克林霉素磷酸酯的合成工艺

1、技术创新2008NO.24ScienceandTechnologyInnovationHerald科技创新导报克林霉素磷酸酯(ClindamycinPhosphate,化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基-1-硫代-7(S-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯,是林可霉素的衍生物,属于抗生类药物,因其抗菌活性高,吸收快,水溶行好,副作用少而被国内外广泛采用1。我国是林可霉素生产大国,因此,研究克林霉素磷酸酯的合成具有较重要的现实意义。克林霉素磷酸酯的合成方法有很多,文献2,3报道用两种方法合成。改进后的工艺是由盐酸林可霉素经Vilsmeier试剂

2、选择性氯化,在不分离Vilsmeier试剂的情况下在饱和氯化氢的乙醇溶液中结晶析出克林霉素醇合物,然后用丙酮作羟基保护剂(也作溶剂,以温和的反应条件几乎生成定量的3,4-丙叉克林霉素缩酮物,最后用三氯氧磷(P O C l3作磷酰化试剂,经水解反应脱保护,精制得到高收率的目标产物克林霉素磷酸酯。合成路线如图1所示。1实验部分1.1仪器与试剂熔点用毛细管法测定,温度计未经校正。薄板层色谱为G F254硅胶制板,在碘缸中显色。高效液相色谱仪为日本岛津L C-3A型。所用原料规格均为国产工业品。1.2盐酸克林霉素醇合物(3的制备在500m l三口瓶中,投入20m l D M F及200m l1,2-二

3、氯乙烷,搅拌,于冰水浴中-50下,滴加POCl310ml,加毕,-50反应0.5h;于010分次加入40g盐酸林可霉素,于6h内逐步升温至60,60-65反应20h。以T L C监测无原料点,终止反应。将反应液倒入200g冰和250m l40%N a O H液中,调p H10,静置分层,分出有机层,水层以二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗到中性,无水M g2S O4干燥,减压浓缩。加100m l 乙酸乙酯,及200m l饱和H C l乙醇溶液,冷冻过夜,析出白色结晶,过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥得盐酸克林霉素醇合物38.4g。1.3丙叉克林霉素(4的制备将120m l丙酮,25g盐酸克林霉素醇合物投入

4、500ml三口烧瓶中,搅拌降温到20,滴加入5g三氯化磷,25以下搅拌反应2小时。以T L C检测无原料点为反应终点,反应毕,将反应液倒入150g冰及150g5%N a O H 混合液中,搅拌,过滤,滤饼以纯水洗涤至克林霉素磷酸酯的合成工艺雷小刚苏春轩李立威(天茂实业集团股份有限公司湖北荆门448000摘要:以盐酸林可霉素为原料先合成克林霉素醇合物,克林霉素醇合物经选择性羟基保护、磷酰化、水解脱保护、精制得克林霉素磷酸酯。改进后的工艺原料易得,反应条件温和,生产周期短,成本低,总收率达82.5 % , 适于工业生产。关键词:克林霉素磷酸酯合成缩酮保护 中图分类号:O621.3文献标识号:A文章

5、编号:1674-098X(200808(c-0019-01图1克林霉素磷酸酯的合成反应路线P H7,50烘干,得丙叉克林霉素23.8g。1.4合成克林霉素磷酸酯(5在250ml三口烧瓶中,投100ml砒啶降温至-15以下,加5m l三氯氧磷,搅拌降温-15以下,滴加50m l砒啶及14.2g丙叉克林霉素混合溶液。-15以下反应1h,滴加11g冰及50ml砒啶混合液,常温反应2h,减压浓缩到干,加乙醇50m l再浓缩至干,再加80%乙酸溶液150m l,回流反应1h,减压浓缩到干,加水300ml溶解,水解液慢慢经过预先处理好的A m b e r l i t eX A D-8型大孔网状离子交换树脂

6、,用去离子水洗去无机盐,然后用甲醇洗脱(用T L C监测产品。甲醇洗脱液加活性炭脱色,浓缩,结晶,过滤,烘干,得克林霉素磷酸酯粗品13.5g。用95%的乙醇重结晶。得到目标产物(512.8g,mp:206210(文献3mp208212。按克林霉素磷酸酯的卫生部标准4,HPLC测定(5的含量为98%。合成(5的三步总收率为82.5%。2结果与讨论2.2本工艺不分离Vilsmeier试剂,缩酮保护直接用盐酸克林霉素醇合物反应,避免经过醇转盐工序,缩短生产周期,方法简单,更适合工业化生产,可减少三废排放,也减轻了对环境的污染。2.2缩酮保护采用比较廉价的丙酮作羟基保护剂和溶剂,避免使用难得的2,2-

7、二甲氧基丙烷,室温反应即可制得丙叉克林霉素(4,条件温和,反应周期短,操作简便,成本较文献工艺2,3降低。3结论本文对克林霉素磷酸酯的合成工艺作了优化,不分离Vilsmeier试剂,直接用盐酸克林霉素醇合物进行保护反应,并且改用丙酮作羟基保护剂和溶剂,操作简单,反应周期短,可显著提高收率,降低成本,总收率达82.5%。参考文献1PlaisanceKI,DrusanoGL,ForrestA.PharmacologyofclindamycinphosphateJ.AntimicrobJ.AgentsChemother,1989,33(10:618.2MartinT,SimonD.Clindamycinphos-phatesynthesisP.US,5182374,1993-01-26.3M a t i e rWL,W c o oC,L e eYC.Clindamycinph