Cu-PTSM 一种用于PET显像的药物

1、Cu-PTSM: 一种用于PET显像的药物         【摘要】  Cu-PTSM是一种中性亲脂性复合物，用于PET显像的放射性药物。由于该制剂很容易扩散到细胞内，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、脑和肿瘤部位的血流灌注状况，它不伴有副反应的发生，且合成比较容易，所以是一种非常有前途的新型PET显像剂。 【关键词】  Cu-PTSM；铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲；合成；心肌灌注；脑血流量   【Abstract】  Copper pyruvaldehy

2、de bis（N -methylthiosemicarbazone） complex, or Cu-PTSM, belonging to a class of neutral, lipophilic complexes ，is a positron emission tomography （PET） radiopharmaceutical that can be used to evaluate blood flow in the heart, brain, and tumors without following any side effect .Cu-PTSM  has been

3、 demonstrated the ability of rapid diffusion into cells.Also because it can be synthesized,it is a potential tracer for PET imaging.   【Key words】  Cu-PTSM；synthesis；myocardial perfusion；cerebral blood flow；tumour blood flow   Cu-PTSM（铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）是发射正电子的PET放射性药物，是一类中性

4、的亲脂性复合物，通过被动弥散而为细胞所摄取，在细胞内还原成一价铜，并于细胞内大分子物质非特异性结合而滞留，可用来评价心脑和肿瘤的血流量。1  Cu-PTSM的合成   用Petering等1的方法可以合成Cu-PTSM。还可以从62Zn/62Cu 发生器中制备。62Cu合适的半衰期和100%的正电子衰变与使用中等能量的回旋加速器生产母体核素效率高，价廉，便于运输。   母体核素的制备：用能量范围是30或大于19MeV的质子束照射天然铜靶，在束流为10MeV的条件下照射1h，可得到大约是1.7GBq的62Zn（半衰期为9.3h），在2.5h内要用

5、一个阴离子交换容器从铜靶上分离62Zn、62Cu的有效产率大于97%。   Mathias 2把发生器和纯化的放射性药物的装置组合在一起，这样可以在8min内生产出62Cu-PTSM，而且放射性药物的有效产率是40%，纯度98%。Zweit3发展和优化了高活性的62Zn/62Cu PET药物发生器,直接标记Cu-PTSM的效率达到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes4则先把纯化的Zn加到2M HCl的发生器柱中，然后用一个内置的三通泵进行洗脱，能够在40s内洗脱出62Cu。Fujibayashi5用62Cu标记甘氨酸，是把62Cu洗脱液

6、和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM标记物。   Haynes等6将34个发生器运往两个临床试验基地，发生器的装载活性是1.7±0.2 GBq （46.7±5.6 mCi）, 有效产率是72%±16%。   64Cu的生产比较容易，可以通过68Zn的核反应产生，获得的产率和纯度很高7。然后再用64Cu标记PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素纯 96%，64Cu- PTSM的标记率 80%，放射化学纯98%。2  应用Cu-PTSM的安全性   实验研究证实Cu-PTS

7、M是一个很有潜力的放射性药物。所以Haynes6在68个志愿受试者体内做了全身PET显像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2 GBq （20.5±5.3 mCi），注射62Cu-PTSM完毕后，没有出现临床方面的、心电图上或者实验室检查指标等项目的异常情况。同样，Wallhaus等8等通过对62Cu-PTSM的生物学分布实验和计算不同器官的辐射吸收剂量，也证明了使用62Cu-PTSM比较安全。3  Cu-PTSM的初步应用   Herrero等10给13条未受惊扰的狗静脉注射62Cu-PTSM后动态观察心肌血流量（9条受干预的狗注射H215O

8、）。62Cu-PTSM组用动态血流和组织-时间放射性曲线表示，采用二室模型。动脉血中的放射性用62Cu-红细胞计数来校正。在44次的对比研究中，用62Cu-PTSM评价局部心肌灌注与同时给予放射性标记的微球来估计血流量，其范围在0.236.14ml/（g·min），有很好的相关性（y = 0.90x±0.15, r=0.95,P0.05）。对于5例健康志愿受试者，静息状态下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者没有明显差异0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）。62Cu-PTSM能够提供高质量的心脏图像。 &

9、#160; Beanlands等11获得了6例健康志愿者6min内输入腺苷，按140mg/（kg·min）给药，然后再注射62Cu-PTSM的负荷心肌图像。静息清除半衰期为105±49 min，给予腺苷后是101±65 min。62Cu-PTSM组织滞留量从静息到腺苷负荷给药后增加了1.97倍。   Wada等12发现：损伤鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量变化，201T1和14C-碘安替比林的首次通过摄取和滞留并没有表现出很大的变化，但是64Cu-PTSM的首次通过摄取和滞留随着再灌注的发生而减少。这些发现表明62Cu-PTSM不仅可能成为一个血

10、流量示踪剂，还可能成为一个功能性显像剂。Wallhaus TR等13比较62Cu-PTSM与冠状动脉造影在探测阻塞性冠状动脉疾病中的一致性时发现：62Cu-PTSM PET显示的灌注异常与心导管看到的阻塞性冠状动脉疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSM PET显示无异常的情况下符合率是100%。   3.2  在脑显像中的应用  在注射64Cu-PTSM 后1、5 和15min后，脑中滞留的剂量分别是注射剂量的3.3%, 3.0%和2.7%，相应时间点的脑血流比值（每克）分别是3.2, 3.6 和4.09，这有利于得到高质量的图像。 

11、60;          Okazawa等14对10个受试对象分别在静脉注射62Cu-PTSM后每10min进行动态显像和抽取动脉血样检查。62Cu-PTSM显示高流量区域和低流量区域的图像与H215O PET脑显像比较，都没有很大区别。那些被低估了的高流量区域可能是因为反扩散的原因。尽管62Cu-PTSM PET脑显像能够广泛用于评价脑血流灌注，但是作为定量，还需要做动力学分析和校正工作。   还有学者用三室模型，通过62Cu-PTSM 和150-H2O研究计算局部脑血流量的测定值，发现他们之

12、间有很好的相关性15，表明了62Cu-PTSM 动态的PET 显像结合简单的动脉抽血来定量估算脑血流量的潜在可能性。虽然62Cu-PTSM在脑中的滞留机制还不清楚，但是电子传递链尤其是复合物I参与了大脑线粒体中Cu-PTSM的还原过程还是比较明确的。   33  在肿瘤中的应用  Mathias等16将64Cu- 或67Cu-标记的PTSM静脉注射到植入有结、直肠癌细胞（GW39）的金色叙利亚地鼠身上，发现Cu-PTSM 和125I-IAP的肿瘤/脑比值率曲线有很好的相关性（r = 0.97）。同时还发现在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠体内也有C

13、u-PTSM的短暂摄取，显像提示能够非常清晰地勾画出肿瘤的轮廓，显像持续30min，肿瘤内均有放射性铜滞留，这是一个好的兆头。   在患原发性软组织肿瘤的狗身上取了80个样本，同样发现了62Cu-PTSM和85Sr-微球显影有很好的相关性（r = 0.94）17，表明Cu-PTSM在计算肿瘤血流灌注中的巨大潜力。4  展望   尽管Cu-PTSM可以应用于心脑和肿瘤的灌注显像，但是它还有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h内很难进行重复测量。组织摄取Cu-PTSM是流量依赖性的，这就使得在高流量的区域来评估血流量影响因素较多。

14、究其原因：这可能是因为Cu-PTSM在与蛋白质结合的强度上存在很大的种间变异性，67Cu-PTSM 与人的血清白蛋白要比与狗的白蛋白结合牢固得多，这限制了它自由地从血液里扩散到组织里。但是复合体Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS并没有展现与人的血清白蛋白有更高的亲和力。Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS两个复合体可能是62Cu-PTSM 为 PET定量估计人体心肌血流量的一个有益的备选方案18。   Yuan等19证实自旋标记的硬脂酸（5-SASL）和没有自旋标记的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM与HAS结合。当5-SASL 与 HSA 为 5:1时，Cu-PTSM完全地从

15、HAS中释放出来，硬脂酸和HAS的比值是4:1时，大约有73%的Cu-PTSM被释放出来。这些结果突出表明了一种从HAS中优化Cu-PTSM的方法。   总之，因为Cu-PTSM的制备比较简单，标记效率比较高，能够用于心肌、脑、肿瘤等灌注方面的研究，是一种比较有前途的PET显像剂，而且64Cu-PTSM在肿瘤治疗方面的作用更值得我们深入研究。【参考文献】  1 Petering HG, Buskirk HH, Underwood GE. The Anti-Tumor Activity of 2-Keto-3-Ethoxybutyraldehyde Bis （Thi

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18、rine brain; a novel radiopharmaceutical for brain positron emission tomography （PET） imaging. Biol Pharm Bull，1993，16（2）:146-149.6 Haynes NG，Lacy JL，Nayak N，et al. Performance of a 62Zn/62Cu generator in clinical trials of PET perfusion agent 62Cu-PTSM. J Nucl Med，2000，41（2）:309-314.7 Amir Reza Jali

19、lian ，Pejman Rowshanfarzad，Yousef Yari Kamrani，et al. Production and tumour uptake of 64Cu Pyruvaldehyde-bis （N（4）-methylthiosemicarbazone） for PET and/or therapeutic purposes. Nucl Med Rev Cent East Eur，2007，10 （1）:6-11.8 Wallhaus TR, Lacy J, Whang J，et al. Human biodistribution and dosimetry of th

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