.NIH对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新评估

1、作者单位：210002 南京 中国人民解放军八一医院全军肝病中心NIH对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新评估于乐成 何长伦美国国立卫生研究院（NIH）、医学研究申请办公室及约翰·霍普金斯大学等单位于2008年10月2022日联合组织了独立的专家组和公众代表，对全球（包括中国）慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗资料进行了系统回顾，在此基础上起草了NIH关于CHB处理的最新报告。该报告不属于NIH或美国政府的相关政策陈述，而是一个具有指导意义的独立的报告。报告指出，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球肝病的主要致病因素之一。虽然推广乙肝疫苗接种，但尚未覆盖所有地区，因此急性和慢性HBV感染

2、仍是全球一大健康问题。虽然现有的随机对照试验（RCT）在抑制HBV DNA、降低肝酶水平和改善肝组织学等替代指标方面展示了令人鼓舞的疗效，但在降低肝细胞癌（HCC）发生以及病死率等远期临床结局方面尚待积累更长期的资料。一、当前乙型肝炎引起的负担全世界约有4亿人罹患慢性HBV感染，每年约有50万人死于由慢性HBV感染引起的肝硬化或HCC，另约有4万患者死于急性乙型肝炎。来自HBV感染高流行区、共用吸毒注射器、男同性恋患者等亚类人群的HBV感染率较高。HBV感染在亚洲、太平洋岛屿、非洲撒哈拉沙漠、南美洲亚马逊河和东欧地区的负担最为严重。慢性HBV感染是肝硬化和HCC的主要病因之一，不仅影响患者身心

3、健康，而且导致沉重的社会和经济负担。二、乙型肝炎的自然史（一） 急性HBV感染 HBV可通过感染性的血液或体液经皮肤黏膜的伤口或注射途径而感染，也可通过性接触或围生期母婴垂直传播而感染。急性HBV感染可以有或无症状。在新生儿和年幼儿童，有症状的急性感染很少见；急性乙型肝炎主要见于易感的成人。感染后410周内可在血液中检测到HBV表面抗原（HBsAg）。典型的潜伏期约为3个月，但也可长达6个月后才出现症状。在成人患者，绝大多数急性HBV感染是自限性的；在体内产生表面抗体（抗-HBs）和自血液中清除HBsAg后，患者可完全恢复。少部分患者可发展为严重急性乙型肝炎；在同时感染有HCV或HDV的患者，

4、发生严重急性乙型肝炎的风险增高。（二） 慢性HBV感染 成人感染HBV后，少部分患者（5%）可进展为慢性HBV感染，HBV在肝脏中继续复制。在围生期感染HBV的儿童几乎均发展为慢性HBV感染。在15岁时感染HBV的儿童约50%发展为慢性HBV感染。在美国，绝大多数慢性HBV感染者是在出生时或儿童早期获得感染，其中大多数患者很可能是在HBV感染高流行的国家获得感染。慢性HBV感染可分为3个阶段：免疫耐受期（immune tolerant phase）、免疫激活期（immune active phase）和非活动性携带者期（inactive carrier phase）（见图1）。有些学者将免疫激

5、活期称为免疫清除期（immune clearance phase）。患者通常从一个阶段过渡至另一个阶段，但某些患者可在经历再激活和再发生CHB（免疫激活期）后，才由免疫激活期过渡至非活动性携带者期。图1 慢性HBV感染的自然史母-婴垂直传播人-人水平传播免疫耐受期免疫激活期非活动性携带者期肝硬化肝细胞癌HBsAg清除免疫耐受期的特点是肝内病毒活跃复制，但极少或没有活动性肝病的证据，肝活检病理常常是正常的或仅有轻微炎症。此期见于几乎所有在围生期感染HBV的儿童患者，可持续数十年，其特点是血液中有高水平的HBV DNA而肝脏缺乏炎症，肝病似乎并不进展。大多数儿童和成人患者最终将从免疫耐受期进展至免

6、疫激活期。在免疫激活期，针对HBV的免疫应答增强，出现肝炎证据，血清肝酶水平增高；肝活检可见肝脏炎症，伴或不伴肝纤维化。不论是免疫耐受期还是免疫激活期，常可在患者体内检测到HBeAg。某些患者在任何阶段均不能检测到HBeAg；这些患者可能具有不同的HBV感染自然史。HBeAg的存在通常意味着血液中HBV DNA高水平。在免疫激活期，血液中HBV DNA水平的升高常与肝脏炎症相关。大多数慢性HBV感染者在出现HBeAg清除和产生抗-HBe后，最终将进入非活动性携带者期。HBeAg/抗-HBe血清学转换通常表示由免疫激活期进入非活动性携带者期，HBV DNA检测不出或低水平，ALT水平正常，肝脏炎

7、症减轻。在非活动性携带者期，血液中仍可存在HBV DNA，但其水平低于免疫激活期；患者发生HCC的风险也降低，肝病通常并不继续进展。HBsAg转阴且出现抗-HBs的患者，可被认为是“乙型肝炎消退（resolved hepatitis B，RHB）”。但少部分患者在血清中仍可检测到HBV DNA，尽管水平很低并且仅呈间歇性，此即所谓“隐匿性（occult）”或“潜伏性（latent）”乙型肝炎。对这种情况的自然史了解尚不充分，但可能与进展性肝病并不相关。许多RHB患者的肝组织中可检测到HBV DNA，因而严重的免疫抑制可导致肝病再活动。慢性HBV感染的长期过程在不同患者差异很大。活动性肝病（免疫

8、激活期）可转为非活动性肝病，然后再活动和出现高水平HBV DNA；其发展为进展性肝纤维化的概率也有差异。肝病的进展还与初始感染HBV的年龄有关：成人或青少年时期获得感染者常在HBeAg清除后成为非活动性携带者；而在围生期或儿童早年获得感染者常有较长的免疫耐受期，其中部分患者即使在HBeAg消失后肝病仍继续进展，因此需要终生监测。（三）肝硬化和肝细胞癌（HCC） 慢性HBV感染是发生HCC的强大危险因素。围生期获得HBV感染的成人患者，每10年发生HCC的概率达5%，约为无HBV感染者的100倍。发生肝硬化和HCC的风险在免疫激活期较长的患者最高，而在免疫耐受期和非活动性携带者期较低。肝硬化和H

9、CC的重要预测因子包括：血液中HBV DNA长期增高，ALT水平升高，HBeAg阳性。慢性HBV感染者若无肝硬化（这类患者常较年轻），一般很少发生HCC。HBV和患者双方的特点均可能影响肝硬化和HCC的发生。例如HBV基因型C感染、男性、年龄较大及有HCC家族史者，发生HCC的风险较大。合并HCV感染者，发生肝硬化及HCC的风险也增高。HBV引起肝损伤及触发HCC的机制，宿主遗传因素和免疫应答的差异等，均需要进一步研究。三、当前的抗病毒治疗措施的利弊目前美国食品和药品管理局（FDA）已批准普通干扰素（IFN）、聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡

10、韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）等7种药物用于治疗成人慢性HBV感染者。普通IFN和LAM被批准用于治疗儿童慢性HBV感染者。IFN疗程明确，而核苷（酸）类似物（NUC）疗程较长且并不明确。抗病毒治疗的主要目标是阻止进展性肝病尤其是肝硬化和肝衰竭的形成，阻止HCC的发生，从而阻止死亡。但目前的RCT并未能提供结论性证据以证实现有抗病毒药物对防止肝硬化、HCC和死亡有益，因为这些严重的临床结果在感染HBV后的许多年内常常并不出现，因而需要更长的时间来对抗病毒治疗的益处进行评估。大多数已发表的资料均以短期的病毒学、生化学和组织学参数的改变来推断可能的长期益处，在评估潜在治疗益处

11、时有必要了解这样做的不足之处。NIH生物标志工作小组（Biomarkers Working Group，BWG）定义了一种“临床终点”，即“反映患者的感觉或功能状态，或患者存活多久的一种特征或变量”；同时定义了一种“替代终点”，即“计划用来替代临床终点的一种生物标志”，以期能够预测是否存在临床受益或害处。某一治疗方案对替代标志的影响必须能够预测其对临床结果的影响，并且这种影响应当存在必然的因果关系。HBsAg消失、HBV DNA水平、HBeAg和抗-HBe状态、肝组织学的改善等均可作为替代终点；其中，HBsAg转阴可能是最好的替代终点，因为这意味着对HBV产生了较为充分的免疫，发展为肝硬化和H

12、CC的风险降低，生存率改善；但遗憾的是抗病毒治疗很少能导致HBsAg/抗-HBs血清学转换。有研究显示，HBV DNA水平升高可作为发生肝硬化和HCC的预测因子，抑制HBV DNA可改善ALT水平和肝组织学变化。但尚不清楚由抗病毒治疗引起的HBV DNA水平下降是否可改善最终临床结局。因此，这些替代标志（或称中间标志）的短期改善未必表示临床结局必然改善。然而，在缺乏长期RCT资料的情况下，替代标志的应用可能是次一级的最好选择。目前的抗病毒治疗可以改善某些替代生物标志，并有较弱的证据显示可改善临床结局。每一种抗病毒药物都有其独特的利弊。干扰素疗程明确，不存在耐药问题，但需要经注射途径给予，并有头

13、痛、恶心、流感样症状、抑郁以及一些血液学异常等不良反应。核苷（酸）类似物口服方便，对HBV DNA的抑制较干扰素强，对干扰素治疗无应答的患者也可安全应用，但如果过早停药可引起HBV DNA复制反弹和肝炎再活动，并且随着疗程延长还可能逐渐出现耐药，数种核苷（酸）类似物还可能引起肾毒性、肌病和线粒体毒性。总之，现有证据并不允许对特定药物疗法作出具体建议，卫生工作者应当与患者充分沟通以达成最可能的治疗方案。四、哪些患者需要治疗患者是否需要进行抗病毒治疗的简要判断标准见表1。表1 HBV感染者抗病毒治疗的简要判断标准需要立即进行治疗的患者l 急性肝衰竭，肝硬化伴临床并发症，肝硬化或进展性肝纤维化伴血清

14、HBV DNA阳性，化疗或免疫抑制治疗后慢性HBV感染再激活的患者l HBsAg阳性母亲所生的婴儿（免疫球蛋白乙肝疫苗接种）可以考虑抗病毒治疗的患者l 处于免疫激活期但没有进展性肝硬化或肝纤维化的患者不需要立即常规进行抗病毒治疗的患者l 处于免疫耐受期的慢性HBV感染者（血清HBV DNA高水平，ALT正常，肝活检病理改变轻微）l 非活动性携带者或低复制期的患者（血清HBV DNA检测不出或低水平，ALT正常）l 隐匿性或潜伏性HBV感染（HBV DNA阳性，但HBsAg阴性）（一）需要立即进行治疗的患者 肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者应接受抗病毒治疗。虽然对这类患者尚无RCT资料可供参考

15、，但临床经验支持核苷（酸）类似物治疗可缓解不良临床后果。干扰素在这类情况下有诱发肝衰竭的危险，不宜应用。代偿期肝硬化患者发生严重并发症的风险增高。一项单纯安慰剂对照随机试验显示，核苷（酸）类似物治疗与肝硬化严重程度的改善（Child-Turcotte-Pugh评分下降）和HCC发生率的下降存在临床相关性。因此，对这类患者也应给予抗病毒治疗。慢性HBV感染者和非活动性HBsAg携带者若接受免疫抑制治疗和肿瘤化疗，则引起乙型肝炎急性加剧的风险较高。因此，对这些患者应在免疫抑制治疗和化疗开始前即进行抗HBV治疗，并应贯穿整个疗程。HBsAg阳性的妇女具有将HBV传染给新生儿的高风险。因此，对这类妇女

16、所生的婴儿应在出生后12h内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），可显著降低围生期传染的风险。此外，这类婴儿应接受全套3剂疫苗接种和长期随访。（二）可考虑给予治疗的患者 许多临床验证均包括HBV DNA高水平、ALT或肝组织学检查提示有肝脏炎症的患者，因为这类患者存在肝病进展的可能。免疫激活期患者的特点为HBV DNA水平高，有或无HBeAg，有肝炎活动的证据（ALT升高或肝组织有活动性炎症）。现有的RCT资料显示，对这类患者进行抗病毒治疗可降低HBV DNA水平和改善ALT水平。较年轻的HBeAg阳性患者有可能发生自发性HBeAg血清学转换；因此，对这些患者暂不治疗而进行观察是合理的，除非有证

17、据显示存在进展性肝病。若在30多岁后期或40多岁早期仍未出现自发性HBeAg血清学转换，且存在活动性炎症（ALT升高或肝活检显示有炎症或纤维化），则可考虑抗病毒治疗。慢性HBV感染再激活阶段的患者，HBV DNA水平升高，有肝炎证据，通常应当给予抗病毒治疗。与HBeAg阳性患者相比，这类患者一般存在与较低水平HBV DNA相关的肝炎证据，因此判断其需要抗病毒治疗的HBV DNA界值也较低。在决定进行抗病毒治疗时应考虑一些进展性肝病的预测因素，例如男性、HBV基因型C感染、HCC家族史及持续滥用酒精等。合并HIV、HCV或HDV感染将进一步增加出现不良临床后果的风险。若需要抗HIV治疗，则应同时

18、治疗乙型肝炎，并且需要联用无交叉耐药性的不同核苷（酸）类似物以有效抑制两种病毒的复制和避免耐药。若不需要抗HIV治疗，则除了HBV DNA的界值较低外，一般应遵循单纯HBV感染时的抗HBV治疗指南。有资料显示，在HIV/HBV同时感染的患者，ALT水平正常也不能排除肝炎活动。（三）不需要常规立即进行治疗的患者 处于免疫耐受期的患者（HBsAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝活检显示轻微或轻度炎症或纤维化），尤其是较年轻的患者，一般不需要抗病毒治疗，因其出现不良临床结局的风险较低。前瞻性随机临床试验一般也不纳入这些患者。但由于ALT水平具有波动性，因此应当定期加以监测，以确认真正的、A

19、LT持续正常的免疫耐受者。非活动性携带者或HBV DNA低复制期患者（HBsAg阳性，HBV DNA低水平，ALT正常，肝活检显示轻微或轻度炎症或纤维化）出现不良临床结局的风险较低，一般不建议抗病毒治疗。对潜伏性或隐匿性HBV感染者（HBsAg阴性，HBV DNA阳性），也不建议进行抗病毒治疗，因其自然史尚不清楚，对抗病毒治疗的应答状况也不清楚。在决定抗病毒治疗时也应慎重考虑患者的其他因素，比如是否存在妨碍治疗的重要基础疾病，患者对抗病毒治疗的依从性等。若经评估认为患者暂不适合抗病毒治疗，则应当定期监测ALT水平，一旦发现升高应及时就诊和考虑抗病毒治疗。五、治疗监测和疗效评估的方法在抗病毒期间

20、应密切监测生化学、病毒学、血清学和组织学应答。HBV DNA定量检测最好采用定量范围较宽的逆转录酶-聚合酶链式反应（RT-PCR）法。HBsAg消失和血清学转换与持久HBV DNA抑制有关，但当前短期的抗病毒治疗方案不易达到HBsAg转阴和血清学转换这一目标。一般建议在抗病毒治疗期间每3个月左右监测HBV DNA和ALT水平，每6个月左右监测HBeAg和抗-HBe状态。在监测ALT水平变化时，尚应考虑性别差异。HBeAg阳性患者达到完全应答（检测不出HBV DNA），在发生HBeAg/抗-HBe血清学转换后，继续巩固治疗612个月是可以考虑的停药时机；但此后仍需定期随访监测，因为仍有复发的可能。对肝硬化患者应持续给予口服抗病毒药物治疗，但这方面的临床资料目前有限，需要进一步研究。六、未来最必需的研究和最大的机遇应用替代指标