抗肿瘤Polo样激酶1抑制剂的研究进展 - 图文-

1、 14 学 报 Journal of China Pharmaceutical University 第 42 卷 1 R2 位置进 分别对 R ， 激酶亦有抑制活性。为提高选择性， 在 导物 22 的活性（ IC50 处于 0. 04 0. 007 mol / L 之间） ， 尝 试 不 同 取 代 位 置 后， 研 究 组 确 定 了 5 位 取 代 物 NMS1286937 （ 23 ） 是最优的 。 同时还发现， 在引入 N甲基哌嗪 NMS1286937 的水 溶 性 要 优 于 先 导 物 （ pH = 7 时， 溶 后， 解度为 170 mol / mL） 。 行了改造， 均遭失败

2、， 发现 R 酰胺基团是产生活性所必 须的， 改造这两个 位 置 对 提 高 选 择 性 没 有 帮 助 。 后 对 A 环的改造取得了突破， 在 A 环苯基引入甲氧基和 N甲基 哌嗪可以显著提高对 PLK1 的选择性， 且还可产生优于先 2 NMS 公司获得了 NMS1286937 同甲基化 PLK1 蛋白结 合复合物的晶体结构， 揭示了此类化合物与 PLK1 的结合 模式。 如 图 5 所 示： 氨 基 喹 唑 啉 母 核 与 PLK1 铰 链 区 Cys133 和 Arg136 两个残基形成两根氢键， 是此类结构产生 活性所必须的。分子酰胺部分则伸向激酶 DFG 部分（ 残基 194 1

3、96 ） ， 通过水桥同残基 Asp194 和 Lys82 形成氢键， 这 这与该类化合 些氢键对 PLK1 的活性亦起到重要的作用， 物的构效关系相符。 综上所述， 氨基喹唑啉并吡唑母核和 酰胺部分是此类结构产生 PLK1 抑制活性的关键， 而根据 前期筛选结果， 改造苯胺部分可以提高此类结构对 PLK1 的选择性。 Thiazolidinone（ 24 ） 具有较好的 PLK1 抑制 筛选， 发现了 ZKThiazolidinone 属于 ATP 竞争性的 PLK1 选择性抑 活性。ZK通过拮抗 PLK1 的功能而干扰有丝分裂， 并可阻碍中 制剂， 心粒成熟引起以纺锤体单级化和染色粒同纺锤

4、体脱离为 特点的有丝分裂前中期停滞， 致使细胞内姐妹染色体不分 离， 胞质分裂受阻， 细胞发生多核化增殖受阻 。 体外实验 TAL 抑制人 PLK1 激酶活性， IC50 为 19 nmol / L， 结果表明， IC50 处于 0. 2 对多种人和鼠肿瘤细胞系产生抑制作用， 1. 3 mol / L 范围内。 但目前未见此类化合物构效关系的 进一步报道。 恶性肿瘤至今仍是威胁人类健康的头号问题， 传统微 管抑制剂等抗肿瘤药物由于靶向性差， 不良反应大， 疗效 有限仍不能很好满足临床治疗的要求， 研发新作用机制的 抗癌药物成为制药界的迫切任务 。 PLK1 是调控有丝分裂 的关键激 酶 之 一

5、， 对 细 胞 的 增 殖 有 至 关 重 要 的 作 用， 自 图5 NMS1286937 与 PLK1 的复合物晶体结构示意图 1999 年科学家们首次发现癌症与 PLK1 的过表达有关之 后， 引发了学术界和制药工业界将 PLK1 作为抗肿瘤药物 作用靶点进行研究的热潮 。过去 5 年公布的文献和专利表 PLK1 激酶抑制剂的研究取得了很大进展， 明， 其结构越来 其中大部分生物活性评价良好， 并具有特异的抗 越多样， 肿瘤作用机制。一些 PLK1 激酶的小分子抑制剂已获得体 内外肿瘤细胞及肿瘤嫁接模型实验筛选数据的支持， 部分 已进入了临床研究， 其临床结果表现出令人振奋的有效性 PL

6、K1 激酶抑制剂将会 和特异性。从目前的发展趋势来看， 在未来肿瘤治疗中占据重要的位置 。 参考文献 NMS1286937 有显著的抗肿瘤活 后续药理研究显示， 性。其对多达 40 种不同组织的人肿瘤细胞系（ 实体瘤和血 IC50 达到纳摩尔级， 液瘤） 均有较强的细胞毒作用， 其中对人 卵巢癌耐紫杉醇 A2780 1A9 / PTX22 瘤细胞株的 IC50 达到 16 nmol / L， 对 A2780 / cis 瘤细胞株的 IC50 达到 11 nmol / L。 体内实验中对 HCT116 结肠癌嫁接鼠模型观察到了抗癌活 性， 且口服可以达到 90 mg / kg， 耐受性好。 鉴于

7、上述结果， 2009 年 NMS1286937 获 得 了 FDA 的 批 准 进 入 临 床 期 研究。 7 噻唑烷酮类化合物 1 Hanisch A， Wehner A， Erich A， et al Different PLK1 functions 德国 Bayer Schering 制药公司报道了噻唑烷酮类化合 物 26 show distinct dependencies on Polobox domain mediated targeting J Mol Biol Cell， 2006 ， 17 （ 1 ） ： 448 459. ， 该公司对自己构建的噻唑烷酮衍生物化合物库进行 第

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