第十章 注射剂

1、第七章第七章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂（Sterile/aseptic Pharmaceutical Preparation)栾立标栾立标Tel第一节 概述一、概念：系指采用灭菌法或无菌操作法制备的直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等生物一类制剂。 灭菌制剂(Sterile preparation) 采用灭菌法制备的制剂. 无菌制剂(Aseptic preparation)采用无菌操作法制备的制剂. 灭菌(sterilization):杀灭或除去所有致病的和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。无菌(sterility):在特定物体和环境中，不得存在任何

2、活的微生物。无菌操作（aseptic technique):指在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的方法或技术。防腐(antisepsis,抑菌):抑制微生物的生长与繁殖的方法。消毒(disinfection)：杀灭或除去病原微生物的方法。特点: 制剂质量要求高,无菌. 生产、储存时，有特殊要求。 该类制剂能满足临床的特殊需要。种类: 注射用制剂注射剂、输液、粉针 眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂 植入制剂 (implantable preparation) 植入棒(片)、植入泵、植入原位凝胶剂 创伤用制剂创伤用的溶液、软膏剂和气雾剂 手术用制剂止血海绵剂、透析液等 新制剂微粒给药系

3、统、原位凝胶系统等二、灭菌和无菌操作技术二、灭菌和无菌操作技术灭菌效果的质量指标：微生物存活概率作为无菌保证水平灭菌效果的质量指标：微生物存活概率作为无菌保证水平（sterilityassurance level,SAL) 应应 10-6（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法 1、干热灭菌法干热灭菌法 火焰灭菌法：金属、玻璃、陶瓷等灭菌。火焰灭菌法：金属、玻璃、陶瓷等灭菌。 干热空气灭菌法：干热空气灭菌法： 药典药典1601702h；1701801h；25045。 热原热原25030或或20045。 如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。

4、2、湿热灭菌法湿热灭菌法 （1）热压灭菌法热压灭菌法 特点：特点： 灭菌可靠，应用广泛。灭菌可靠，应用广泛。 灭菌条件：灭菌条件：115(67kPa)30min; 121(97kPa)20min; 126(139kPa)15min 适用范围适用范围: 耐受高压蒸汽的制剂耐受高压蒸汽的制剂(如输液、注射液、眼药水等如输液、注射液、眼药水等) 玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等。玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等。 注意事项：注意事项： （2）煮沸灭菌法和煮沸灭菌法和流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法: 3060min。一些不耐热的肌肉注射剂，。一些不耐热的肌肉注射剂， 灭菌可靠性差，加抑菌

5、剂。灭菌可靠性差，加抑菌剂。 （3）低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法 不耐高温的制剂的灭菌，但费时、杀灭效果不理想。不耐高温的制剂的灭菌，但费时、杀灭效果不理想。3、射线灭菌法（射线灭菌法（ray sterilization) -射线辐射灭菌法射线辐射灭菌法: 适用于抗生素、医疗器械等不耐热物品和包装的制剂灭菌适用于抗生素、医疗器械等不耐热物品和包装的制剂灭菌 但不适用蛋白质等大分子药物。但不适用蛋白质等大分子药物。 紫外线灭菌法紫外线灭菌法: =254nm。 机理机理:紫外线紫外线微生物核酸蛋白变性微生物核酸蛋白变性; 空气空气产生微量臭氧。产生微量臭氧。 物体表面、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。物

6、体表面、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。 微波灭菌法微波灭菌法: 热压不稳定水性药液的灭菌。热压不稳定水性药液的灭菌。4、滤过除菌法滤过除菌法 0.22 m微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器 或或 G6号垂熔滤器。号垂熔滤器。 对热不稳定的药液、水和气体的除菌。对热不稳定的药液、水和气体的除菌。 需无菌操作。需无菌操作。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法定义：用化学药品直接杀死微生物的方法。1、气体灭菌法 环氧乙烷：粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。 甲醛气体、丙二醇气体：操作室内的灭菌。2、药液灭菌法 0.1%0.2%苯扎溴铵溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇溶液。 皮肤、器具和设施。皮肤、器具和

7、设施。（三）无菌操作法和无菌检查法（三）无菌操作法和无菌检查法 1、用具、材料以及环境的灭菌 无菌室用甲醛蒸汽、紫外线、化学药剂灭菌。 用具热压灭菌 2、无菌操作：在无菌操作室或无菌操作柜内进行。洁净度100级 适用不耐热药物的注射剂、眼用溶液、眼用软膏等。 3、无菌检查方法：药典方法 直接接种法；薄膜滤过法（四）灭菌效力的验证（四）灭菌效力的验证(D、Z、F、F0值的意义值的意义)D值：在一定值：在一定T下，杀灭下，杀灭90%微生物微生物所需的时间所需的时间(min)。 lgNt=lgN0-kt/2.303Z值值:D值减少到原来的值减少到原来的1/10时，所需升高的温度值时，所需升高的温度值

8、()。 Z=(T2-T1)/(lgDT1-lgDT2) F值：验证干热灭菌法的参数。参比温度是值：验证干热灭菌法的参数。参比温度是170 F0值：值： 相当于相当于121热压灭菌时，杀灭全部微生物所需要的时间。热压灭菌时，杀灭全部微生物所需要的时间。 物理物理F0值值:嗜热脂肪嗜热脂肪芽胞杆菌作指示菌，在芽胞杆菌作指示菌，在121时，时，Z值是值是10。 F0t10(T121)/10 需记录灭菌温度需记录灭菌温度(T)与时间，算出与时间，算出F0值。值。F0值应为值应为812min。 生物生物F0值值: 等于等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：值与微生物的对数降低值的乘积，即： F0

9、D121（lgN0 lgNt） N0: 微生物的初始数，微生物的初始数，染菌度概率染菌度概率Nt:灭菌后预期达到的微生物残灭菌后预期达到的微生物残存数。存数。Nt10-6，达到了可靠的灭菌效果。，达到了可靠的灭菌效果。第二节第二节 注射剂（注射剂（Injections)Injections)一、概述一、概述 （一）定义（一）定义 药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液以及药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液以及无菌粉末。无菌粉末。（二）分类（二）分类 1、按分散系统分、按分散系统分 溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无菌粉末溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无菌粉末 2、按给药途径分

10、类、按给药途径分类 皮内注射液皮内注射液(intradermal injection, id) 皮下注射液皮下注射液(subcutaneous injection, sc) 肌肉注射液肌肉注射液(intramuscular injection, im) 静脉注射液静脉注射液(intravenous injection,iv) 脊椎腔注射液脊椎腔注射液(vertebra caval injection) 动脉内注射液动脉内注射液(intra-arterial injection) 穴位、滑膜腔、关节腔、心内注射等穴位、滑膜腔、关节腔、心内注射等（三）注射剂的特点（三）注射剂的特点作用迅速、可靠，

11、剂量准确，适用于抢救危急病人。作用迅速、可靠，剂量准确，适用于抢救危急病人。适用于不宜口服的药物。适用于不宜口服的药物。适用于不能口服药物的病人。适用于不能口服药物的病人。可发挥局部定位的作用。可发挥局部定位的作用。可产生定向作用（微纳米粒）或缓释作用（如长效注可产生定向作用（微纳米粒）或缓释作用（如长效注射剂）。射剂）。稳定性优于口服液体制剂，但稳定性优于口服液体制剂，但安全性低于口服制剂。安全性低于口服制剂。使用不便、注射疼痛。使用不便、注射疼痛。质量要求高质量要求高,生产过程复杂。生产过程复杂。二、二、 注射剂的处方注射剂的处方 处方：处方： 主药主药 溶剂溶剂 附加剂附加剂（一）注射用

12、原料药（一）注射用原料药 注射用原料，药典或国家药品质量标准。注射用原料，药典或国家药品质量标准。（二）注射用溶剂（二）注射用溶剂 1、注射用水、注射用水 注射用水注射用水: 配制注射剂。配制注射剂。 灭菌注射用水灭菌注射用水: 粉针的溶剂。粉针的溶剂。 纯化水纯化水: 配制普通药剂的溶剂。配制普通药剂的溶剂。 注射用水的质量要求：注射用水的质量要求： 必须通过热原检查必须通过热原检查 一般检查项目一般检查项目 应于制备后应于制备后12小时内使用。小时内使用。2、注射用油、注射用油: 注射用油：精制并灭菌后植物油注射用油：精制并灭菌后植物油 如芝麻油、大豆油、茶油等如芝麻油、大豆油、茶油等 油

13、性注射剂肌注；油性注射剂肌注；O/W乳剂静脉注射。乳剂静脉注射。 注射用油质量标准注射用油质量标准: 应无异臭、无酸败味应无异臭、无酸败味 色泽色泽 10应保持澄明应保持澄明 碘值为碘值为79128；皂化价为；皂化价为185200；酸值不得大于；酸值不得大于0.56 避光密闭贮存。避光密闭贮存。3、其他注射用溶剂、其他注射用溶剂 水溶性非水溶剂：水溶性非水溶剂： 乙醇、甘油、丙二醇、乙醇、甘油、丙二醇、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺等。、二甲基乙酰胺等。 油溶性非水溶剂：油溶性非水溶剂： 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。苯甲酸苄酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。（三）注射剂的附加剂

14、（三）注射剂的附加剂 1、pH调节剂调节剂 盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。醋酸钠缓冲剂等。 增加稳定性，增加溶解度，减少刺激性。增加稳定性，增加溶解度，减少刺激性。 2、表面活性剂有、表面活性剂有 吐温类、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等吐温类、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等 增溶剂、润湿剂、乳化剂。增溶剂、润湿剂、乳化剂。 3、助悬剂：、助悬剂： 明胶、明胶、MC、CMC-Na等等 4、抗氧化的附加剂、抗氧化的附加剂 抗氧剂：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠抗氧剂：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠 螯合剂：螯合剂： EDTA-2Na 惰性气体

15、：惰性气体： 二氧化碳、氮气二氧化碳、氮气 5、等渗调节剂：、等渗调节剂： 氯化钠、葡萄糖氯化钠、葡萄糖 6、局部止痛剂：利多卡因、苯甲醇等。、局部止痛剂：利多卡因、苯甲醇等。Im和皮下。和皮下。 7、抑菌剂、抑菌剂 :三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等。三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等。 静脉和脊椎注射剂禁用；一次用量静脉和脊椎注射剂禁用；一次用量5ml的应慎用。的应慎用。 8、冻干保护剂或填充剂：甘露醇，乳糖、冻干保护剂或填充剂：甘露醇，乳糖三、注射剂的制备工艺三、注射剂的制备工艺 注射剂的工艺流程注射剂的工艺流程： 原辅料和容器的前处理原辅料和容器的前处理 注射液的配制注射液的配制 滤过滤过 灌封

16、灌封 灭菌灭菌 检漏检漏 质量检查质量检查 印字包装等。印字包装等。 按按GMP要求注射剂生产环境的空气必须达到一定的洁净度要求注射剂生产环境的空气必须达到一定的洁净度（一）（一） 注射剂车间的空气净化和分级注射剂车间的空气净化和分级 1、空气净化技术：、空气净化技术： (1)空气过滤空气过滤 初效滤过器初效滤过器(如板式空气过滤器如板式空气过滤器): 除去除去5 m的浮沉的浮沉 中效过滤器中效过滤器(如契式和袋式如契式和袋式): 除去除去1 m的浮沉的浮沉 亚高效过滤器亚高效过滤器(折叠式折叠式):滤除滤除1 m,95%-99.9% 高效滤过器高效滤过器(折叠式折叠式):滤除滤除99.97

17、中效过滤系统：初效过滤中效过滤系统：初效过滤中效过滤中效过滤中效过滤中效过滤 亚高效过滤系统：初效过滤亚高效过滤系统：初效过滤中效过滤中效过滤亚高效过滤亚高效过滤 高效过滤系统：初效过滤高效过滤系统：初效过滤中效过滤中效过滤高效过滤高效过滤2、空气净化的标准、空气净化的标准 : 洁净度洁净度:100级、级、1万级、万级、10万级、万级、30万级。万级。 洁净室要求洁净室要求:洁净度、温度洁净度、温度(1826)、 相对湿度相对湿度(40%60%)、压力、压力(保持正压，保持正压，10Pa左右左右)3、洁净室（区）净化气流的形式、洁净室（区）净化气流的形式层流（层流（laminar flow)：

18、水平层流与垂直层流：水平层流与垂直层流 达到达到100级级乱流（乱流（turbulent flow） 达到达到10万级万级4、注射剂车间的区域分级、注射剂车间的区域分级 一般生产区：一般生产区：没有洁净度要求没有洁净度要求 控制区：控制区：10万级；容器的处理、配液、初滤等万级；容器的处理、配液、初滤等 洁净区：洁净区：1万级；容器灭菌后冷却、精滤、灌装、封口等万级；容器灭菌后冷却、精滤、灌装、封口等 无菌区：无菌区：100级级 明确人流、物流和空气流的流向（洁净度高明确人流、物流和空气流的流向（洁净度高低）低） 不同级别洁净室由低不同级别洁净室由低高安排，隔离门向洁净度高的方向开启高安排，隔

19、离门向洁净度高的方向开启5、洁净室管理、洁净室管理 人员要求：水洗，换衣、鞋、帽，风淋人员要求：水洗，换衣、鞋、帽，风淋进入洁净室进入洁净室 物件要求：洁净处理物件要求：洁净处理进入洁净室进入洁净室 室内固定用物件应定时净化处理室内固定用物件应定时净化处理Fig. Aseptic fill/finish concept layout（二）注射用水的制备（二）注射用水的制备 注射用水制备工艺流程为：注射用水制备工艺流程为：原水处理原水处理蒸馏法制备蒸馏法制备自来水自来水石英砂滤器及细过滤器石英砂滤器及细过滤器 (炭柱炭柱)电电渗析或反渗透装置渗析或反渗透装置离子交换离子交换树脂床树脂床蒸馏水器蒸

20、馏水器热贮水热贮水器器(80)注射用水注射用水1、原水的处理方法、原水的处理方法离子交换法离子交换法 采用阳离子床、（脱气塔）、阴离子床、混合床的组合型。采用阳离子床、（脱气塔）、阴离子床、混合床的组合型。 化学纯度高（比电阻达化学纯度高（比电阻达100万万cm以上），以上）， 树脂可再生，成本较低。树脂可再生，成本较低。电渗析法电渗析法 原理：离子在电场中定向迁移原理：离子在电场中定向迁移 阴、阳离子交换膜对离子选择性通过阴、阳离子交换膜对离子选择性通过 较离子交换更经济，节约酸碱，较离子交换更经济，节约酸碱， 但比电阻低（但比电阻低（510万万cm） 反渗透法（反渗透法（reverse o

21、smosis) 反渗透膜为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜。反渗透膜为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜。原理：膜选择性吸附水分子，形成纯水层原理：膜选择性吸附水分子，形成纯水层 加压加压(P渗渗)使纯水通过膜毛细管渗出使纯水通过膜毛细管渗出采用二级反渗透装置：采用二级反渗透装置： 脱盐脱盐 除去病毒、微生物、热原和分子量除去病毒、微生物、热原和分子量300的物质的物质国内主要用于原水处理。国内主要用于原水处理。国内装置脱盐率仅国内装置脱盐率仅8590。 USP制备注射用水的法定方法之一。制备注射用水的法定方法之一。2、蒸馏法制备注射用水、蒸馏法制备注射用水 利用水可挥发而热源、盐等不挥发，利用水可挥发而热源、盐等

22、不挥发，蒸馏蒸馏制备注射用水。制备注射用水。塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 蒸发锅、隔沫装置、冷凝器等组成。蒸发锅、隔沫装置、冷凝器等组成。 生产能力较小。生产能力较小。多效蒸馏水器多效蒸馏水器 由由5个蒸馏水塔和冷凝器等组成。个蒸馏水塔和冷凝器等组成。 特点耗能低、产量高、质量优、可自动控制。特点耗能低、产量高、质量优、可自动控制。6吨吨h汽压式蒸馏水器汽压式蒸馏水器 自动进水器、热交换器、加热室、蒸发器、冷凝器及蒸汽自动进水器、热交换器、加热室、蒸发器、冷凝器及蒸汽压缩机等组成。压缩机等组成。 与多效式蒸馏水器特点类似，但耗能较大。与多效式蒸馏水器特点类似，但耗能较大。注射用水的收集与保存注射用

23、水的收集与保存 弃去弃去初馏液；初馏液；80以上以上保存保存，或灭菌密封保存。，或灭菌密封保存。MES multi-effect stills operating principles1. Feedwater is supplied to the first effect column via the distillate cooler and pre-heater double tube sheet heat exchangers.2. Plant steam is applied to the first effect evaporation column where the feedwa

24、ter is vaporized and pure steam produced.3. Pure steam produced inside the first effect is applied to the following effects to preheat and produce pure steam. The condensed pure steam forms the WFI product.4. Pure steam produced in the final effect is condensed by passing through the feedwater prehe

25、ater and final cooling heat exchanger.5. Distillate / WFI is released at the outlet.3、 热原热原(pyrogen) 热原热原=微生物产生的内毒素。微生物产生的内毒素。G杆菌杆菌热原致热作用最强热原致热作用最强 热原热原=脂多糖脂多糖、磷脂、磷脂和蛋白质的复合物，脂多糖主要致热成和蛋白质的复合物，脂多糖主要致热成分分（1）热原的性质热原的性质 耐热性耐热性： 18034小时破坏。小时破坏。 可滤过性：可滤过性： 体积小体积小(约约15nm)，通过滤器。，通过滤器。 被吸附性：活性炭、石棉等吸附而除去。被吸附性：

26、活性炭、石棉等吸附而除去。 水溶性与不挥发性：水溶性与不挥发性： 不耐酸碱性：不耐酸碱性： 被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。（2）污染热原的途径污染热原的途径 从注射用水中带入从注射用水中带入 从其他原辅料中带入从其他原辅料中带入从容器、用具、管道和设备等带入从容器、用具、管道和设备等带入制备环境中带入制备环境中带入 从输液器带入从输液器带入（3）除热原的方法）除热原的方法 高温法高温法: 玻璃容器、用具玻璃容器、用具。25030min。 酸碱法酸碱法: 玻璃容器、用具。洗液或稀玻璃容器、用具。洗液或稀NaOH液。液。 吸附法：注射液。如活性炭、白陶土等

27、。吸附法：注射液。如活性炭、白陶土等。 蒸馏法和反渗透法：制备制备注射用水蒸馏法和反渗透法：制备制备注射用水 超超滤过法：滤过法：3-15nm超滤膜超滤膜,注射液。注射液。 如如凝胶过滤法。凝胶过滤法。（4）热原检查方法热原检查方法 家兔法：体内法。直肠温度计或直肠热电偶。家兔法：体内法。直肠温度计或直肠热电偶。 鲎试验法（鲎试验法（limulus lysate test) 体外法。体外法。 鲎的变形细胞溶解物鲎的变形细胞溶解物(amebocyte lysate)+内毒素内毒素 凝胶反应。凝胶反应。 操作简便、灵敏度高操作简便、灵敏度高 检验检验不能用家兔法的品种。如放射性药物和肿瘤抑制剂等。

28、不能用家兔法的品种。如放射性药物和肿瘤抑制剂等。 但对但对G外的内毒素不灵敏。外的内毒素不灵敏。（三）注射器容器的处理（三）注射器容器的处理1、注射剂容器：、注射剂容器： （1）玻璃容器：）玻璃容器：安瓿、小瓶和输液瓶。安瓿、小瓶和输液瓶。 (割圆割圆-安瓿割圆机安瓿割圆机)、洗涤、干燥、灭菌。、洗涤、干燥、灭菌。 灌瓶蒸煮或酸碱处理灌瓶蒸煮或酸碱处理加压喷射气水洗涤机或甩水机清洗。加压喷射气水洗涤机或甩水机清洗。 干燥干燥灭菌灭菌:干燥干燥120140;灭菌（灭菌（200，1.5h)。 （2）塑料容器：塑料瓶（聚丙烯）和塑料袋（聚氯乙烯）塑料容器：塑料瓶（聚丙烯）和塑料袋（聚氯乙烯） 吹塑成

29、型后立即灌封。吹塑成型后立即灌封。2、橡皮塞（丁基橡胶）和隔离膜、橡皮塞（丁基橡胶）和隔离膜 橡皮塞橡皮塞:酸碱处理酸碱处理水洗水洗纯水煮纯水煮30min注射用水洗净。注射用水洗净。 隔离膜隔离膜:纯水煮纯水煮30min注射用水动态漂洗备用。注射用水动态漂洗备用。（四）注射液的配制（四）注射液的配制1、按处方组成投料：原辅料的规格，投料量，称量。、按处方组成投料：原辅料的规格，投料量，称量。 2、配液：、配液： 稀配法和稀配法和浓配法浓配法 带搅拌器的夹层锅，用前清洗干净。带搅拌器的夹层锅，用前清洗干净。 可加可加0.10.3%活性炭：活性炭： 活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤的作用。活性炭可

30、起到吸附杂质、热原和助滤的作用。 活性炭在酸性条件下使用。活性炭在酸性条件下使用。 注射用水：应注射用水：应8 少数少数不耐热的品种：不耐热的品种：15ml安瓿：安瓿：100 20-45min； 灭菌条件需实验验证灭菌条件需实验验证 （2）检漏：灭菌检漏两用灭菌器。检漏：灭菌检漏两用灭菌器。 减压冷却后、抽真空，通色水；减压冷却后、抽真空，通色水； 减压后，趁热通色水减压后，趁热通色水 （八）注射剂的质量检查（八）注射剂的质量检查 澄明度（可见异物）澄明度（可见异物） 不溶性微粒：每个容器中不溶性微粒：每个容器中 10 m微粒微粒25 m微粒微粒10 m微粒不得超过微粒不得超过25粒。粒。 含

31、含25 m微粒不得超过微粒不得超过3粒。粒。问题问题: 澄明度问题澄明度问题 染菌染菌 热原反应热原反应第四节第四节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末(Aseptic powders for injection)(Aseptic powders for injection)一、概念一、概念 专供注射用的无菌粉末(粉针)。使用前用无菌注射用水溶解。 不稳定的药物须制成粉针。如抗生素、酶制剂、血浆等生物制剂。二、分类二、分类(一)注射用无菌分装产品 精制得无菌粉末在无菌条件下分装。(二)注射用冷冻干燥产品(冻干制品) 药物除菌溶液无菌分装冷冻干燥封口。 质地疏松、溶解迅速、含水量低、剂量准确等优点。

32、适合温敏的药物。 但是能耗大。 三、冷冻干燥(freeze drying) 物料溶液冻成固体高真空下加热升华干燥的方法。冷冻干燥机制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统四部分。冻干箱、冷凝器、冷冻机、真空泵和阀门、电器控制元件等。四、制备工艺四、制备工艺(一一)注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品 配液配液过滤过滤(除菌除菌)灌装灌装(薄薄) 冷冻干燥冷冻干燥封口封口包装。包装。 冻干冻干:预冻预冻(-40左右左右)升华升华(高真空高真空, 10)再干燥再干燥(30) 预冻预冻:一次预冻（一次升华干燥法）一次预冻（一次升华干燥法） 反复升降预冻反复升降预冻(反复冷冻升华法反复冷冻升华法),如粘

33、度大的蜂制品如粘度大的蜂制品 问题：含水量偏高、喷瓶、外观不饱满问题：含水量偏高、喷瓶、外观不饱满 (二二)注射无菌分装产品注射无菌分装产品1、无菌原料制备、无菌原料制备 无菌条件下无菌条件下灭菌结晶法、喷雾干燥法制备灭菌结晶法、喷雾干燥法制备,粉碎，过筛。粉碎，过筛。2、包装容器处理、包装容器处理 ：洗涤、干燥、灭菌基本同注射剂：洗涤、干燥、灭菌基本同注射剂.3、分装和封口、分装和封口: 洁净无菌下进行。洁净无菌下进行。100级级及相对湿度 插管分装机、螺旋分装机、真空吸粉分装机。插管分装机、螺旋分装机、真空吸粉分装机。 有些药品可补充加热加热灭菌。如青霉素钠盐1201h。4、问题：装量差异

34、、澄明度、无菌、吸湿、问题：装量差异、澄明度、无菌、吸湿第五节第五节 注射剂新产品的试制和举例注射剂新产品的试制和举例一、新产品试制的主要工作一、新产品试制的主要工作处方与工艺设计前的工作处方与工艺设计前的工作注射剂的类型、注射途径与剂量的确定注射剂的类型、注射途径与剂量的确定处方与工艺设计的实验研究处方与工艺设计的实验研究二、举例二、举例例例1 维生素维生素C注射剂注射剂(Vitamin C injection) 维生素维生素C 10.4g 碳酸氢钠碳酸氢钠 约约4.9g （调（调pH5.0-7.0） 乙二胺四乙酸二钠乙二胺四乙酸二钠 0.005g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 0.2g 注射用水注

35、射用水 加至加至100ml 制法：称取处方量维生素制法：称取处方量维生素C加加N2饱和的注射用水适量溶解，分饱和的注射用水适量溶解，分次加入次加入NaHCO3调调pH5.07.0, 加入亚硫酸氢钠和加入亚硫酸氢钠和EDTA-2Na溶解，溶解，加水至足量，垂熔漏斗和膜滤器滤过，通加水至足量，垂熔漏斗和膜滤器滤过，通N2后后,分装于安瓿中分装于安瓿中,再再在安瓿内空间充在安瓿内空间充N2，封口。，封口。10015min灭菌。灭菌。例例2 静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂 (Intravenous fat emulsion)处方处方 Intralipid 大豆油大豆油 10 g 卵磷脂卵磷脂 1.2

36、 g 甘油甘油 2.25 g 注射用水注射用水 加至加至 100 ml制法：制法： 配液配液: 磷脂、甘油、稳定剂、部分注射用水，磷脂、甘油、稳定剂、部分注射用水，55、N2N2流下流下搅拌成磷脂分散系统，搅拌成磷脂分散系统，0.2 m膜滤过后加入灌中。膜滤过后加入灌中。 精制油经精制油经0.2 m膜滤过，膜滤过，55加入灌中加入灌中N2流下搅拌流下搅拌,得初乳液得初乳液. 初乳中加剩余水，初乳中加剩余水，N2流下高压乳匀机匀化多次。流下高压乳匀机匀化多次。 灌封灌封: 经经10 m滤膜滤过、灌装。充滤膜滤过、灌装。充N2，加橡胶塞及铝盖。，加橡胶塞及铝盖。 灭菌灭菌: 预热预热90 后，用旋

37、转高压灭菌器进行后，用旋转高压灭菌器进行121，F0为为20分分钟的灭菌。灭菌后，浸热水中逐渐冷却。钟的灭菌。灭菌后，浸热水中逐渐冷却。 贮存贮存:在在410下贮存，但不可冰冻，否则油滴变大。下贮存，但不可冰冻，否则油滴变大。质检质检:成品进行粒度分布检查成品进行粒度分布检查（粒径（粒径805 m的微粒）的微粒） ，溶血试验、热原试验、降压试验、，溶血试验、热原试验、降压试验、pH等。等。例例3 醋酸可的松注射剂（醋酸可的松注射剂（Cortisone acetate injection）处方：处方： 醋酸可的松微晶醋酸可的松微晶 25g 硫柳汞硫柳汞 0.01g 氯化钠氯化钠 3g 吐温吐温8

38、0 1.5g CMC-Na(30-60cPas) 5g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml制法：制法：配液配液: 硫柳汞加于硫柳汞加于50注射用水中，加注射用水中，加CMC-Na，搅匀，过夜溶，搅匀，过夜溶解后，用解后，用200目尼龙布滤过，密闭备用目尼龙布滤过，密闭备用(I)。 氯化钠溶于适量的注射用水中，经氯化钠溶于适量的注射用水中，经4号垂熔漏斗滤过。号垂熔漏斗滤过。 (I)溶液置水浴上加热，加上述溶液置水浴上加热，加上述氯化钠氯化钠溶液及吐温溶液及吐温80搅匀，搅匀，使水浴沸腾，加醋酸可的松微晶，搅匀，继续加热使水浴沸腾，加醋酸可的松微晶，搅匀，继续加热30分钟。取分钟。取出冷至室温，加注射用水至总体积出冷至室温，加注射用水至总体积.灌封灌封: 用用200目尼龙布过筛两次，搅拌下分装，扎口密封。目尼龙布过筛两次，搅拌下分装，扎口密封。灭菌灭菌: 用用10030min振摇下灭菌。振摇下灭菌。质检质检:要求通针性和在分散性。要求通针性和在分散性。 粒径粒径10，且分布均匀。，且分布均匀。例例4 注射用阿糖胞苷（注射用阿糖胞苷（Cytarabin hydrochloricde for injection ）处方处方: 盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 500g 5%氢氧化钠氢