急性髓系白血病

1、美国 NCCN 勺急性髓性白血病(AML 诊疗指南及评述 江滨 曹园园急性髓性白血病(AML 是最常见的血液系统恶性肿瘤。 近年来， 由于人口老龄 化， AMLffiMDS生率呈上升趋势。同样困扰我们的是儿童和青少年患霍奇金病、 肉瘤、乳腺和睾丸肿瘤以及淋巴瘤等经治疗存活下来的患者中，治疗相关MDS和 AML 发生率亦逐渐上升。电离辐射和苯、石油化学等职业性暴露也与 AML 的发 生有关。三十年来，AML 的治疗模式发生了许多变化，并在某些领域取得了进展，如急性 早幼粒细胞白血病(APL，但大多数 AML 特别是老年患者，总体疗效并未得到 明显改善。 因此，最近一些大型临床试验突出显示了对创新

2、技术和新的治疗策略 的需求。从事血液专业的医生每年集中在一起更新 AML 的诊断和治疗指南。美国国家综合 癌症网络(NCCN 提出的诊治指南是全世界肿瘤医生认同度最高的一种。 本文对2006 版 NCCNAM 临床实践指南(Clinical Practice Guidelines )进行逐条翻 译介绍，供大家参考借鉴。1初始评估( Initial Evaluation )对初治患者进行评估的目的：一是确定病理类型，包括有无毒物暴露或 MDS史、 细胞遗传学和分子标志， 这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择 的依据。二是对患者的身体状况， 包括是否合并其他疾病进行评估， 以判断其对

3、化疗的耐受能力。目前病理学家用于血液系统恶性肿瘤的分类系统有两套： 一是基于形态学的 FAB 分类分型系统， 采用细胞化学染色， 结合流式细胞术进行免疫分型以区分髓系与 淋巴系；再根据细胞的分化程度进一步区分亚型。1976 年提出的该分类系统中，病理学家将 30%原始细胞作为 MDSf AML 之间的界线。二是 1999 年提出新的 WHO 分类系统， 将预后因素如分子学标志、 染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括 进来，根据形态学和上述预后特征确定 AML 类型，使患者能从具有针对性的治疗 决策中获益。该分类确定了至少 17 个 AML 亚型。由于流行病学资料显示原始细 胞数为 20% 30

4、%的 MDSf 原始细胞30%的 AML 具有同样的不良生存，因此 WHO 将原始细胞20%作为诊断 AML 的标准，并取消了 MD 鲂类中难治性贫血伴原始 细胞增多转变型(RAEBT。此外，WH 还将具有异常造血与特征性克隆结构的细 胞遗传学异常包括 t (15; 17)、 t (8; 21)、 inv (16)或 t (16; 16)确诊为 AML 而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。2003 年国际工作组接受了 WHO!细 胞化学和免疫分型作为诊断 AML 的标准，其中包括依据形态学诊断骨髓增生异常 (Dysplasia )。然而，迄今尚无证据显示骨髓增生异常像其常伴有的不良细胞遗 传学一

5、样，为一种独立的危险因素。根据国际工作组建议，一些协作组和多数研究机构的U期试验和药物试验采纳了 WHO的 AML 诊断和疗效标准。但仍有一些大型协作组试验保留了FAB 标准，是为了与以前采用 FAB 标准的大型川期试验具有可比性。国际工作组修订了 2001 年 AML 的诊断和缓解标准以反映当前对 AML 的认识。尽 管约75的急性白血病按照常规的细胞化学方法能被确定为髓系或淋巴系，免 疫分型对于亚型的诊断是很必要的， 尤其是形态学未能区分时。 在许多大型研究 机构中，免疫分型比细胞化学能更快提供结果， 有助于尽早开始治疗， 因此建议 采用流式细胞术作为区分 AML 与 ALL 的首选技术。

6、当一个白血病细胞上同时表达 髓系和淋巴系抗原时， 应咨询有经验的血液病理学家。 诊断时出现的分化抗原混 乱表达可作为残留白血病标志用流式细胞术进行追踪检测， 在常规形态学检测中 这些细胞往往看似正常。目前应用免疫分型和分子标志物对成人 AML 微小残留病 （MRD 进行监测仍处于研究中。尽管在开始治疗时患者的细胞遗传学信息尚未得知， 但染色体核型是最重要的预 示缓解率、 复发和总体存活的独立预后因素。 因此，应特别强调诊断时需获得足 量的骨髓或外周血幼稚细胞以进行染色体核型分析。最新资料显示，进入 CALGB 试验的 1213例 AML 患者中， 5 年存活率在良好染色体核型组为 55%， 中

7、等组为 24， 不良组仅为 5。在分子异常中，编码生长因子受体的 FLT3 基因发生内部串连重复序列（ITD）或 突变被提示为预后不良。最近对 FLT3 发生部分串联重复序列或突变对无复发生 存的影响进行了一系列大型研究，结果显示，正常染色体核型伴FLT3 部分串联重复序列或突变者，其 5 年生存率为 20%，而无 FLT3 异常者 5 年生存率为 42%。 目前尚未普遍开展对 FLT3 突变的筛查。虽然 FLT3 的相关信息尚未影响初始治疗， 但可能影响缓解后的治疗选择， 特别对核型正常患者。 具有正常染色体核型患者 出现 MLL基因 ITD 也伴有不良预后。弥散性血管内凝血（DIC）是常见

8、的合并症，应在中心静脉插管前进行凝血筛查。 心脏评估一般不常规进行， 除非有病史、家族史或之前因肿瘤曾使用过蒽环类药 物治疗的有危险因素者。人类淋巴细胞抗原（HLA 配型在所有拟行异基因造血干细胞移植（HSCT 的初 诊 AML患者中进行，主要为 50-55 岁以下、不具有良好的细胞遗传学类型、或 有 MDSW 史者。这些患者如果没有同胞供者，应及早寻找无关供者。HLA 配型也可帮助发生异源免疫反应的患者选择合适的血小板供者。包括中枢神经系统 （CNS 在内的髓外侵犯在 AML 不常见， CNS-L 发生率不到 1%c 2004年 NCC 更新了对 CNS 及实体器官侵犯的指南。出现明显神经系

9、统体征或症 状的患者应进行影像学检查以明确是否存在颅内出血、 软脑膜疾病、 脑或脊髓的 肿瘤损伤。 如果症状持续存在并且排除了出血和肿瘤损伤， 待凝血紊乱被纠正并 提供足够的血小板支持下行腰穿 （LP） 以明确诊断和治疗。 不建议在诊断时常规 进行 LP 筛查。 对有 CNS-L高危因素如单核细胞类型（M4 或 M5 或诊断时高白细 胞（100000/ml）的患者在缓解期进行诊断性 LP。对于出现孤立性髓外浸润 （粒细胞肉瘤或绿色瘤） 而无明显骨髓浸润者， 最初宜 采用全身化疗； 放疗或外科切除也可在紧急情况下与全身化疗同时进行， 但应推 迟到细胞计数恢复后，以避免额外的毒性。2初次诱导治疗(

10、 Initial Induction Treatment ) 初始治疗被分为诱导化疗和缓解后(或巩固 ) 治疗。获得初次缓解是控制白血病 的第一步，同样重要的是患者能从诱导化疗恢复过来以耐受巩固阶段更强烈的治 疗，从而达到持久缓解。 没有接受缓解后治疗的患者将在大约 69 个月内复发 诱导阶段的治疗受患者个体特征的影响， 如年龄、是否存在活动性感染或其他合 并症、有无先期 MDS 对于身体状况差、不能耐受化疗的患者宜接受支持治疗或 减低强度的临床试验。3急性早幼粒细胞白血病( APL)15 号染色体上急性早幼粒细胞白血病基因(PML 与 17 号染色体上维甲酸受体(RARa基因所形成的融合基因

11、是 APL 的分子学标志。几乎同时，人们通过临 床观察发现维甲酸可有效诱导 APL 细胞分化，这一发现导致 APL 的治疗策略与 AML 其他亚型显著不同。在上海的试验中采用全反式维甲酸(ATRA 单药治疗，CR 达 85%。 美国一协作组试验比较了 ATRA 与 DA( 3+7)的诱导治疗结果， CR 均为 70%。法国 APL91 试验设立了两个治疗组：一组先用 ATRA 之后应用 DA 另一组 ATRA 与化疗同时应用，结果显示两组 CR 相似，均为 92%，但 2 年复发 率不同，ATRA 台疗后序贯应用 DA 的患者 2 年复发率为 16%，而 ATRA 化疗的患 者 2 年复发率仅

12、 6%。ATRA 治疗过程中出现一系列症状，如体液潴留、呼吸困难、阵发性低血压、肺 部浸润和胸腔及心包积液，称之为“维甲酸综合征”(RAS，其处理方法见支持治疗。意大利 GIMEMA9 试验和西班牙 PETHEM 试验中 APL 诱导方案简化为 ATRA 去甲 氧柔红霉素(IDA)，缓解率达 95%。这一结果引起是否需要应用 Ara-C 的讨论。 两组试验在巩固治疗上有所不同， PETHEM 试验的巩固治疗包括三个疗程 IDA 与 米托蒽醌(MIT)交替治疗；而 GIM- EM/的巩固治疗在用同样药物的基础上加用 Ara-C+VP16 或Ara-C+6TG 治疗；两组的 DFS 分别为 86%

13、和 90%。根据两组试验 建立了以初诊时白细胞和血小板数为基础的无复发生存 (Relapse-FreeSurvial ) 预后模型。低危患者为WBC40000/卩 l，其 DFS 为 97%;中危患 者为 WBCv100004l+PLT60 岁、 身体健康、 并且愿意在复发后继续治疗的患者可以选择以下挽救治 疗： （ 1）临床试验（强烈建议） ；（ 2）GemtuzumabOzogamicin（ Mylotarg ）；（ 3） 如果初次缓解（CR1 时间长，可以重复初次诱导方案。最好的支持治疗对那些 不愿意进行强烈治疗的患者也是一种选择。 Mylotarg 是一种与 Calicheamicin

14、 连接的抗 CD33 单克隆抗体，已被批准用于治疗复发的老年AML 26%60 岁以上和 34%年轻的 CD33 阳性患者单独输注 Mylotarg，可见到骨髓和外周血的原始细 胞被清除。 治疗相关毒性的发生率较低， 输注时可出现发热、 寒颤和低血压等急 性反应，少数患者出现持续的血小板减少。肝功能异常的发生率为24%，尤其是合并使用肝毒性药物时。报道在 HSCT 前 3-4 个月内使用 Mylotarg，可以增 加肝小静脉闭塞症样综合征（VOD 的危险性。8中枢神经系统白血病的评估与治疗（ Evaluation and Treatment of CNS Leukemia）尽管 AML 合并中

15、枢神经系统白血病（CNS-L 发生率远远低于 ALL,但仍应讨论 这一问题。不建议对没有症状的患者于诊断时进行腰穿（LP）作为常规筛查。当 患者出现头痛、意识模糊或是感觉异常， 而没有局部的神经定位体征， 应该做适 当的影像学检查排除中枢神经系统出血或感染。这些症状也可由白细胞淤滞引 起，通过白细胞分离术减少白细胞数量，缓解症状。如果症状没有消失，也无颅 内出血的证据， 可在凝血紊乱被纠正和足量血小板支持的情况下进行腰穿。 一旦 细胞学检查阳性， 患者应接受每周两次阿糖胞苷或甲氨喋呤的鞘内治疗， 直至清 除干净，然后继续每周一次大约 4-6 周的鞘内注射。应同时进行全身化疗。对于有局部神经缺陷

16、如颅神经麻痹或是运动无力的患者，应做核磁共振（ MRI）， 以鉴别是浸润还是肿物性损伤（绿色瘤）。可对肿物进行放射治疗，HDA（和颅部 放射治疗同时应用可增加神经毒性的风险。不建议在大多数获得缓解的 AML 患者中常规筛查隐匿的 CNS 疾病。但是形态学为 M4或 M5 或诊断时 WBC100000l 的患者需要进行常规检查。对于细胞学检查 阳性的患者，建议或选择鞘内化疗，或在第一疗程 HDA（化疗后证实 CNS-L 是否 已被清除。应进行 CNS-L 监测。9监测和支持治疗（ Monitoring and Supportive Care ） 老年患者在诱导治疗中一旦出现骨髓增生低下可考虑给予

17、生长因子， 该建议基于 东部肿瘤协作组（ECOG 的研究。感染或骨髓恢复缓慢时应用细胞因子已成为惯 例。由于 G-CSF 对骨髓形态学有影响，为判定疗效进行骨髓检查前至少 7 天，应 停止应用。用于输注的血制品都应去除白细胞。有可能行造血干细胞移植的患者进行 筛查也已定为制度，诊断时 CMV 阴性患者必须输注 CMV 阴性的血制品。免疫抑制 患者，其输注的所有血制品都必须经过照射以降低移植物抗宿主病的危险性。标准的肿瘤溶解预防是碱化尿液、 服用别嘌呤醇、 水化。 如果患者有肿瘤溶解综 合征（TLS）或疑有高尿酸血症而不能耐受口服药，可用 Rasbu-ricase （基因重 组的尿酸盐氧化酶制剂

18、） 。接受 HDAC 勺患者更需要密切监测肾功能的变化。肾功能不全与小脑毒性增加的 风险高度相关。在每次接受 HDAC 之前，需要监测患者是否有眼球震颤、辨距障 碍和共济失调；一旦出现任何神经系统体征，应该停止HDAC 台疗，其后再应用Ara-C 时只能用标准剂量。发生因肿瘤溶解导致的肌酐快速升高时，也需中断 HDAC 勺应用。APL 治疗中，首先遇到的是维甲酸综合征（RAS，早期症状和体征包括发热、白 细胞升高超过 10000/卩 l 以及体液潴留， 应密切监测是否有缺氧、 肺部浸润和胸 腔积液的发生。如果出现上述任何一种表现，应开始使用地塞米松，10mg， 2 次/日，使用 3-5 天，然后逐渐减量，减量时间需一周以上。 RAS 急性期应停用 全反式维甲酸 （A-TRA） ， 症状改善后可以重新使用。 三氧化二砷也可以诱导产生 类似于“ APL分化综合征”，也对地塞米松治疗有反应。CMV由于白血病生物学的差异，不建议在 APL 发生高白细胞时常规进行白细胞去除 术。但发生危及生命的白细胞淤滞用其他方法无效