脂肪生成过程的转录调节、他汀类降脂药研发,悟空悟能悟净：有关肥胖的话题

1、脂肪生成过程的转录调节、他汀类降脂药研发，悟空悟能悟 净：有关肥胖的话题（四）（题图：肥胖一书的封面正是采用有关 CD36 蛋白的 作用效果图。 ） 脂肪生成过程的转录调节、他汀类降脂药研发，悟空悟能悟 净：有关肥胖的话题（四）肥胖一书对脂肪生成的过程用的已经是生物化学 和分子生物学层面的描述。杨药师曽经非常纠结，这怎么科 普？我想起一件事，自从咱院药房机械化以来，配发药 效率高了，患者多了一个问题，不但老年患者常问，个别二 三十岁的患者也问：怎么我那边交了钱，这边就出药了呢？ 我告诉他们，主要是电脑联网的原因。他们有些人好像又明 白的，噢！。有一天有个人听完我的解释，认为自己明白 了，说，噢

2、，明白，你们楼上有人。 。跑来跑去。 。后来我看到一段钱穆先生的文字（节录） ，是谈的 学术思想的：“学术思想岂能以文字之长短来评价，又岂可 求得人人能懂、个个 zan （微信公众号不允许用这个字，说 是对读者有诱导作用，所以用拼音拼写）成？不懂的人，就 是你写一本书来说明，他还是不会明白。能懂的人，只要一 句话，也可启发他的新知。 ”说得非常明白，把话说尽了， 套用到很多状况，貌似都一样。所以决定试一试，继续下来，现在把脂肪生成的转录调 节这一部分翻出来，个人觉得这有助于更好地阅读肥胖 这本综述性书籍。 回到肥胖里来。 （温馨提示：杨 药师翻译完，在校对期间昏昏欲睡，实在没兴趣就跳过吧。 很

3、催眠的文字。呵呵）肥胖在此主要给出了两部分：第一部分，脂 肪生成的转录调节， 介绍了 5 个与脂肪生成相关的调节因子： 1、固醇调节元件结合蛋白 -1C（SREBP-1C ） 2、肝 X 受体（ HXR ） 3、碳水化合物调节元件结合蛋白（chREBP ）4、过氧化物酶体增殖物激活受体gamma（ PPARr）5、过氧化物酶体增殖物激活受体gamma 辅助激活剂 -1a（PPARr-1a）然后还介绍了有关转录后调节。 第二部分，脂肪生成的荷尔蒙调节。考虑到内容的 连贯性，这一部分会放在以后的话题一起谈。由于时间及内容的关系，杨药师只翻出固醇调节元 件结合蛋白-1C （ SREBP-1C）的这一

4、部分。原文：原文翻译: 脂肪生成的转录调节1、固醇调节元件结合蛋白 -1C（SREBP-1C）固醇调节元件结合蛋白 -1C 是转录因子碱性螺旋环 螺旋亮氨酸拉链家族的一员， 以膜 -结合前体合成， 位于内质 网（ER）,当裂解时释放可溶性 N末端片段（并）移动到细 胞核激活转录。 SREBP-1C 裂解的调节需要 2 个关键蛋白， SREBP裂解-激活蛋白（SCAP）和胰岛素-诱导基因1蛋白（INSIG1 ）。SCAP是一种膜-结合蛋白，与新合成的 SREBP 前体相互作用。当内质网里固醇类充裕时， SCAP 被保持一 种构象，以便允许与 INSIG1 结合，后者锚定复合体在内质 网里。当无固

5、醇结合时， SCAP 不结合 INSIG1 ，与 SREBP-1C 一起移至高尔基（复合体） ，在那里的蛋白酶从膜里释放活 性的SREBP-1C。另外SREBP-1C可以被磷酸化作用抑制。 一项最近的研究显示，在肝细胞里 AMP 活性蛋白激酶（AMPK ）能够和 SREBP-1C 相互作用并使之磷酸化。 AMPK 引起的磷酸化作用抑制蛋白水解的裂解以及抑制 SREBP-1C 向细胞核转运，阻竭脂肪生成的基因表达，减少 DNL 。进一 步地，肝的 AMPK 活化作用， 主要通过它的 SREBP-1C 的磷 酸化作用，保护肝脏免于脂肪变性、高脂血症，和啮齿类动 物因进食高脂高蔗糖饮食而加快的动脉粥

6、样硬化。SREBP-1C 主要调节基因的表达， 包括 DNL 和甘油 三酯合成中的各种酶：ACL（ATP柠檬酸裂解酶）、ACC （乙 酰辅酶A羧化酶）、FAS （脂肪酸合成酶）、SCD1 （十八烷基 辅酶A脱氢酶1）和GPAT（甘油二酯酰基转移酶）。SREBP-1C 也减少各种酶的表达，包括产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH ）苹果酸酶（ME ），葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD） 等的酶。 NADPH 的可利用率是重要的，它为 FAS 补充一直 在减少的能量。脂肪生成的转录因子，过氧化物酶体增殖物 受体gamma （ PPARr）,是SREBP1-C的一个直接标靶，就 其本身而言， SR

7、EBP1 已经显示出在脂肪细胞分化中起一个 重要作用。解读：脂肪生成的生物化学过程上一话题已经简单介绍了，上面这一段其实就是 DNL （从头合成脂肪酸） 和甘油三酯的合成这两过程的分子生物学层面的描述，主要是介绍相 关各层级反应的影响因素。通俗地说就是这里面有什么秘密，脂肪生成的过程 都是怎么开始、总不能无缘无故就开始了，然后哪些因素负 责控制、调节脂肪生成的过程，等等。或者说是解密。 。那些在楼上。 。走来走去。 。的 人都是谁。然后得出结论诸如： “。主要通过它的 SREBP-1C 的磷酸化作用，保护肝脏免于脂肪变性、高脂血症，和齿类 动物因进食高脂高蔗糖饮食而加快的动脉粥样硬化， 。”。

8、 当科学家们搞清楚了这些情况以后，就开发出针对性很强的 药物，用来治病。比如上一世纪八十年代上市的新型调整血脂药洛 伐他汀，抑制胆固醇的生物合成，降低胞内胆固醇水平以及 促进 SREBP 裂解活化进而使 LDL 受体表达增加。上一话题讲到 LDL 是负责输送胆固醇的角色， 那么 LDL 受体，这是一个什么意思呢？LDL 受体是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋 白，可以与低密度脂蛋白 （LDL） 胆固醇结合，介导 LDL 被细 胞内吞，循环中 70%的 LDL 在肝脏被摄取并代谢掉。 而 LDL 是动脉粥样硬化的危险因素， LDL 过高或 LDL 受体不足（有 的遗传病是 LDL 受体合成障碍） 导致循环血 LDL 水平升高， 促使动脉粥样硬化的产生和发展。洛伐他汀使 LDL 受体表达增加是好事， 这样会使循 环血 LDL 水平会降低，由此对动脉粥样硬化的防治产生作 用。洛伐他汀由于其独特的疗效 ，当年被誉为治疗心 血管系统疾病的里程碑。 有关他汀类降脂药（杨药 师按：洛伐他汀即是他汀类降脂药物的一员。其它有：辛伐 他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀。 ），来看看一个报 道：这