凝血因子VLeiden与妊娠病理

1、关键词：异常妊娠胎盘高凝状态血栓形成凝血因子vLeiden突变 妊娠期母体血液处于高凝状态，除凝血因子和外，其它因子均增加，有利于血栓形成。部分病理妊娠的发生发展与凝血纤溶系统的异常关系密切，胎盘病检常发现微小血栓所致的胎盘梗塞灶。新近的研究发现，凝血因子v（factorv,FV）的leiden点突变（factorvLeiden,FVLeiden）对血栓形成有明显促进作用，可能参与部分病理性妊娠的发生发展过程。 一、fV和fVLeiden结构与功能 fV是分子量约为330000d的单链多肽，氨基酸序列分析发现含有三个a结构域，一个b结构域和二个c结构域组成，主要分布于血浆和血小板。人类fV基因

2、定位于1号染色体长臂2125区带，全长约80kb，含有25个外显子。fV的功能是作为活化凝血因子x（factorxa,FXa）的辅助因子，在钙离子和磷脂共同参与下，加速fXa对凝血酶原的激活，随后即被灭活，防止高凝状态的发生。灭活活化凝血因子v（activatedfactor,FVa）的主要作用机制是活化蛋白c（activatedproteinC,APC）裂解其306位、506位和679位精氨酸（arg306、arg506、arg679）使之失去活性。arg506位点的裂解是控制灭活速度的关键步骤，完成后可以暴露arg306位点，加快aPC对fVa的灭活2，3，4。蛋白c是一种分子量为6200

3、0d的糖蛋白，主要在肝脏合成，可被凝血酶-凝血酶调节蛋白复合物活化，参与fVa和活化凝血因子（fa）的灭活，通过灭活纤溶抑制物激活纤溶系统，溶解血栓中的纤维素。蛋白c杂合缺陷可导致静脉栓塞和休克5。 fVLeiden是fV基因的1691位ga的点突变，造成506位氨基酸精氨酸谷氨酰胺（arggln）（fVR506Q）的改变，蛋白质产物fVLeiden突变的fVa的灭活速度明显慢于生理型fVa，仅与正常fVa的二相灭活速度相近6。据不同人群fVLeiden的调查研究发现7，8，9，fVleiden携带频率在欧洲国家比较接近，约为2.59%，整体上呈现由西向东逐渐增加的趋势。fVleiden可导致

4、高凝状态的发生，临床检测可出现aPC抵抗，即外源性加入aPC时，仍表现凝血时间延长。hallak等5，发现fVleiden与aPC抵抗呈高度的独立相关关系，据此bertina等10建议将fVleiden作为aPC抵抗的评价指标之一。 二、fVleiden与血栓形成倾向 在fVleiden纯合或杂合突变个体中，血栓形成倾向非常明显，有血栓家族史的个体携带fVleiden的频率高达40%60%11。emmerich等研究发现，fVleiden纯合突变个体容易形成静脉血栓，且再发机率很高，但重度血栓不多见。eichinger等12对fVLeiden杂合突变个体抗凝剂治疗6个月后停药，两年内再发血栓的

5、危险性与无突变个体相近。moor13分析分析冠脉搭桥术后大隐静脉移植物栓塞的病因，发现fVleiden与栓塞早发有关，但血浆凝血酶-抗凝血酶复合物和可溶性纤维蛋白浓度正常。moerloose14在肝脏移植再发血栓栓塞者fVleiden分析认为，尽管纠正aPC抵抗治疗后，fVleiden突变个体仍会有较高的再发血栓风险。 对女性而言，分娩是浅静脉血栓发生的首要危险因素，fVleiden纯合突变个体首发血栓年龄明显提前，产褥期发生率明显高于妊娠期。rosendal15的结果显示，妊娠期浅静脉血栓的发生20%60%与fVleiden突变有关。mccoll等16人的研究结果却未发现这种相关性。最近se

6、ligsohn17的研究证实，mTHFR（5，10-亚甲基四氢叶酸裂解酶）缺陷同样可导致高凝状态。可见fVleiden并非血栓形成的唯一危险因子，静脉血栓的形成不仅受遗传因素影响，还存在种族和地域差别。当fVleiden合并蛋白c的杂合突变时，可造成新生儿致死性大面积血栓形成18。 三、fVleiden与复发性流产 人类胎盘是以血管合体膜为基本结构的重要器官，担负着母儿双方的血液供应和物质交换功能。胎盘血管与其它器官血管的结构有所不同，血管外层被合体滋养细胞包绕，内衬内皮细胞。正常的血液灌流依赖于凝血与抗凝系统的精确平衡，一旦平衡被破坏，将导致胎盘梗塞，引起自发流产。近年来的一系列研究发现，狼

7、疮抗凝抗体（lAC）和抗心磷脂抗体（aCL）阳性可造成获得性高凝状态，容易发生血管栓塞性疾病，在孕妇则可能引起胎盘血管栓塞，发生流产19。 大量的研究发现，fVleiden与血栓形成倾向高度相关，因此brenner等20对39例不明原因的复发性流产患者首次进行fVleiden突变的筛查，22例fVleiden例的纯合杂合突变，但血浆lAC和aCL均阴性，抗凝血酶活性正常，蛋白s和c的活性、浓度均正常。fVleiden纯合或杂合突变的患者中，5例合并静脉血栓病史，且发病与妊娠、产褥及口服雌激素有关，妊娠不良结局，如：死胎、早产、自然流产的比例均较正常对照组明显增加。足月妊娠的产妇多数接受了抗凝治

8、疗，并用多普勒超声进行胎盘血液灌流的监测，发现了胎盘灌流量的下降及多发性栓塞，为fVleiden突变容易发生复发性流产提供了客观依据。towsin等19对自然流产的绒毛组织进行fVleiden突变的检测，发现自然流产组fVleiden携带者的比例明显高于正常分娩对照组。胎盘病检结果显示梗死面积10%组fVleiden携带比例高达对照组10倍。作者着重评价了胎儿携带fVleiden突变与胎盘梗塞和流产的关系，认为胎儿的fVleiden突变与胎盘胎儿面血管栓塞及自然流产关系密切，在下次妊娠中发生自然流产的危险性显著增加。grandone等21人分析了43例不明原因的复发性流产孕妇血样（既往无静脉血

9、栓病史），发现fVleiden突变比例在复发性流产组明显高于正常对照组，晚期流产组高于早期流产组。他们认为在高加索地区，晚期胎儿死亡的重要原因是血管栓塞。pauer等在22德国妇女不明原因的自发性流产病因学研究中也得到了晚期流产孕妇fVleiden突变携带比例高于早期流产孕妇。gris23检测早期不明原因复发性流产孕妇血凝状态，发现fVXII缺乏及纤溶状态异常的比例较高，为早期不明原因的自发性流产病因学研究提供了新的思路。 四、fVleiden与先兆子痫、胎儿宫内窘迫和胎盘早剥 目前，先兆子痫的部分病理生理学机制已经明确，但病因尚不清楚，胎盘病检发现胎盘血管内大量纤维素的沉积造成胎盘螺旋小动脉

10、的栓塞。新近的研究发现，遗传性凝血纤溶系统异常与aPC抵抗关系密切，是fVleiden是aPC抵抗的主要遗传因素。lindoff等24采用限制性酶切技术分析50例先兆子痫孕妇fVleiden突变及aPC抵抗的情况，结果aPC抵抗阳性者均拾了fVleiden纯合或杂合突变，且先兆子痫组aPC抵抗的阳性率明显高于正常对照组，仅在病例组发现了fVleiden纯合突变，认为fVleiden造成凝血纤溶异常是先兆子痫遗传学发病机制之一。lindquist等25对122例先兆子痫胎儿宫内窘迫（iUGR）和孕妇进行fVleiden筛查，发现fVleiden纯合或杂合突变携带比例明显高于对照组，但fVleiden突变者产后出血的比例则比对照组低，认为fVleiden突变携带者发生产时或产后出血的风险均明显降低，建议采用fVleiden预测产时或产后出血的发生。sulivan等26在此基础上对先兆子痫孕妇的抗凝治疗进行了研究，认为孕早期服用阿斯匹林进行抗凝治疗，发生iUGR的危险性比孕中期开始治疗者显著降低。此外，wienger-Megnagai27对fVleiden突变与胎盘早剥的关系进行了研究，27例胎盘早剥患者中17例aPC抵抗阳性，8例携带了f