假体周围骨溶解发生机制及药物防治研究进展解读

1、假体周围骨溶解发生机制及药物防治研究进展【关键词】人工关节置换人工关节置换是治疗大关节(如髋、膝)晚期病变的一种重要手段，随着 人们对假体设计的改进，对生物力学的理解和技术方法的成熟以及先进的骨水 泥技术的应用，其近、中期效果已有较大提高。但随着时间延长而出现的假体 无菌性松动是人工关节置换术后面临的严重问题，也是人工关节翻修的重要原 因之一。过去人们把无菌性松动主要归咎于机械力学和人工假体方面的因素， 近年来的研究表明，假体周围骨溶解是引起人工关节松动的最主要因素。因 此，了解假体周围骨溶解的发生机制及其药物防治，对于预防假体无菌性松 动，提高人工关节置换的疗效具有重要意义。1 假体周围骨溶

2、解发生机制人工关节无菌性松动除与假体的材料、生产工艺、医生的手术操作技术(假体与骨界面间的密贴不够，关节位置安装欠佳等)有关外，目前认为引起 人工关节松动的最主要原因是关节活动使假体表面之间长期摩擦，产生大量磨 损微粒，微粒在骨-假体界面之间迁移，诱发局部环境中的细胞分泌各种细胞 因子，产生一系列生物学反应导致假体周围的骨溶解。1.1 磨损和磨损颗粒人工关节植入后，磨损颗粒的产生即已开始。成年人全髋置换后平均每年行走约1 X 106步，每走一步要产生1X 105个磨损颗 粒。由于假体材料不同，磨损所产生的颗粒也不同，主要有聚乙烯、骨水泥、 人工陶瓷和各种金属颗粒。磨损颗粒的产生主要通过两种途径

3、1:磨损(wear)和腐蚀。磨损是指假体材料以磨屑形式从假体表面移走，根据表面形 态变化的不同，磨损的基本机制可分为黏附磨损(adhesive )、摩擦磨损(abrasive )和疲劳磨损(fatigue )三种。根据假体活动的条件不同，磨损可 分为4型1： I型是两个主要负重关节面在功能活动时发生的磨损；n型是 主要和次要关节面之间发生的磨损；m型是两负重关节面之间嵌入第三种颗粒 引起的磨损；W型是两非负重关节面之间的磨损。不同的磨损类型可以同时发 生在同一个关节。腐蚀是指金属离子从假体表面释放的一种电化学过程，最常 见于金属的结合部位，如假体头、颈结合部。腐蚀所产生的颗粒主要是这些金 属离

4、子的沉淀物。磨损颗粒可以随关节液通过有效关节间隙远离关节向假体周 围扩散，磨损颗粒在关节液压力作用下，伴随关节液沿阻力最小的途径扩散， 可以到达各种界面，如骨、骨水泥、假体界面、假体骨界面等，还可以沿这些 界面扩散，并到达骨或软组织中。扩散颗粒诱导假体周围组织反应，发生假体周围骨溶解。Kadoya等2对回收松动人工关节周围软组织提取磨损颗粒的 研究表明，假体周围有无骨溶解主要取决于聚乙烯磨损颗粒的数量，每克组织 超过1X1010个磨损颗粒是产生假体周围骨溶解的先决条件。假体磨损的数量 与无菌性假体松动率及骨溶解率成正相关，临床上对成功的假体进行组织活检和 失败返修的假体周围组织活检相比较，显示

5、前者有较少的假体磨损颗粒。1.2 磨损颗粒与细胞因子骨-假体界膜里含有巨噬细胞（占5%80%、成纤维细胞（占1%30%、异物巨细胞（占15%、内皮细胞（占 5%10%、淋巴细胞（占010%及破骨细胞（占5%。磨损颗粒的沉积具有 一定区域性，引起界膜组织细胞浸润增多，巨噬细胞可迁移至微粒聚积处，被 微粒激活并释放细胞因子影响骨转换，这些细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-a和PGE2等。IL-6通过增加和激活破骨细胞成熟以及再次作用于巨噬细胞本身 刺激其产生更多的IL-6，进而导致骨溶解。IL-1是巨噬细胞激活后的常见产 物，它对附近的巨噬细胞是一个强力趋化剂，并再次刺激其合成分泌IL-1，

6、也可以刺激破骨细胞增生，通过成纤维细胞诱导产生骨吸收金属蛋白胶原酶、 PGE2导致和加速骨吸收，同时也可以抑制成骨细胞合成而减少新骨形成。 Horrowitz 3认为骨骨水泥界膜中的 P GE2是成骨细胞或其他细胞对巨噬细 胞产生的TNF做出反应的第二信使，许多人从界膜培养中检出高水平的PGE2磨损颗粒激活巨噬细胞核转录因子 NF- K B后的重要结果是产生和分泌大量 TNF-a ,TNF- a从巨噬细胞中释放后,它作用于假体-骨界膜中的一些细胞,首先, 它可结合在巨噬细胞上的TNF受体,通过自分泌形式诱导大量TNF产生。有一项 研究表明4 TNF-a也可结合到成骨细胞上，再一次通过 NF-K

7、 B信号传导机 制来诱导IL-6、GM-CSI和PGE2的产生。这些细胞因子募集炎性细胞特别是更 多的巨噬细胞和破骨细胞前体细胞到特定的部位，促进前体细胞分化成破骨细 胞系。第二，在成纤维细胞方面,TNF- a可诱导组织中骨吸收因子金属蛋白酶的 表达。最后，TNF-a也可结合到存在破骨细胞前体细胞上的 TNF受体，诱导原 癌基因（又称c-src ）的表达，c-src的表达是破骨细胞刷状缘的形成和骨吸收 的必要条件。在缺乏TNF受体基因工程鼠动物模型中，颗粒诱导的c-src的表7。达和骨吸收明显降低5, 6。另外，TNF-a还可通过增强巨噬细胞趋化蛋白 1的合成，增加内皮细胞与联附分子 ELAM

8、-1和 ICAM-1的表达，维持巨噬细 胞局部浓度而间接作用于破骨细胞性骨溶解。骨水泥型假体和非骨水泥型假体 在巨噬细胞数目、分布和细胞因子的种类及分布上差别并不明显。唯一差别是 骨水泥假体周围组织中成纤维细胞数目比非骨水泥假体周围组织少1.3 磨损颗粒与成骨细胞随着无菌性松动机制研究的深入和广泛，有关成骨细胞在假体松动中的作用开始受到重视。已有研究发现，假体磨损产生 的微小颗粒不仅在假体周围诱发明显的破骨细胞性骨溶解，而且还可抑制假体 周围成骨细胞功能。Dean等8将直径V 1卩m超高分子聚乙烯颗粒与 MG63成 骨样细胞共培养发现，超高分子聚乙烯颗粒可抑制成骨细胞的增殖、分化，减 少转化生

9、长因子（TGF - P及骨基质的合成。Kwon等9将钛磨损颗粒与成 骨细胞共培养发现，钛磨损颗粒可抑制成骨细胞功能，降低纤维连接素（fibronectin ）、I型胶原等基因的表达水平。Zreiqat等10将不同的颗粒分别与成骨细胞及巨噬细胞共培养发现，假体磨损颗粒可以明显减少与成骨 相关的碱性磷酸酶、骨钙素、骨连接素（osteonectin ）的表达；将不同大小的 钛颗粒与成骨细胞共培养发现，直径 1.54卩m的钛颗粒可明显抑制成骨细胞增Hallab 12等将不同金属离殖及功能。Dobai 11等研究磨损颗粒对成骨细胞骨胶原 mRN/和骨胶原生物 合成的影响，结果发现其前胶原 a1 (I)和

10、a1 (m) mRNA勺稳定水平受到显 著抑制，I型和m型胶原的生物合成明显下降。子(Cr+3,Mo+5,AI+3,Ta+5,Co+2，Ni+2,Cu+2,Mn+2,Mg+2, Na+2及 V+3)加入骨肉瘤成骨样MG-3细胞中,结果发现这些金属离子在其毒性浓度下可不同程度地降低成骨细胞基因表达,诱导IL-6、IL-1 P、TGF-B 1及TNF-a的大量分泌。 由上可见，引起假体周围骨量丢失的原因，除了破骨细胞性骨吸收外，还可能 与骨形成抑制有关。1.4 磨损颗粒与破骨细胞RANK言号传导系统 RANKL/RANK/OP系统是近年来破骨细胞研究领域中的一个重大发现。NF- K B受体激活剂配

11、体(RANK)属于肿瘤坏死因子家族，是破骨前体细胞分化为成熟的破骨细胞的必 需因子。RANK不能进入细胞内部，必须通过 NF-K B受体激活剂(RANK来调 节破骨细胞的分化。RANK!位于破骨细胞及其前体细胞(单核/巨噬细胞系 统)表面的I型跨膜受体蛋白，与 RANK结合后可激活前体细胞内的信号传导 系统，通过转录因子启动特定基因的转录和蛋白质的表达，使前体细胞分化为 成熟的破骨细胞。RANK与RANK之间的结合可被骨保护素(0PG阻断,影响破 骨细胞的分化和活化过程。松动的人工关节周围出现骨溶解的部位一般都有大量含磨损颗粒的多核巨 细胞存在，而原位杂交显示 RANKL/RANKmR也主要由

12、这些细胞表达，说明 RANKL/RAN增多与细胞颗粒吞噬有关。体外实验表明，钛合金、钻铬合金或不 锈钢等颗粒与外周血单核细胞共同培养后可刺激细胞表达较高水平的 RANKL/RANK1315,进一步证实 RANKL/RAN的增多是颗粒诱导的结果。在 松动人工关节的周围界膜内可以检测到 RANK、RANK和OPGI勺mRNA和蛋白质的 表达13，16，但是界膜内RANKL/RAN的含量明显高于正常及骨性关节炎 (0A滑膜内的含量，而OPG勺含量与正常及0A滑膜内含量相比却差异无显著 性14, 15。这些结果说明磨损颗粒诱导 RANKL/RAN增多，使 RANKL/RANK/OP系统的表达呈失衡状态

13、，0PG未能有效阻断RANKI与 RANK之间 的结合，破骨细胞的分化与活化增强，骨吸收增加，导致假体周围骨溶解。2 假体周围骨溶解的药物防治目前尚无防治假体周围骨溶解的理想药物，不过从实验研究中已有一些 可喜的发现，本文试概述为如下几点。2.1抑制细胞因子的药物Lavgie P等17将翻修关节中的界膜同Tenidap (5、20、50mg/ml)和 Diclofenac (125mg/mI)培养 72h 检测 IL- 18、IL-6，结果发现Te ni da p在20mg/ml、50mg/ml分别降低IL-6表达水平90.4 %和96.5 %，说明该药能抑制前炎症细胞因子，有助于控制骨溶解和

14、防止 假体无菌性松动。Mulhall等18运用不同浓度N-乙酰半胱氨酸在体外和聚 甲基丙烯酸甲酯(PMM)颗粒及巨噬细胞共培养，发现可以明显地抑制巨噬细 胞分泌IL-1 8、TNF-a。直接抑制TNF药物如etanercept和infliximab 在动 物实验中被证明能有效地减少类风湿关节炎的侵蚀及磨损颗粒诱导的骨溶解19。2.2 抑制破骨细胞的药物二膦酸盐类药物阿仑膦酸钠已广泛应用于临床，主要用于防治与破骨细胞性骨吸收相关的疾病如骨质疏松症等，有些学者 因此应用阿仑膦酸钠来预防和治疗关节假体磨损颗粒诱发的破骨细胞性骨溶 解。Millett等20经动物实验发现，阿仑膦酸钠可有效预防和治疗磨损

15、颗 粒诱导的假体周围骨溶解。Nehmet 21随机对照研究发现，与对照组相 比，口服阿仑膦酸钠2年可明显减少骨水泥型全髋关节置换术后假体周围骨量 的丢失。Venesmaa等 122发现口服阿仑膦酸钠和钙剂 6个月，可明显地减少 非骨水泥型全髋关节置换术后假体周围骨丢失。2.3 促进成骨的药物目前促进成骨作用最强的物质为骨形态发生蛋白(BMP。Hartwig等23研究发现，将BMP-3涂布于假体骨床上，再将假体 植入犬股骨上端，可明显地促进假体周围骨长入，提高假体的生物学固定强 度。已有研究表明，二膦酸盐不仅有很强的抑制破骨细胞骨吸收的作用，而且 也有一定的促进成骨作用。Im等24研究发现阿仑膦

16、酸钠可促进成骨细胞的 分化与成熟，且检测到促进成骨的 BMP-2及与成骨相关的I型胶原和骨钙素均 明显增高。由上可知，磨损颗粒诱发假体周围组织产生一系列生物学反应并导致假体 周围骨溶解，是人工关节晚期松动的主要原因。目前除翻修手术外，对假体周 围骨溶解松动尚无有效的防治手段，但是翻修手术难度大、费用高且长期疗效 尚不肯定，如能开发运用药物包括中医中药来防治假体周围骨溶解，不仅可延 长人工关节的使用寿命，而且可延迟或避免翻修，具有巨大的社会和经济效 益。【参考文献】1 Archibeck MJJacobs JJ,Roebuck KA,et al.The basic scie nee ofperi

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