精品资料（2021-2022年收藏的）课题实施方案

1、解毒颗粒治疗晚期肝癌的前瞻性队列研究 研究方案版本号：20150120. 3解毒颗粒治疗晚期肝癌的前瞻性队列研究研究方案负责人：凌昌全承担单位：上海长海医院中医科联系人：翟笑枫联系人电话究年限：2013年01月至2017年6月制定日期：2013年01月版本号：20150120.3课题研究方案目 录简介 1一、研究背景 2二、研究目标 4三、研究设计 4四、研究人群 4五、治疗方案 6六、观察指标 7七、不良事件 8八、统计分析 9九、质量控制与质量保证体系 10十、伦理学要求和知情同意 12 十、研究流程图 14附件一：肝癌常见中医基本证候诊断表 15附件二：肝癌常见

2、中医基本证候诊断标准 16c20解毒颗粒治疗晚期肝癌的前瞻性队列研究 研究方案版本号：20150120. 3 简 介1、研究目的：通过前瞻性队列研究，验证临床经验积累形成的中医药治疗肝癌综合方案，与索拉非尼进行对比，探索两方案治疗晚期肝癌的效果。2、研究设计：开放式平行设计前瞻性队列研究3、承担单位：上海长海医院中医科4、研究的目标人群：晚期原发性肝癌（巴塞罗那分期C期）患者5、样本量：暂不计算 6、治疗方法及疗程：干预措施：“解毒颗粒”为主的中医药方案，汤剂口服，中药汤剂持续服用对照措施：服用索拉非尼片，400mg，每日2次7、评价指标：主要终点指标：总生存时间次要重点指标：无进展生存时间，

3、客观缓解率，生活质量评分，费用-效果分析8、统计分析：生存时间采用生存分析，计数资料比较采用2检验，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验一、研究背景原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，尽管近年来早期诊断和外科技术不断发展，肝癌治疗的效果已经有了很大进步，但是由于肝癌起病隐匿，进展迅速，且常合并肝硬化，病情复杂，确诊时大多数患者病情已属晚期甚至终末期。这些患者没有机会接受手术、射频等根治性治疗，预后仍然较差。1,22008年的统计显示，约50%的肝癌患者诊断时已经属巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）B或C期，约20%的患者为BCLC分期D期2。根据一项meta分析的结果，晚期肝癌只接受支持

4、治疗的患者1年生存率平均只有 17.5%，其中BCLC分期 C期的患者为25%，BCLC D期者仅为11%。3数十年来，研究者将更多的眼光集中可能有着良好疗效的较早期患者，而对于晚期患者，包括早中期发展至晚期的患者，大多仅给予支持治疗，并未研制有效的治疗方法。但晚期患者却是临床面对的主要肝癌人群，这些患者病情重且复杂，研究难度更大，亟需投入更大的精力深入细致探索，建立规范，逐步提高这部分患者的临床收益水平。目前对晚期肝癌患者的治疗以系统治疗（systemic therapy），或称全身治疗为主4，可采用的方法包括化疗、生物治疗和分子靶向治疗等。但是由于肝细胞癌对于化疗等不敏感，包括FOLFOX

5、 方案、三苯氧胺或抗雄激素等治疗的效果均缺少有力的证据证明（Brux2011）。分子靶向治疗近年来日益受到重视。美国肝病学会肝癌指南中对于BCLC C级的患者推荐索拉非尼治疗。索拉非尼对肝细胞癌发生、发展中多种基因突变引发的细胞信号传导通路异常、血管生成等关键性环节，起到多靶点、多激酶抑制剂的作用。5几项临床研究结果显示索拉非尼可以一定程度控制HCC的肿瘤增殖，被应用为治疗晚期肝癌（BCLC分期C级）的一个重要药物。但是该药价格昂贵，临床收益并不明显，对其疗效仍有不同认识。中医药是治疗晚期肝癌的重要力量。6中医药长期以来广泛应用于肝癌防治的全过程，尤其在治疗晚期肝癌中的应用更为常见，有时几乎是

6、唯一的方法。数十年的中医、中西医结合临床研究产生了为数不少的成药、验方，其疗效也逐步得到认可。2011年卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范明确将中医药治疗列入晚期肝癌系统治疗的一个部分，提到中医药“可以改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要辅助手段”。但是中医药治疗晚期肝癌仍然面临诸多问题与挑战，主要体现在以下三方面：1、 经验为主，缺少证据：中医药治疗晚期肝癌的文献报道很多，但大多为观察性研究，或者仅仅是对症治疗，缺少严格按照临床试验规范设计的高质量研究，证据级别不高。这严重限制了对中医疗效的认可，降低了中医在晚期肝癌系统治疗中应有的地位。72、 证候制约，缺少规范：

7、中医治疗晚期肝癌缺少高质量研究的重要原因之一是中医证候研究的滞后。证候标准不科学，导致了临床治疗和研究各自为战，成果难以重复和推广。83、 评价片面，缺少创新：整体观是中医治疗的特色，其疗效也应是多层面的综合体现。但目前中医治疗晚期肝癌临床研究中的疗效评价方法仍较简单，或者采用的评价工具照搬国外量表，缺少中医内涵，且不能形成有机的整体。9由此可见，虽然中医药是治疗晚期肝癌的主要手段，方法众多，但这一领域的研究质量不高，缺少经科学验证的规范方法，治疗优势难以确立， 亟需针对上述问题设计实施高质量临床研究加以解决。综上所述，晚期肝癌是肝癌患者的主体人群，而这部分患者并未能从现代医学技术发展中受益，

8、缺少有效治疗方法。目前以分子靶向治疗为主的针对晚期肝癌治疗方法正不断发展，而我们中医药当前虽仍然是治疗晚期肝癌的主力军，但是面临着诸多问题和挑战。中医药治疗晚期肝癌亟待进行系统研究，结合中医基础理论，继承名医经验，总结出合理规范的治疗方案，以循证医学要求的高证据级别临床研究方法，制定科学的、能反应中医特色的研究设计，对治疗方案加以验证，寻找中医治疗的确切优势所在，并在此基础上不断优化方案，才能形成系列有特色、有针对性、有效的中医药治疗方案，最终服务于广大的晚期肝癌患者。本研究正是立足于此，以晚期（BCLC分期C期）肝癌患者为研究对象，结合本单位经验积累，通过规范的单证判别系统，汇总提出一套中医

9、药治疗晚期肝癌的临床方案；设计前瞻性队列研究，观察该方案以及索拉非尼治疗晚期肝癌的效果，以期探索并获得该方案治疗晚期肝癌疗效的优势所在和确实证据，形成一套科学实用的晚期肝癌中医治疗方案，为规范晚期肝癌中医治疗、服务晚期肝癌患者做出探索。 参考文献1. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2010. 42(5): 1208-36.2. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Des

10、ign and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-7113. Cabibbo G, Enea M, Attanasio M, Bruix J, Craxì A, Cammà C. A metaanalysis of survival rates of untreated patients in randomized clinical trials of hepatocellular carcinoma. 2010,51(4):12

11、7412834. 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版) 临床肿瘤学杂志.2011,16(10): 929-9465. JLlovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular. N Engl J Med, 2008;359:378-90.6. 吴孟超. 中医药在肝癌防治中的作用、地位和存在的问题. 中西医结合学报. 2003. (03): 163-1647. Zhai XF, Ling CQ. Diagnosis and Treatment of Malignant Tum

12、ors Using Integrated Traditional and Western Medicine: Status Quo and Reflections. Chin J Integr Med. 2012,18(5):333-3388. 凌昌全. 关于中医证候研究的几点想法. 中西医结合学报. 2004,2(2):86-899. Liu JP1 Evidence-based medicine and individualized health care1 J Chin Integr Med (Chin) 2009;7:505-5081二、研究目标通过前瞻性队列临床试验，探索评估以“解毒

13、颗粒”为基础的中医药方案以及索拉非尼治疗进展期（BCLC分级C级）患者的效果，并且以多维临床受益评价方法深入分析中医治疗肝癌的效果，形成以肝癌中医基本证候轻重程度量化为指引的规范的晚期肝癌临床方案。三、研究设计研究设计类型：开放式平行设计的前瞻性队列研究。盲法设计：本研究为开放性试验，不设盲法。对照：阳性对照（索拉非尼）。样本量估算：本研究为探索性研究，暂不计算样本量。（治疗方案由患者根据自身病情及经济状况进行选择） 四、研究人群诊断标准：采用卫生部颁布原发性肝癌诊疗规范2011版中临床诊断标准。在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床

14、诊断：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。如果肝脏占位直径2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP400g/L持续1个月或200g/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝

15、病及继发性肝癌等。入选标准：（1）性别不限，年龄18岁 （2）获得组织学、细胞学标本，明确诊断为原发性肝细胞癌。或符合上述卫生部颁布临床诊断标准，诊断为原发性肝癌。（3）患者至少有一个肿瘤病灶必须同时满足以下2个条件：根据RECIST标准，至少在一个维度可以准确测量病灶大小；该病灶既往未接受过局部治疗（4）BCLC分期为C期。（5）预期生存期12周。（6）如病人曾接受局部治疗,如外科手术、放疗、肝动脉栓塞治疗、化疗栓塞术、射频消融术、经皮注射乙醇或冷冻消融术等局部治疗，以前治疗过的病灶将不会被选为目标观察病灶，且局部治疗必须在入组前4周完成。（7）一般状况评分(ECOG)：0, 1, or 2

16、排除标准：（1）过去患有或同时存在其他恶性肿瘤。 （2）心脏疾病史 。（3）严重感染者 。（4）已知HIV感染者。 （5）已知的中枢神经系统肿瘤包括转移性脑部疾病。 （6）患者入组前有明确消化道出血<30天者 。（7）妊娠。患者自行退出试验入组患者有权中途退出试验，或患者虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳、对某些不良反应感到难以耐受、有事不能继续接受本研究、或未说明原因而失访等。脱落病例的处理无论何种原因，对退出研究的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转（last ob

17、servation carry forward，简记LOCF）为最终结果，对其疗效或不良反应进行全数据集分析。五、治疗方案5.1 研究用药物信息研究用药1：索拉非尼：甲苯磺酸索拉非尼片（产品名称:多吉美）是由德国拜耳医药有限公司研制、生产、销售的处方药。 2：中药：采用确定基源、产地及药材规格、按国家标准规定的炮制方法加工的中药配方颗粒。所有临床研究用药均已在符合GMP条件的车间制备，并已按国家药品监督管理局审批的质量标准检验合格。药品的生产日期，有效期均在使用时提供，注意核对。5.2 用药方案5.2.1 中医药综合治疗方案： 给予患者“解毒颗粒”为主的中医药方案治疗。“解毒颗粒”由中药猫人参

18、、石见穿、山慈菇和鸡内金组成。由国家中药颗粒剂生产基地江阴天江制药公司提供。每包8g。同时根据中医理论进行加减用药。使用方法：各证型相应中药饮片按照常规中药煎煮方法煎制，一日一剂，分两次服用，每次约100ml，服用前将“解毒颗粒”溶解调入其中。5.2.2 对照组治疗方案服用索拉非尼片，400mg，每日2次。如出不耐受药物反应，将减量减半，维持治疗。如果仍然不能耐受，则退出治疗。5.2.3 随访方案：随访周期：每2个月随访一次。随访形式：住院期间为直接访视，非住院期间主要为电话随访。随访内容：疾病进展情况：普通检查：每1月检查一次肝脏及腹腔B超、抽血查AFP。CT或MRI检查：每3个月检查一次C

19、T或MRI增强，了解肝内、肺、腹腔等多见复发转移部位情况。在此期间及之后，嘱患者如有不适及时与医师联系接受检查。安全性指标：住院期间检查安全性评价指标，包括出院后2个月内复查一次，后如有不适随时检查并及时与医师联系。六、疗效评价6.1 观察指标：6.1.1 基线资料：记录患者人口学信息、病史信息、生命体征指标、生活质量评分和肿瘤临床病理信息。6.1.2 客观疗效指标：第三疗程结束时参考修订版的RECIST评价标准，以螺距为5mm的增强螺旋CT或增强MRI对治疗后的病灶进行随访和评估6.1.3 肝癌相关症状指标参考中华人民共和国卫生部药政局2002年发布的中药新药临床研究指导原则（试行）中有关肝

20、癌主要中医症状分级量化标准，按症状分为4级积分：（0）无症状、（1）轻度、（2）中度、（3）重度。治疗前后根据症状出现情况记录。肝癌主要症状分级量化积分情况见表1：症状无症状（0）轻度（1）中度（2）重度（3）胁痛无胸胁偶有疼痛，生活及睡眠不受干扰疼痛明显，发作较频繁，不能忍受，要求服用止痛药疼痛剧烈，难以忍受，须服用止痛药，生活、睡眠受严重干扰腹胀无腹部轻度胀满，食后腹胀，半小时缓解腹部胀满，食后腹胀明显，半小时到1小时内缓解腹部明显发胀，食后尤甚，2小时内不能缓解乏力无精神不振，不耐劳力，但可坚持日常轻体力活动精神疲乏，勉强坚持日常轻体力活动精神极度疲乏，四肢无力，不能坚持日常活动纳呆无食

21、欲轻度下降，食量稍减食欲差，食量减少1/3无食欲，食量减少2/3或以上口干无微口干，饮水可缓解口干少津，饮水可缓解口干欲饮水，但饮水后也难缓解口苦无晨起微口苦口苦饮食无味严重口苦，食不知味溲赤无小便发黄小便黄而少小便黄赤不利6.1.4 生活质量指标采用肿瘤治疗功能评价量表肝胆肿瘤分册（FACT-hep）（附件二），治疗前后进行生存质量判定。6.1.5 药物安全性考察指标一般体检项目。血、尿、大便常规：治疗前及治疗开始后每个月各测一次。肝、肾功能检查：包括ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、Bun、Cr，治疗前及治疗开始后每个月各测一次。6.2 终点指标6.2.1 主要终点指标：总生存时间

22、(Overall Survival，OS)定义：自随机化日期开始，至任何原因造成死亡的时间。 时间窗（time frame）：自第一例患者随即入组开始，指课题结束，大约共24个月，课题进行数据分析时仍存活的患者，按照最后一次随访的时间进行截尾（censor）6.2.2次要指标：（1）无进展生存时间(Progress Free Survival，PFS)定义：从入组开始到肿瘤客观进展或者发生因为任何原因的死亡的时间。（2）客观缓解率：按照RECIST标准分为四级，分别为：首选评价方法为肝脏增强MR检查，无法行MR检查者，予以增强CT检查完全缓解（CR）：所有目标病灶消失或功能活性消失（增强MRI

23、检查结果为阴性且血清学AFP检测为正常）。部分缓解（PR）：目标病灶长径总和缩小30%。病灶稳定（SD）：基线病灶长径总和有所缩小但未达PR，中央未见有坏死。进展（PD）：肝内新发病灶或原位新发病灶增长之长径总和20%或出现肝外新发病灶。各组总有效率为(CR例数+PR例数)/各组病例数，将试验组与对照组的总有效率进行统计分析比较。（3）肝癌中医症状缓解率：参考中华人民共和国卫生部药政局2002年发布的中药新药临床研究指导原则（试行）中有关肝癌主要中医症状分级量化标准，按症状分为4级积分：（0）无症状、（1）轻度、（2）中度、（3）重度。治疗前后根据症状出现情况记录。肝癌主要症状分级量化积分情况

24、见附件2：根据治疗前后症状积分变化，以（疗后分值疗前分值）疗前分值×100%来表示症状变化情况。分值下降大于等于70%为显效，分值下降大于等于30%而小于70%为有效，分值下降小于30%为无效。（4）生活质量指标变化采用肿瘤治疗功能评价量表肝胆肿瘤分册（FACT-hep）（附件二），治疗前后进行生存质量判定。结果根据治疗前后量表积分的变化进行评估。6.2.3成本效果分析本研究将直接成本与效益关系纳入研究范围，记录患者用于治疗的直接医疗成本：指实施治疗方案所消耗的医药资源，如医疗费、药费、检验费、检查费、床位费和护理费等所有住院费用。成本一效果分析采用成本C和效果E的比值来表示每获得1

25、份效果所需要的净成本。由于不同方案增加相同的疗效所需费用不同，此时将每种方案每增加1个单位效果所增加的费用进行增量成本一效果(ACAE)分析 。成本效果比越低，表明在取得相同效果时所用的成本越少，该方案的实际意义越大。主要计算成本效果比和增量成本效果比。成本效果比=C/E增量成本效果比=C/E=C2-C1/E2-E16.2.4安全性评价安全性评价按照国际WHO的临床试验常见毒副反应分级标准（CTC 3.0）进行。在观察疗效的同时注意观察不良反应或未预料到的毒副作用（包括症状、体征及实验室检查）。无论不良事件是否与试验药物有关均应在CRF表中详细记录，包括不良反应出现时间、症状、体征、程度、持续

26、时间、实验室检查指标、处理方法、经过、结果、随访时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析不良事件与试验药物相关性，记录时应签名并注明日期。受试者的医疗处理：发现不良反应时，研究者可根据病情采取必要的处理措施，如调整剂量、暂时中断用药等，并决定是否终止试验。出现严重不良事件，承担试验研究的单位必须立即采取必要的处理措施，保护受试者的安全。七、不良事件定义：是病人应用药物后所发生的任何不良医疗事件，该事件可能与治疗无关。包括腹泻、皮疹脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。不良事件的观察记录对受试者在研究过程中发生的任何不良事件，包括实验室检查异常都必需仔细询问和

27、追查。所有不良事件都必须判定其性质、严重程度和与药物的相关性，并严格记录在病例报告表中。相关性评估不良事件与研究用药相关性有：肯定有关,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无关。其中用肯定有关很可能有关可能有关统计不良反应发生率。严重程度评价不良事件的强度或严重程度按下标准分为三级：l 轻度：通常为一过性的，且不影响正常日常活动l 中度：相当不适而影响到正常日常活动，受试者自觉症状明显，但可忍受，无须停药l 重度：无法进行正常日常活动，受试者自觉症状显著，不能忍受，需要停药研究期间及研究之后对不良事件的处理研究者应随访观察和记录所有不良事件的转归，跟踪由于不良事件而退出研究的患者直至不良事件完

28、全解除。研究者必须判断不良事件是否与研究药物有关，并提供支持这一判断的依据。根据病情决定必要的诊断与治疗措施，决定是否中止临床试验观察。所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪随访方式可以根据不良反应事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等方式。严重不良事件定义：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡等事件。严重不良事件的报告及处理出现严重不良反应时应在24小时内报告组长单位及申报单位，并填写严重不良事件表，并请相关专业科室会诊，情况紧急的，应在医护人员的陪同下紧急送往ICU救治。同

29、时应立即报告科负责人，并迅速通知受试者损害和突发事件处理小组；节假日通知医院总值班人员；并逐级上报。电话随访发现的严重不良反应，应立即指导患者就近就医，并与当地医院进行沟通，指导治疗。八、统计分析统计定量指标的描述计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计意义。生存时间采用生存分析；计数资料比较采用2检验；计量资料经正态分布检验和方差齐性检验后，组间比较采用t检验；治疗前后比较采用配对t检验。 九、质量控制与质量保证体系9.1 偏倚、混杂分析9.1.1入院率偏倚（Berksons bias）：以医院为基础的病例对照研究

30、容易存在此种偏倚。由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，不是全体病人的随机样本，即医院样本可能与人群有系统误差，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统误差。9.1.2 疑诊偏倚：由于小肝癌术后患者一般病情较轻，需较仔细准确的检查手段才能确认复发，所以观察者在检查是否复发时，会对存在某些不适症状或检验指标异常患者仔细检查，而对情况稳定者马虎检查；另外放射科读片人员会结合临床反馈，对不确定情况的判断也可能存在偏倚。9.1.3 信息偏倚(information bias)或分类偏倚(classificati

31、on bias)或测量偏倚(measurement bias)，指研究中有关研究对象的或来自研究对象的信息是错误的，会产生系统误差。9.1.4 实施偏倚(performance bias)，指除感兴趣的干预措施外，组间护理、暴露因素等存在的系统差异。9.2 控制措施9.2.1 保证受试者的依从性临床试验中，患者因不同原因可能出现依从性差异，部分病人难以保证坚持方案用药，为保证受试者的依从性，应使受试者充分理解研究的意义及按时服药的重要性。制定受试者服药记录卡，要求受试者严格按规定服药，按时填登记卡，并由家属督促服药。9.2.2 实施偏倚的控制严格掌握患者的纳入与排除标准，在研究中采取相应措施，

32、取得尽可能高的应答率。9.2.3 加强治疗过程的监督临床实践中情况复杂，可能增减辅助药物，造成组间药物的不均衡；在治疗结束间期，可能因种种因素造成患者失访或使用其他治疗方法，从而在结果分析中存在偏倚。对此课题组要求各中心在加强培训管理，指定专人管理随机分组、开具治疗医嘱以及随访，专门成立“课题质量监控小组”，全程跟踪监督、随时发现问题加以解决。9.2.4 加强人员管理本课题实施人员均来自临床工作一线，多为医师、护士等，可能存在观念及技术上的经验不够，各成员单位的技术水平可能也不一致，这些都会降低整体试验的内部一致性造成偏倚。为此课题组要求参研人员应主动及时地接受高级专家顾问小组技术指导，并对全

33、体参加人员进行资格评估，选择有临床试验经历的人员加入；课题开始实施前，要对涉及课题的全体医护人员进行系统培训掌握操作规范。9.2.5信息偏倚或测量偏倚的控制方法l 严格的调查设计和研究人员的科学态度，严格的质量控制措施。l 尽量收集客观指标的资料。l 收集资料的范围可以适当广泛些，借以分散调查人员和研究对象对某项因素的注意力，减少某些偏见带来的偏倚。9.2 质量控制9.2.1 研究者培训参加临床试验的研究者要相对固定时间，并具有临床试验的专业特长、资格和能力，参加临床试验的临床医师认真学习临床试验方案。9.2.2 质量保证体系9.2.2.1建立多中心协调委员会，协调整个临床的实施，研究解决临床

34、研究中出现的有关问题。9.2.2.1 制定临床监查员监查制度：由申办单位确定具有医学背景的监查员，并已接受GCP培训，监督临床研究的全过程。9.3 数据管理源文件指住院患者病历资料、各种检验检查单据，以及随访患者提供的检查检验结果报告。数据录入、管理将采用南京中医药大学附属医院临床药理科数据库进行数据远程录入电子CRF表，并保存纸质表。数据管理由指定数据管理员进行数据管理、维护及备份。9.4 实验室质量控制室建立实验室观测指标的标准操作规程和质量控制程序，对参研人员进行培训，严格按统一操作要求进行相关指标检测。十、伦理学要求和知情同意 在本研究中，患者可能面临因疾病进展或药物的不良反应造成的风

35、险，进而影响其整体健康状况，因此，需在临床试验开始前获得伦理委员会批准，实施前获得患者知情同意。10.1 伦理学委员会建立多中心伦理审查体系：各成员单位成立临床科研伦理委员会。伦理委员会组成是多学科和多部门的，成员资格包括：具有副高以上技术职称的医药专业人员、伦理学专家、管理部门人员及法律工作者等。 伦理委员会的主要任务：审查研究方案及其设计依据，应特别注意签署知情同意书的过程、文件、研究方案的适宜性和可行性。考虑临床前研究的审查以及现行法律和法规的要求。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。本临床研究遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究法规，在研究开始前由相关伦理委员会审议研究方案，并签发批准文件后，方可实施该研究方案。10.2 风险与受益分析10.2.1 目前对于小肝癌术后预防复发尚缺少公认有效的方法，因此接受本课题方案治疗不能保证每个受试者均能受益，患者均面临可能复发、转移等不良预后的风险。10.2.2 课题方案中的治疗方法在临床长期运用，安全可行，但不能排除受试者对方案中某些药物有过敏或其他不良反应，造成不适，甚或脏器功能损害及更为严重的后果。10.2.3 课题所用中医药综合方案系本单位长期基础研究及临床实践的经验总结，回顾性分析已经表明具有良好效果，受试者均有机会接受该方案治疗并减少术后复发可能，从中受益；