得尼莫地平的种晶型通过粉末射线衍射技术所得图谱与理论粉末图谱对比确证晶型种类并通过粉末射线衍射红外光谱和拉曼光谱从晶型的不同性质多角度地对种晶型进行表征为尼莫地平的种晶型的鉴别和质量控制提供了重要的科学依据参考文献李帅王伟姣李昌亮等.国产尼莫地平及其制剂质量的研究进展.中南药学(:. 柯绍发张丹红陈秋月.尼莫地平对脑血管性痴呆患者认知功能的影响.医药导报(:. 贾震雷.尼莫地平联合辛伐他汀治疗颈动脉粥样斑块例.医药导报(:. 杨世颖邢逞张丽等.基于粉末射线衍射技术的固体制剂晶型定性分析.医药导报(:.杨梁张敏鹿颐等.拉曼光谱法研究盐酸林可霉素多晶型.药物分析杂志(:. 邢逞孙加琳杨世颖等.国产尼莫地平固体制剂的晶型现状研究.中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会. .(:. .(:.袁恒杰陈大为范立君等.尼莫地平多晶型化学稳定性影响因素的考察.中国药学杂志(:.袁恒杰陈大为刘艳丽等.尼莫地平多晶型家兔体内药动学研究