头孢类抗生素及中间体发展浅析

1、年第期精细化工原料及中间体中间体药品生产需要大量的特殊化学品我国药品生产量居世界前列每年需配套的化工原料及中间体多达多种约万吨以上。据统计在大类原料药中抗生素产量最大占原料药总量的左右而头孢类抗生素在抗感染药市场中又占有很大的份额与其相关的中间体也在精细化工行业中占据重要的位置。过去医药中间体大多数是由制药企业自已生产随着社会分工的深入和生产技术的进步医药行业将一些医药中间体转交给化工企业生产而医药中间体一般又都是高附加值、利润丰厚的精细化工产品这就给化工企业开发医药中间体产品创造了巨大商机。一、头孢类抗生素发展概况头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素以其抗菌谱广、抗菌力强、疗效高、毒性低、

2、过敏反应较青霉素少等优点在临床上得到广泛的应用。依其对内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为四代。第一代头孢菌素为年代及年代初开发主要特点对青霉素酶稳定但对许多革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶抵抗力较弱。常用的品种有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄等。第二代头孢菌素为年代中期开发主要特点对革兰氏阴性菌和多数肠杆菌属细菌具有相当活性对各种内酰胺酶较稳定但对某些肠道杆菌和绿脓杆菌的抗菌活性仍差。常用的品种有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢西丁、头孢克罗、头孢美唑等。第三代头孢菌素为年代中期至年代初开发主要特点抗菌活性强、抗菌谱更广对内酰胺酶稳定对革兰氏阴性菌作用甚强但对革兰阳性菌的活性不如第一代。

3、常用的品种有头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等。第四代头孢菌素为年代中期后开发主要特点对各种内酰胺酶高度稳定对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素在临床上应用的品种有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑南等。我国从世纪年代开始研究开发头孢菌素年试制成功第一个品种头孢噻吩。迄今为止国内企业能生产的头孢类药物共有个品种。在过去年中国内头孢菌素的增长速度达左右已超过了医药产品平均增长速度是我国医药市场上发展最快的品种之一。年头孢菌素类销售额为亿元比上年增长占抗感染药销售额的。目前我国头孢菌素生产企业主要有哈药、华药、石药、福抗、鲁抗、山东新华、东北制药、广东立国、广州白云山、深圳制药、上海先锋、上海五洲

4、、苏州中化、珠海联邦、丽珠制药、浙江永宁、四川制药、四川长征、齐鲁安替比奥、山东罗欣、大连辉瑞、山西清华紫光、河南开封等。二、头孢类抗生素中间体生产现状及主要特点我国医药生产所需的化工原料和中间体产品基本上能够自行配套国内能生产的医药中间体品种达多个年产量约为万吨其中出口品种约为个每年出口约万吨与此同时我国每年还要花费万美元进口约吨以上的医药中间体。国内头孢类抗生素用中间体行业是上世纪年末开始生产经过多年的发展目前与内酰胺类抗生素配套的中间体已全部能够生产除了半合成抗生素的部分母核需要少量进口外所有的侧头孢类抗生素及中间体发展浅析薛亮四平市精细化学品有限公司吉林四平摘要介绍我国头孢类抗生素发展

5、概况以及头孢菌素中间体生产现状、特点、品种阐述了医药中间体在精细化工行业中占据的重要位置分析了化工企业转向生产开发医药中间体产品的机遇和风险。关键词头孢类抗生素医药中间体年第期精细化工原料及中间体中间体链中间体均可生产某些品种还能大量出口。由于我国资源比较丰富原材料价格较低土地和工程费用只有西方的而劳动力成本更低工资只有西方的十分之一左右加上近几年欧美国家许多大制药公司从节省生产成本与环保要求较高的层面考虑将其医药中间体的生产逐渐向发展中国家转移这就给医药中间体产业创造了极好的发展机遇。目前医药中间体行业出现了几个特点值得欲转向的化工企业关注、企业规模都不大且多数是私营企业经营比较灵活。这些企

6、业投资数额普遍不大基本上是在数百万元到几千万元之间。产区分布有从浙江、江苏向外扩张的趋势。、中间体产品品种及产量增加的同时利润率也在不断下降。某些品种的利润率由世纪年代高达降到现在的不足。、随着国家对环保日益重视环保门槛提高环保成本在不断加大。而中间体行业多数是小企业如增加很多投资用于治理“三废”会产生很大困难。、由于生产中间体的利润要比生产原料药低而原料药与中间体生产过程又相似因此不少企业开始向原料药生产转移。虽然许多小型化工企业加入到医药中间体生产行列市场出现了激烈竞争但随着国外中间体产品不断向国内转移和医药产品的不断更新中间体产品的需求也会不断增加。因此研究和开发医药中间体产品仍有良好的

7、发展前景。三、头孢类抗生素母核及中间体品种简介目前头孢类抗生素中原料药年产量超过吨以上的品种有头孢拉定、头孢唑啉钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢他啶等。头孢类抗生素由母核与侧链组成。头孢类抗生素母核主要有、三大类。氨基头孢烷酸简称。主要用于合成头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢呋辛、头孢替安、头孢地嗉、头孢尼西、头孢噻吩等其中以头孢唑啉用量最大。年石药集团中润制药采用双酶法新工艺率先在国内建成了亚洲最大、世界第三的生产线之后福抗、鲁抗、哈药、浙江海正药业、山西威奇达药业、山东睿鹰制药等陆续建成生产装置。年全国产量达到吨市场价格已降至最低万元吨其中福抗占

8、国内供应量的半壁江山。氨基乙酰氧基头孢烷酸简称。主要用于合成头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯等口服药。国内主要生产厂家有哈药、华药、浙江永宁制药厂、四川制药厂、山东鲁抗等浙江新昌制药、上海医药集团也在筹建中年全国产量达吨。苯乙酰胺氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯简称。由于结构中的位氯甲基的反应活性要优于结构中的位乙酰氧甲基因此在头孢菌素药物的研制及第四代头孢菌素类药品开发方面逐渐显示出自身的优势将会有广阔市场。由日本大冢化学株式会社于年建成吨年生产装置国际市场价格在美元公斤左右。年天津药物研究院率先在国内研制成功并在天津信汇投入生产之后山东荷泽睿鹰、浙江某厂也建有生产装置。头孢类抗

9、生素中间体有上百种现介绍几种重要中间体。氨噻肟酸又名氨基噻唑甲基异肟酸。主要用于合成第三代头孢抗生素头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢地嗪以及新型头孢菌素头孢泊肟、头孢唑喃等十几个品种。国内最早生产氨噻肟酸的企业是浙江永宁制药厂现已有浙江得邦化学有限公司、山东金城医药化工有限公司、辽宁美亚制药有限公司、石家庄诚业化学有限公司等多家企业能生产总产量在吨其中年产量在吨以上的企业只有家。市场价格已降至万元吨以下。由于多种含有氨噻肟酸结构的头孢菌素具有优异的疗效且含有氨噻肟酸的新型抗菌素正在源源不断的开发加上由氨噻肟酸还可以进一步生产活性酯等某些头孢菌素中间体因此氨噻肟酸作为一种重要的医药中间体市场具

10、有极大的潜力现国内生产企业规模都不大。今后这个品种发展的关键是加大开发力度生产系列化产品不断提升合成技术走联合重组的道路优化资源配置组成产业集团实现一体化生产同时要不断开拓国际市场扩大出口份额。四氮唑乙酸主要用于生产头孢唑啉的中间体。传统制备工艺是以甘氨酸、甲酸三乙酯、叠氮化钠为原料以乙酸为溶剂合成。也有文献报道是以氨基胍甘氨酸为原料与亚硝酸钠反应制得然后在亚磷酸和亚硝酸钠中反应去除氨基得到四氮唑乙酸。年第期精细化工原料及中间体中间体目前国内主要生产企业有石家庄柏奇化工有限公司、浙江横店永安得邦有限公司、浙江永宁制药厂等。国内生产四氮唑乙酸的企业也可生产甲巯四氮唑该品是生产头孢唑啉和头哌咄牟嗔

11、凑饧父銎分侄际峭锋呃嗫股夭拷洗蟮钠分炙孀耪庑分质谐加新什欢侠笏柚屑涮褰嵊写蠓仍黾印籽跹氨基呋喃乙酸铵盐简称。是合成头孢呋辛药的重要中间体现主要用于生产头孢呋辛酸。目前国内生产呋喃胺盐的企业有辽宁美亚制药有限公司、浙江黄岩延年褪黑素有限公司、浙江四方化工厂、石家庄柏奇化工有限公司、石家庄阜达化工有限公司、山东金城医药化工有限公司等生产能力已达吨以上市场价格在万元吨左右。产能明显过剩由于目前国内头孢呋辛产品产量不是很大对呋喃胺盐需求有限大部分企业处于半停产状态进一步开拓国际市场扩大出口份额是明智选择。氯磺酰异氰酸酯简称。主要用于合成头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢西丁、头孢培南等国内最早研制开发氯磺酰

12、异氰酸酯的是四平市精细化学品有限公司已获国家发明专利并建有吨年生产装置。之后营口、淄博等地也建起生产装置产能已趋饱和。四平市精细化学品有限公司除满足国内需求外大部分出口。头孢呋辛酸是制备头孢呋辛药的关键原料。国内最早研制和建设生产装置的企业是广东立国制药有限公司之后有浙江永宁制药、珠海联邦制药、福抗、浙江黄岩褪黑素有限公司、四平市精细化学品有限公司等企业也分别建成生产装置。其中四平市精细化学品有限公司吨年头孢呋辛酸是目前国内最大的生产装置。四甲基胍是合成内酰胺抗生素的助溶剂主要用于头孢唑啉、头孢拉定、头孢哌酮等合成过程中的羧基保护剂国内最早研制四甲基胍的是四平市精细化学品有限公司并获国家发明专

13、利生产装置较大。山东新华万博、淄博森杰等也建有生产装置该产品国内产能也已过剩。参考文献赵美法的生产现状与发展化工中间体曲洪琴高玉生头孢类抗生素国内市场状况沈阳药科大学学报赵美法头孢中间体的生产与发展前景精细化工原料及中间体王荣耕医药中间体行业的成功期待医药经济报朱军生的喜中隐忧医药经济报作者简介薛亮年生大连理工大学精细化工专业毕业研究员。曾任四平市油脂化工总厂厂长助理、四平市轻化工研究所所长现任四平市精细化学品有限公司董事长兼总经理。吉林省有突出贡献技术拔尖人才、全国优秀民营科技企业家、享受国务院特殊津贴。上接第页在一般情况下要把分散的页面装订在一起同时也要对一些交叉图像进行套准。最后需要为纺织品印刷建立一个新的装订和印后加工团队。公司也许能够很容易地与当地印刷厂进行合作共同负责这些复杂活件的印后加工但是经过认真分析以后他们还是决定自己完成所有的工作。因为如果把活件外包出去就失去了对它们的控制力。因此最好拥有独立的生产能力而不要依赖别人当然这一点也是很难做到的。五、未来发展展望纺织品印刷市场将在未来几年中取得更大的发展柔性标牌的需求量将继续上