风湿免疫病及相关药物

1、风湿免疫病1、风湿免疫疾病：疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、原发性干燥综合征、骨关节炎、痛风等。风湿免疫性疾病指主要侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等部位的病。常见的有自身免疫性结缔组织病、系统性血管炎、骨与关节的病变。风湿免疫病学在国际上已有上百年的发展历史，但在我国内科学中却是最年轻的一个专业学1.遗传因素系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个

2、，多为HLA、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。2.性激素本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。3.环境因素及其他紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。科。1.遗传因素系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生

3、子通患SLE的比率可高达70%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLA、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。2.性激素本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。3.环境因素及其他紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。1.遗传因素系

4、统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLA、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。2.性激素本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。3.环境因素及其他紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲

5、基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。2风湿免疫病的病因：红斑狼疮（sle）：病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关。1.遗传因素系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLA、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。2.性激素本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足

6、。3.环境因素及其他紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关。1.遗传因素系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLA

7、、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。2.性激素本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。3.环境因素及其他紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70

8、%（24%69%），而异卵双生子该比率为2%9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLA、类基因，如HLA类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLA类基因中C4AQ。强直性脊柱炎：强直性脊柱炎是不是遗传病还没有定论，但是90%强直性脊柱炎患者是有遗传因素的。所以强直性脊柱炎是一种与遗传有密切关系的疾病。研究表明强直性脊柱炎与HLA-B27的关系及为密切，强直性脊柱炎的发病与HLA-B27有直接关系，即强直性脊柱炎与人类白细胞抗原相关性最强，HLA-B27阳性者中80%并不发生强直性脊柱炎，而强直性脊柱炎患者中有10%为HLA-B27阴性。故HLA-B27阳性不一定发生强直

9、性脊柱炎，HLA-B27阴性也不一定不发生强直性脊柱炎，更不能认为HLA-B27阳性就是强直性脊柱炎。可以肯定地说强直性脊柱炎家族人群只有个别人会成为强直性脊柱炎患者，大部分人终身不发病。强直性脊柱炎地家族遗传性早已受到医学界的重视，1964年Kell-gren在对强直性脊柱炎家族的普查时发现，该病患者家属中的平均患病率为4%，而全国人口平均患病率仅为0.1%，两者之间发病率竟相差40倍，说明家族遗传性确与强直性脊柱炎的发病有关。Brewerton 等1973年在强直性脊柱炎病人的组织分型中获得明显基因因素的证据，他们在75例典型病人中，发现72例HLA-B27阳性，占96%，在其60名一级亲

10、属中31名（占51%）中HLA-B27为阳性，而在75名对照组中，HLA-B27仅3例阳性，占4%，说明HLA-B27阳性者与强直性脊柱炎发病关系密切。由于HLA系统与血型抗原一样，是由遗传决定的，因此遗传是强直性脊柱炎发病的重要原因之一。在HLA-B27阳性人群中，该病的发病率大约占20%，其余80%不患此病，说明除遗传因素外尚存在其他致病因素。3风湿免疫病的病理风湿免疫病发病机理相当复杂，各种风湿病的免疫病理损伤及组织器官类型也不一样，其自身免疫机理也不尽相同，上述变态反应的分型方法并不能全面概括免疫损伤机制的所有类型，但共同点为免疫调节缺陷，特别是特异性免疫调节缺陷在各种风湿病中普遍存在

11、。风湿免疫性疾病是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织，包括肌肉、肌腱、韧带等的疾病。越来越多的资料表明，遗传因素与风湿免疫病的关系极为密切。早在1889年就有人指出，风湿免疫病常可在同一家系成员中发病。此后也有人发现家族性发病比率较高。父母有风湿病的儿童，其发病率高于双亲无风湿病的儿童。有关单卵双胞胎的研究认为，其中一个患风湿病，则另一个有20%的可能亦将发病。因此在对风湿病患者做了大量的研究之后，有的学者认为风湿病的易感性与常染色体的隐性基因有关，但并未得到其他学者的进一步证实。另一项对40对双卵双胞胎的研究，只有2对有风湿免疫病的

12、相同病史。人类白细胞抗原系统(HLA)，抗原在第6号染色体短臂上受基因支配。有人对风湿病患者进行了HLA检查，证明HLA-BW35与风湿免疫病的易感性有关。芬兰人的风湿病患者HLA-BW35占多数，而英国人的风湿免疫病患者HLA-BW15占少数。因此，风湿免疫病与HLA型的关系可能还和种族有关。类风湿性关节炎患者具有HLADR1*0405等位基因者较较一般人群为高;系统性红斑狼疮患者中C1q、C2、C4基因的缺失较一般人群高，说明有易感基因存在。易感基因不仅增强易感性同时影响疾病的严重程度。因此，认为风湿病的发病与遗传有密切的关系，或者说基因遗传是风湿病发病的易感因素，但尚缺乏足够的证据证明风

13、湿免疫病是一种遗传病。随着人类遗传密码的解译，分子生物学的发展，遗传与风湿免疫病发病的关系会被人类认识的越来越清楚，基因治疗也会成为现实的。药物治疗风湿免疫病1. 非甾类抗炎药(NSAIDs)：此类药物的作用，主要为解热，消炎和镇痛，而达到减轻炎症反应和目的。最早为阿司匹林(乙酰水杨酸)至今仍为治疗急性风湿热及风湿性关节炎的有效药物。后来生产出各种水杨酸类药物，常用的有布洛芬，双氯芬酸，吲哚美辛，吡罗昔康，萘普生等，但各种药物的药代动力学及不良反应各不相同，主要对胃肠，肾，肝和血液系统，使用时一定要注意剂量，用法，副作用等。2. 肾上腺皮质激素：主要是指糖皮质激素，因为这类药物有抗炎和免疫抑制

14、作用，有较强和快速的消除炎症及炎症反应带来的各种症状，如发热，关节肿胀和疼痛。所以对各种风湿性疾病，常被用为第一线药物。临床上应用的有短效，中效和长效等制剂。用法有口服，肌肉或关节腔内注射，静脉注射，可根据病种，病情作不同的选择。但由于其并非根治药物，长期大量使用可诱发感染，骨质疏松，股骨头坏死，糖尿病，消化性溃疡，高血压，精神异常等;且如停药过快易产生病情反跳现象，故应注意根据病种和病情，调节使用药物的种类和剂量。除重症患者外，原则上以小剂量，短疗程为宜。3. 改善病情的抗风湿药物(DMARDs)又称为慢作用抗风湿药物。此类药物包括许多种类结构不同，作用各异的药物。它们的共性是起效比较慢，有

15、一定蓄积作用，故停药后，作用消失也较慢，仍可维持一段时间。它们并无直接消炎止痛作用，但通过不同的机制可以起到抗炎及免疫或免疫抑制作用。因而，也可以改善关节肿胀，疼痛，僵直和减轻系统性症状，降低急性期反应蛋白，血沉。如使用时间较长，也可改善其他免疫指标，如RF，ANA等。有的尚可使放射影像得到改善。DMARDs类的药物包括有抗疟药-氯喹、羟氯喹，柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环磷酰氨，青霉胺，金制剂，环孢素A、来氟米特、吗替麦考酚酯、他克莫司等。以上各种药物对人体重要的脏器(肝，肾，膀胱，肺，胃肠，生殖腺)和组织(骨髓)各有不同的毒性作用，应注意适应症的选择。4. 其它：其它治疗包括雷公藤多

16、甙、帕夫林、云克等。(1) 云克：抑制前列腺素合成，抑制胶原酶的活性，防止软骨分解和破坏，抑制破骨细胞。可消炎，镇痛。(2) 雷公藤总甙：抑制T、B细胞增殖，抑制T-细胞产生IL-2及B-细胞产生免疫球蛋白。抑制前列腺素产生。有较强的抗炎和免疫抑制作用。干细胞移植治疗风湿免疫病造血干细胞移植。人类造血干细胞形态上类似于小淋巴细胞，在骨髓中仅占有核细胞的1%左右。人类造血干细胞来自胚胎期卵黄囊的间皮细胞，是人体内最独特的体细胞群。具有极高的自我更新、多向分化与重建长期造血的潜能及损伤后自我修复的能力。另外还具有广泛迁移和特异的定向(所谓"归巢")特性，能优先定位种植于适当的微

17、环境(如骨髓等处)内，并以非增殖状态和缺乏系列相关性抗原的方式存在。干细胞(stem cells, SC)是一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞，干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。生物制剂：1、 益赛普（注射用重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白），适应症为用于治疗: 1.中度及重度活动性类风湿关节炎；2. 18岁及18岁以上成人中度至重度斑块状银屑病；3.活动性强直性脊柱炎。药理作用： 已知肿瘤坏死因子(TNF-a)是类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等病理过程中的一个主要炎

18、性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。本品的作用机制为竞争性地与血中TNF-a结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。2、:Humira（修美乐） 阿达木单抗(adalimumab) 为抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物 药理作用： TNF是一种在炎症和免疫应答中自然出现的细胞因子。研究发现在RA患者的滑膜液中，TNF水平升高，并在病理性炎症和关节破坏方面起重要作用。本品可特异性地与TNF-(结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用。在体外有补体存在的情况下，本品也可溶解表面TNF表达细胞。本品不与淋巴毒素(TNF-)结合或使之失活。本品还对由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用，使造成白细胞位移的粘连分子的水平发生改变。3、类克（注射用英夫利西单抗）人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNF的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNF与受体结合，从而使TNF失去物活性。4、恩利（英文商品名为Enbrel，注射用依那西普，Etanercept） 融合蛋白类肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂， 依那西普是细胞表面TNF受体