基质金属蛋白酶MMPs表达的变化影响心室重构

1、基质金属蛋白酶MMPs表达的变化影响心室重构作者：04口腔 何丹青黄进伟贾平一贾维茜李彗达【摘要】 心力衰竭是心脏对负荷和刺激产生连续的结构和功能重构的一种动态过程，引起心肌细胞在分子、细胞水平上的改变，其发生发展的核心是心室重构。基质金属蛋白酶MMPs能特异降解细胞外基质ECM，并为基质金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs及细胞因子所调控。MMPs 的正常表达及MMPs/ TIMPs的适当比例是维持心肌胶原纤维及心脏结构正常的重要因素。【关键词】细胞外基质（ECM）；基质金属蛋白酶（MMPs）；组织特异性抑制剂（TIMPs）；心室重构；MMPs/TIMPs比例【正文】： 心力衰竭是心脏对负荷和刺激

2、产生连续的结构和功能重构的一种动态过程，引起心肌细胞在分子、细胞水平上的改变。心力衰竭发生发展的核心是心室重构，即心室腔轮廓和容量发生改变。心室重构不仅表现为心肌细胞的间质纤维化、肌溶解和某些退行性改变，还表现为心肌基质纤维胶原合成和降解之间的动态平衡以及心肌基质胶原网的破坏、消失。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs)能特异降解细胞外基质( ECM)，并为基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases , TIMPs)及细胞因子所调控。MMPs 的正常表达及MMPs/ TIMPs的适当比例是维

3、持心肌胶原纤维及心脏结构正常的重要因素。一、MMPs及TIMPsMMPs是一类由血管内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、平滑肌细胞等合成分泌，参与ECM降解的一类内源性蛋白水解酶。它不仅对细胞具有支持作用，而且对细胞的粘附、迁移、信号转导及基因表达均有调节作用，参与多种生理病理过程。MMPs在ECM的代谢过程中起重要作用。1MMPs到目前为止，所发现的人类MMPs共有20多种，主要可分为4大类：（1）胶原酶类（MMP-1、8、13等）：主要分解底物为、型胶原等；（2）明胶酶类（MMP-2、9等）：降解、型胶原等；（3）基质溶解酶类（MMP-3、10等）：降解型胶原、蛋白多糖等；（4）膜型基质金属蛋白

4、酶类（MT-MMP，如MMP-14、15、16等）：可激活MMP-2酶原等，也可降解、型胶原等1。其中，前三类统称为经典型MMP，而MT-MMP被称为新型MMP。经典型MMP以无活性的酶原形式合成，需经进一步的活化使其暴露活性位点；新型MMP则直接以活性形式合成。MMP的活性依赖于锌离子和钙离子。每种MMP的氨基酸序列中至少都含有前肽、信号肽和催化区3个结构。前肽使MMP处于失活状态，在酶原激活的过程中会被水解掉。信号肽负责引导新合成的MMP到细胞膜上然后分泌到细胞外。催化区与催化性锌离子相连，并需要钙离子维持其活性与稳定性。MT-MMP中还存在跨膜区，可将其固定于细胞膜上。2MMPs活性调节

5、MMPs活性的调节主要在细胞内基因转录水平、酶原激活的调控和抑制物的作用三个方面2。21 转录水平的调控多种生长因子和细胞因子可以调节MMPs的合成，如白介素-1、血小板源型生长因子、肿瘤坏死因子、碱性成纤维细胞因子、表皮生长因子可诱导MMPs的合成；而转化生长因子、地塞米松、干扰素-、肝素、糖皮质激素等则抑制MMPs的合成3。调节机制主要是通过激活或抑制MMPs编码基因上游启动子部位的反应元件，从而启动或关闭mRNA的表达。2. 2 酶原的激活MMPs酶原活化的方式可分为三种：由MT-MMP激活，由已经活化的MMPs激活，被其它胞外蛋白水解酶激活。MMP合成之后需要切除N端的一段序列暴露出锌

6、离子活性中心。激活的过程就是将前肽裂解，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露锌离子，成为具有催化能力的酶4。23 MMPs抑制物（TIMPs）MMPs特异性抑制剂TIMPs存在于多种组织中,在抑制MMPs活性中的起重要作用。所有TIMPs 具有大致相同的结构。N 端功能区的半胱氨酸残基与MMPs 的锌离子活性中心结合,C端功能区与MMPs 的其他部位结合。TIMPs与MMPs的锌离子活性中心以1:1的比例不可逆地结合，从而阻断MMPs与底物的结合，进而调节ECM的代谢5。MMPs、TIMPs及其调节因子间的相互作用,决定了心室重构过程的进展。二、MMPs在心室重构过程中的作用1心力衰竭时MMPs活

7、性的变化 MMPs 在心室重构中的主要作用是直接降解ECM中的胶原，引起ECM退化，导致心肌排列紊乱，收缩功能异常。MMP-1主要降解、型胶原,是心室重构过程中心脏基质降解及维持心肌胶原代谢平衡的重要因素,其活性升高可引起纤维胶原降解增加、细胞外基质重构和心室扩张。TIMP-1是MMP-1的特异组织抑制剂,可从两个方面抑制MMP-1的激活6，减少、型胶原降解。MMPs除降解基质组分外，还能调控胶原合成，因此衰竭心脏中常见MMPs表达增高或降低，伴随纤维化的增多或减少致心脏泵功能减退。2 MMPs/TIMPs比例的平衡调节影响心室重构MMPs/ TIMPs 平衡对于维持心肌间质胶原合成与降解代谢

8、的动态平衡具有重要的作用。MMPs与TIMPs相互作用构成动态平衡，维持正常心肌ECM的分解与合成。MMPs/ TIMPs比例失调或MMPs的表达及活性过度增强是导致心室重构、心肌纤维化的直接原因。心力衰竭发展中出现内源性MMPs抑制性调控丧失，MMPs表达增加和激活，从而导致MMP/TIMP平衡失调7。衰竭心肌MMP/TIMP的平衡状态被破坏，有利于MMPs的持续激活，引起ECM的蛋白水解和相应的心肌重构。MMPs/ TIMPs平衡失调如MMPs的活性增加、TIMPs的抑制作用减弱或高MMPs/ TIMP比, 将不利于重构, 相反时则可改善心室重构。然而，另外有部分实验证明，除MMPs/ T

9、IMPs比例失调会导致心肌重构外，还可通过其他途径改变心肌重构。心肌细胞受损后，会伴随ECM的退化，包括ECM含量（主要是、型胶原）的下降和胶原纤维间正常互相连接的减少8，导致心肌排列紊乱, 收缩功能异常，心室扩张，并为进一步的细胞外基质重构奠定了基础。与ECM降解有关的MMPs 有MMP-1、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MMP-3、MMP-14。MMP-2 、9两种明胶酶均具有降解间质蛋白的能力9，MMP-1 主要降解、型胶原。MMP-3 属于基质溶解素,除了能降解胶原,还能降解基底膜成分，MMP-3 广泛存在于多种组织及细胞中,其独特的功能是能激活其他种类的MMPs。多个研究证实

10、, 在心肌梗塞后, 心脏MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9的活性和表达增高10。ECM退化的刺激下，机体会增加ECM的合成以期平衡，但这种增生往往是过度的，组成也往往是不恰当的。胶原和纤连蛋白等ECM组分在数量上的增长使心肌僵硬，收缩无力，舒张障碍11。心肌中/ 型胶原的比值上升，使心脏顺应性降低,影响舒缩功能12。MMPs可通过趋化作用使纤维细胞进入其作用后的区域，进而通过介导TNF-、TGF-及IL-1、TGF-胶原纤维和其他细胞外物质的活化刺激FBC大量增生及胶原、纤黏连蛋白基因的转录13。这些物质一方面将增加新胶原的合成,并破坏心肌细胞,另一方面促使MMPs 表达增加,构成

11、恶性循环,进一步加重心室重构的过程14。通过各种实验研究发现，我们可以通过直接应用MMPs抑制剂来改善心脏功能和延缓心力衰竭进展,是治疗心肌梗塞后的心室重构的新靶点15-16。MMPs药物抑制剂已经用于数种动物的心力衰竭模型。另外，在心力衰竭治疗中联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和MMPs抑制剂可减轻左室扩张而不引起心肌硬化17。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可阻断血管紧张素对MMPs的诱导。 虽然动物试验使临床试验设计充满希望，但仍有许多问题亟待研究和解决。相信通过对动物模型的进一步研究，会使我们对MMPs在心梗后心室重构中的作用的了解更加清晰，为治疗心肌梗塞等心血管疾病提供新的

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