《肺癌的诊断与治疗》

1、肺癌的诊断与治疗肺癌的诊断与治疗 l非小细胞肺癌的诊治l小细胞肺癌的诊治l 分期分期 诊断（影像学诊断、病理诊断）诊断（影像学诊断、病理诊断） 诊疗规范：诊疗规范： 早期肺癌诊疗、局部晚期肺癌诊疗、晚期肺癌诊疗早期肺癌诊疗、局部晚期肺癌诊疗、晚期肺癌诊疗 治疗进展与展望治疗进展与展望 非小细胞肺癌的诊治l近年来，我国肺癌的发病率呈上升趋势，在主要近年来，我国肺癌的发病率呈上升趋势，在主要城市中已位列恶性肿瘤发病率之首，其中，非小城市中已位列恶性肿瘤发病率之首，其中，非小细胞肺癌（细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总发病率的）约占肺癌总发病率的 80。据据WHO 预测，到预测，到 2025 年，我国

2、每年新增的肺癌年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过病死例数将超过 100 万。万。 详细的分期是治疗的第一步详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗只有正确的分期才可能有恰当的治疗正确的分期贯穿于疾病的全程正确的分期贯穿于疾病的全程新版5组M1T3旧版基于肿瘤大小的分组位于同一肺叶的卫星结节灶胸膜结节或恶性胸腔心包积液位于同侧肺不同肺叶的肿瘤3组T4M1T4T4IIIa1 术前和术中未发现而术后病理确诊有N2淋巴结转移。IIIa2 术中发现N2单组淋巴结转移。IIIa3 术前分期检测N2淋巴结有单组或多组转移，但转移淋巴结无固定集融合。IIIa4 N2呈大块状或多组转移表现。l

3、Mx 远处转移不能评估。lM0无远处转移。lM1：有远处转移。M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包 积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。 M1b：胸腔外远处转移。 大多数肺癌患者的胸腔积液（以及心包积液）由肿瘤引起。但是有极少数患者的胸腔积液（心包积液）多次细胞学病理检查肿瘤细胞均呈阴性，且积液为非血性液，亦非渗出液。如综合考虑这些因素并结合临床确定积液与肿瘤无关时，积液将不作为分期依据，患者仍按T1、T 2、T 3或T4 分期。分期与生存分期与生存(c)l修正后的分期规范能更好的显示患者的预后。l对治疗有争论的分期重新划定，更好的指导治疗。l研究方案纳入的病例的分部不平衡。l

4、各个研讨机构的治疗方法有很大的不同，招致了治疗结果的差别。lPET-CT对关于肺癌患者的诊断医治及判别预后能够起到重要作用。对关于肺癌患者的诊断医治及判别预后能够起到重要作用。但第但第7版修订的研讨早于这项技术，这也是局限性之一。版修订的研讨早于这项技术，这也是局限性之一。 PET-CT在肺癌分期的应用l前瞻性的研究了前瞻性的研究了102 例病人例病人lPET 发现远处转移率增加了发现远处转移率增加了11%lPET 导致导致62例病人的分期改变例病人的分期改变60.8%20例病人降期例病人降期32.3%42例病人升期例病人升期67.7%Pieterman RM et al, N Engl J

5、Med 2000;343:254-61lPET 在诊断远处转移上有较好的作用l可能对指导淋巴结活检的定位有帮助l对于NSCLC骨转移病灶，PET/CT比ECT具有更好的特异性、灵敏性和准确性。lPET也存在一定的假阳性和假阴性lNCCN推荐常规行PET/CT检查。 明确的病理诊断是非小细胞肺癌治疗的关键l痰细胞学检查；l经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）l纤维支气管镜检查；l胸腔穿刺术：定性胸水性质及肺癌分期。l胸膜活检术；l浅表淋巴结活检术l纵隔镜检查l胸腔镜检查l2004年世界卫生组织公布了新的肺癌组织学分类,其中最主要的4种类型肺癌的发生率依次为:肺腺癌31. 5%、肺鳞癌29.

6、4%、小细胞肺癌17. 8%、大细胞肺癌9. 2%。其中肺腺癌的发生率在上升,而肺鳞癌的发生率在下降。国内学者也发现,近30年我国肺腺癌所占的比例有增大的趋向。国际肺癌研究学会( IASLC) 、美国胸科学会( ATS) 和欧洲呼吸学会( ERS) 公布了2011 年肺癌的国际多学科新分类方案。l目前应用于临床的靶标： EGFR、EML4-ALK、KRAS、T790m、 HER2l目前尚处于临床研究的靶标： EMT，C-met扩增、IGFR-1、PENT、mTOR、BRAF、PI3K、DDR2、 FGFR1等l应用于临床，但临床意义尚有争议的标记物： ERCC1与铂类耐药； RRM1与吉西他滨

7、耐药； TUBB3与抗微管类化疗药耐药； TYMS与培美曲塞耐药 非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌治疗 早期非小细胞肺癌诊疗早期非小细胞肺癌诊疗中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。a期患者不要求做脑MRI。 同样，对于B、A期 患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。此外，纵隔镜应该成为常规的分期检查。l首选根治性手术l放疗-心肺功能不能耐受和不愿意手术者 手术后切缘阳性（R1、R2者）l术后辅助化放疗 l高危风险因素：脉管癌栓，楔形切除术，切缘不足，肿瘤大于4cm，侵犯

8、脏层胸膜。2013 NCCNlInsufficient evidence for use with stage IA patientslRetrospective analyses:IALT, greater benefit in stage IIIAN2JRB.10, survival benefit in stage II; not in stage IBANITA, survival benefit in stage II-III; not in stage IBCALGB 9633, negative study; survival benefit in T4 cmOSDFS4cm 4

9、cm2009NCCN2013NCCN2013 NCCNl对于I期、II期患者术后切缘阴性，无需行放射治疗。l如病理示切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），术后应接受辅助化疗，然后行放疗，尚未建立针对这种情况的同步化放疗。l 对于切缘阳性的肿瘤，如果患者的身体状况允许则推荐术后行同步化放疗。 局部晚期非小细胞肺癌诊疗 （LANSCLC） 检查方法包括纵隔镜、检查方法包括纵隔镜、 纵隔切纵隔切开术、开术、 支气管内镜超声支气管内镜超声 （EBUS） 引导下活检、引导下活检、 内镜内镜超声超声 （EUS） 引导下活检和引导下活检和CT引导下活检。引导下活检。IIIa3 术前分期检测N2淋巴结有单组或多

10、组转移，但转移淋巴结无固定集融合。IIIa4 N2呈大块状或多组转移表现。LANSCLCresectable nsclcunresectablensclcIIIa1IIIa2部分T4resectable nsclc术前同步放化疗新辅助化疗或或手术+化疗 放疗unresectablensclc标准治疗标准治疗同步放化疗l同步化放疗方案： 顺铂50mg/m2 d + VP16 50mg/m2 d1-5，29-33 （首选） 顺铂100mg/m2 d + 长春花碱5mg/m2，qw*5 （首选） 顺铂100mg/m2 d1 + 培美曲塞500mg/m2 d1*3周期（非鳞癌） 卡铂AUC=5 d1

11、+ 培美曲塞 500mg/m2 d1*4周期（非鳞癌） 序贯化放疗方案 顺铂100mg/m2 d+ 长春花碱5mg/m2 d 序贯放疗 紫杉醇 200mg/m2 for3h q21d + 卡铂 AUC=6 2周期 序贯放疗l同步化放疗序贯化疗 顺铂50mg/m2 d + VP16 50mg/m2 d1-5，29-33 同期胸部放疗 化放疗后序贯2周期顺铂50mg/m2和VP16 50mg/m2 紫杉醇 45-50mg/m2 for1h qw + 卡铂 AUC=2 同期胸部放疗 化放疗后序贯2个周期紫杉醇200mg/m2 + 卡铂 AUC=6 晚期非小细胞肺癌诊疗l个体化治疗，强调了EGFR突变

12、的检测。推荐进一步检测更多的生物学指标（ERCC1、RRM1、EM4-ALK、T790、C-met扩增、扩增、IGFR-1、PENT、mTOR等）指导个体化治疗。l治疗包括化疗、靶向治疗、最佳支持对症治疗、姑息减症放疗等。l通过包括分期、 体重下降、 PS、 性别等在内的基线预后因素可预测生存。l最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制， 提高生活质量。lNSCLC的组织学类型对于全身治疗方案的选择非常重要。l在PS较好的患者中，新药联合铂类化疗的疗效达到较稳定的水平：总有效率 （ORR） 为25%-35%， 至疾病进展时间 （TTP） 为4-6个月， 中位生存期为8-1

13、0个月， 1年生存率为30%-40%， 2年生存率为10%-15%。l没有哪一种含铂类的联合化疗方案明显优于其他含铂方案。lPS较差（PS 3-4） 的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益， 这类患者如EGFR突变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼（1类）。 晚期非小细胞肺癌 一线治疗l无较好的靶向治疗手段，正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物。 EGFR-TKIs：2011年发表的pooled analysis分析吉非替尼治疗EGFR突变非腺癌患者的疗效，33例患者中27例鳞癌，3例腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌，梭形细胞癌各1例。结果：21例（64%）具有EGFR敏感突变，RR27%，

14、DCR67%，PFS3.0月，其结果均显著低于EGFR突变腺癌患者。该研究提示：与腺癌相比，鳞癌患者的EGFR突变率很低，且没有明确的预测意义。 观点：“纯”鳞癌EGFR野生型 鳞癌中混杂未被检出的腺癌成分？（CEA） 混杂腺癌成分的比例影响到TKI药物的疗效 化疗杀灭EGFR野生型的鳞癌细胞成分后残留EGFR 突变的腺癌成分？应用TKI？l近几年NSCLC的肿瘤生物学研究取得实质性进展。EGFR TKIs和VEGF抗体贝伐珠单抗以及针对棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）的靶向药物克唑替尼已经被批准用于临床。而针对其他治疗靶向，如MET、KRAS等的研究亦有新

15、的进展。l靶向治疗在提高患者生存、改善生活质量方面有重要的作用。尤其是2011年美国国家癌症研究所肺癌突变联盟启动的一项前瞻性临床研究，在1000多例晚期肺腺癌患者中检测10个已知的驱动基因并分别进行个体化靶向治疗，目前已检测的患者中发现54%的肺腺癌患者存在上述驱动基因异常，发生频率为KRAS25%,EGFR23%,EML4-ALK6%,另外几种突变在0-3%之间，而且95%的驱动基因相互排斥。这种驱动基因靶标指导下的个体化治疗颠覆了既往根据组织类型选取治疗方案的模式，为肺癌个体化靶向治疗研究开辟了新的道路。lEGFR突变的发现引领了肺癌治疗模式的变革。对于不同的分子异常，选用特异的靶向药物

16、至关重要。此外，许多患者可能同时合并多个分子异常，多靶点治疗可能会有较好疗效。另外，潜在的分子异常可能会随时间发生变化，在临床研究中实施不同时段的多次活检，对未来的研究意义重大。l对肺鳞癌而言，化疗仍是晚期肺鳞癌标准的治疗方法。到目前为止，还没有一个III期临床试验显示靶向治疗对肺鳞癌有益，相反，一些试验显示毒性增加。正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找驱动基因、发现更多的治疗靶点，并开发新出的靶向药物。 小细胞肺癌的诊治l神经内分泌肿瘤在肺癌中所占的比例约20%，约15%为小细胞肺癌。l小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。l该病男性多发于女性；l发

17、病部位以大支气管（中心型）居多。l临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征l由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。l对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法l对于接受外科手术的患者采用AJCC第七版分期标准l进行分期的检查包括胸部X线照片，体格检查，胸部、肝和肾上腺CT扫描，头颅MRI或CT扫描，骨扫描，单侧或双侧的骨髓抽吸和活检（2B级）l局限期：肿瘤限于同侧胸腔内，能被安全地包括在一个放射野内。l广泛期：肿瘤超出上述范围，不能被一个放射野所包括 。包括恶性胸腔积液和心包积液，骨髓转移。l对

18、侧纵隔及同侧锁骨上淋巴结被归为局限期l对侧肺门及对侧锁骨上淋巴结的分类还有争议l1.局限期（临床分期T1-2N0）l2.局限期（分期超过T1-2N0）l初始治疗后评价疗效：完全和部分缓解 不论局限期或广泛期均可进行预防性全脑放疗稳定 随访观察l4-6周期化疗后的维持化疗(Maintenance chemotherapy)可轻度提高有效率，但不能延长生存期。而且还发现毒性可累积，故不推荐维持化疗。 手术、化疗、放疗在小细胞肺癌中的应用仅限于CT1-2N0M0：l 纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术 （肺叶切除术）l 完全切除后，无淋巴结转移者，行术后化疗l 有淋巴结转移者，术后需化放疗联合

19、治疗l 完全切除者辅助化疗后推荐PCIl局限期小细胞肺癌的同步化放疗l预防性全脑放疗l广泛期/复发晚期小细胞肺癌的姑息减症放疗 骨转移、上腔静脉综合征、脑转移的姑息放疗 20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗的地位。 M.D.Anderson癌症中心学者比较了19852004年间415例LS-SCLC接受诱导化疗放疗、同步化放疗及诱导化疗同步化放疗三种模式治疗的效果：lPCI减少了局限期SCLC病人的2年累计脑转移发生率， 改善了2年和3年的生存率。lPCI时机：PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好l最

20、佳剂量：PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量l由于SCLC通常表现为全身播散性病变，治疗策略的中心在于全身治疗。l多种化疗药物不论是单药或联合用药都有很高的有效率。l更强烈的多学科综合治疗或联合化疗在局限期的有效率达到8%100%（完全缓解50%70%），广泛期为60%80%（完全缓解8%30%），然而中位缓解期仅约68月。l确诊后，局限期和广泛期的中位生存期分别为1420月和813月。如复发，中位生存期约4月。约40%局限期和少于5%的广泛期患者能存活2年。l局限期：（最多4-6周期）lEP方案： VP-16 120mg/m2 d1-3 DDP60mg/m2 d1 VP-16 100mg/m2 d1-3 DDP80mg/m2 d1lCE方案： VP-16 100mg/m2 d1-3 卡铂 AUC=5-6 d1l广泛期（最多4-6周期）l VP-16 100mg/m2 d1-3 DDP 75mg/m2 d1l VP-16 80mg/m2 d1-3 DDP 80mg/m2 d1l VP-16 100mg/m2 d1-3 DDP 25m