CD4 CD25 调节性T细胞与头颈部肿瘤

1、CD4+CD25+调节性T细胞与头颈部肿瘤     【摘要】  有研究发现一个有独特免疫调节功能的T 细胞亚群CD4+CD25+ 调节性T 细胞，在自身免疫平衡中起到重要作用，不仅能抑制自身免疫性疾病发生，还可能参与肿瘤免疫逃逸的过程。目前已知头颈部肿瘤局部环境中存在许多的免疫抑制因子如TGF，VEGF，COX2等，它们在肿瘤免疫逃逸过程中起到重要的作用。本文将对CD4+CD25+调节性T细胞与上述免疫抑制因子的相互作用作一综述，探讨CD4+CD25+调节性T细胞在头颈部肿瘤局部免疫抑制中的作用。 【关键词】  头颈部肿瘤 免疫抑制因

2、子 CD4+CD25+调节性T细胞      A1  CD4+CD25+调节性T细胞    Sakaguchi等1首次报道了CD4+CD25+调节性T(Treg) 细胞，是调节性T细胞的亚群之一，最初来源于胸腺，随后可以在外周性免疫器官持续产生。具有低反应性和免疫抑制性两大特点：低反应性指在体外很难扩增和繁殖；免疫抑制性指CD4+CD25+调节性T细胞能够抑制CD4+和CD8+ T细胞的活化与增殖；抑制作用与其细胞表面的CTLA4 和GITR的表达密切相关24。它的主要功能是可以抑制对自身抗原或外来抗原的

3、异常免疫反应，活化以后分泌大量IL10 和TGF,抑制Th1介导的免疫和炎症、Th2 介导的抗体产生以及CD8+CTL的活性。Foxp3特异性地表达于CD4+CD25+ Treg 细胞上,并在该细胞的发育和功能维持中起很重要的作用,是CD4+CD25+ Treg细胞的一个特征性标志5。    CD4+CD25+ Treg细胞在体内外表现出较强的免疫抑制作用，对实验性自身免疫疾病动物模型输注该类细胞可减轻发病，而去除该类细胞可诱发自身免疫病1，6，表明CD4+CD25+ Treg 细胞在维持自身免疫耐受中起重要作用。CD4+CD25+ Treg细胞能抑制T细胞对外源

4、和自身抗原的免疫反应，因此在维持对自身成分免疫耐受的同时也可能阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫。在癌症患者中，许多由自体同源T细胞识别的肿瘤相关抗原已被证实是正常的自体成分，而不是基因突变的异常产物，表明肿瘤免疫在一定程度上也是一种自身免疫。在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌,结肠癌等多种肿瘤患者的外周血和肿瘤局部的CD4+CD25+ Treg细胞成分增加7,提示肿瘤患者可能存在天然的免疫反应,并且具有促进局部免疫抑制的作用。由于CD4+CD25+ Treg细胞的存在，肿瘤局部的CD8+ T 细胞虽然表现为激活状态，但IL2R表达被抑制使它对IL2 的刺激无反应，因此不能有效杀灭肿瘤细胞8。以上

5、说明CD4+CD25+Treg细胞在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。夏明等9研究发现，CD4+CD25+ Treg细胞在喉癌患者外周血中大量增加，具有分泌TGF,IL10的能力，下调T细胞介导的肿瘤免疫；另有研究10发现鼻咽癌患者外周血中CD4+CD25+ Treg细胞明显高于正常对照组，考虑CD4+CD25+ Treg细胞可能是鼻咽癌患者免疫抑制的重要原因之一，因此CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中发挥重要的作用。    2  肿瘤局部免疫抑制因子对CD4+CD25+Treg细胞的调节    头颈部肿瘤细胞

6、能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF、COX2及下游产物PGE2、血管内皮生长因子（VEGF）等，可抑制细胞的分化，促进平衡向飘移，并下调细胞粘附或（和）共刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性的耐受，其机制各有不同。随着对CD4+CD25+Treg细胞研究的深入，发现上述因子对可以通过不同的途径对荷瘤体内的Treg细胞进行调节。    3  TGF对CD4+ CD25+ Treg细胞的调节    几乎所有上皮来源的头颈部肿瘤及其肿瘤细胞株均可分泌异常量的转化生长因子(transforming growth factor, TG

7、F)1、2。TGF是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子,可通过自分泌/ 旁分泌途径抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中的浸润;抑制肿瘤细胞表面靶细分子(如: HLADR)、B71、细胞间黏附分子低表达或不表达11; 抑制各种免疫细胞的增殖、分化、活化,并通过下调Bcl2 mRNA 表达而诱导免疫活性细胞凋亡;抑制Th1型及炎性细胞因子的产生及活性,促进Th2漂移;封闭由细胞因子启动的信号传导通路;抑制CTL、NK细胞CD3、FCR 分子中链及胞质中蛋白酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸的磷酸化,阻碍免疫活性细胞转录因子的活化,导致穿孔蛋白、粒酶B 合成受阻;增强CD94/N KGA 在T、NK细胞中的表达,明显

8、下调活化受体NKp30、NKGD的表达,影响T、NK细胞的活化和抑制性信号的平衡;抑制免疫球蛋白IgG的分泌,减少B 细胞膜IgM、IgG的表达,从而抑制特异性体液免疫;直接或间接促进肿瘤细胞生长等12，13。    TGF与CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中起到相互促进的作用：首先，CD4+CD25+ Treg细胞活化以后分泌大量TGF,抑制Th1介导的免疫和炎症、Th2介导的抗体产生以及CD8+ CTL 的活性，参与促使肿瘤患者免疫功能失调。其次，体内实验表明TGF对CD4+CD25+ T细胞的抑制作用必不可少14。有实验表明, TGF不仅

9、可作为可溶性细胞因子,而且可表达于激活的CD4+CD25+ T细胞表面,因而可以细胞膜接触的方式相互作用15。最近研究表明，TGF对于诱导Foxp3的表达具有重要作用。TCR刺激和TGF的联合作用可以诱导Foxp3在CD4+ CD25- T细胞中的表达，使这些细胞变成具有Treg细胞活性的CD4+CD25+ T细胞16，17。同样在体内，TGF信号转导途径可能也与Treg细胞的产生有关，因为在胰岛中瞬间表达TGF，可以诱导表达Foxp3的Treg细胞的产生18。并且，TGF可以诱导对皮肤移植物的免疫耐受，同时诱导Foxp3的表达19。另外，CD4+CD25+ Treg细胞通过感染免疫耐受机制，

10、训导CD4+CD25- T细胞成为具有调节活性的CD4+CD25+T细胞，可能也是通过TGF诱导Foxp3的表达而实现的20。上述实验均说明, TGF能通过某些途径调控Foxp3的表达,在CD4+CD25+ Treg细胞的生成中发挥一定作用。    4  VEGF对CD4+CD25+Treg细胞的调节    血管内皮生长因子(VEGF),可由大多数头颈部肿瘤细胞及其细胞株产生,包括甲状腺癌、舌癌等,也可由肿瘤间质细胞和浸润M释放。作为自分泌/旁分泌分子,VEGF可影响树突状细胞（DC） 的分化与成熟,阻碍其抗原递呈功能,进一步影响CTL的扩增、活化及肿瘤细胞对C