脑缺血后的神经发生及其调节

1、脑缺血后的神经发生及其调节         【关键词】  脑缺血；神经发生；调节   传统观点认为，成年哺乳动物中枢神经系统（，）在损伤后缺乏自身修复能力，自年，等运用无血清培养基从小鼠纹状体分离出神经干细胞（，），并证明它能够分化成的三类主要细胞，打破了这一观点。将的生物学特征概括为：来源于神经组织并可生成神经组织；具有自我更新能力；可通过不对称分裂产生新的细胞类型。目前已公认，在成年哺乳动物中存在的主要脑区是侧脑室外侧壁的室下带（，）和海马齿状回（，）的颗粒下层（，）。在

2、一定条件下可增殖分化成神经元和胶质细胞，参与神经功能的修复过程，称为神经发生。脑缺血是造成神经功能缺损的常见疾病，研究缺血后脑组织的病理生理改变及自体的反应和调节，具有重要的临床意义。   脑缺血后神经发生的部位 .    在哺乳动物大脑的发育过程中，由神经管直接衍生的胚胎神经上皮细胞位于胚胎脑室腔的表面，组成脑室带，室带中的某些细胞深入脑组织组成。等研究发现，该区主要有三种细胞类型：型细胞：是数量最多并具有迁移性的成神经细胞；型细胞：即星形细胞，在型细胞外形成髓鞘；型细胞：是最活跃的增殖细胞。等应用局灶脑缺血模型，采用溴脱氧尿嘧啶核

3、苷（，）标记结合免疫组织化学方法，发现脑缺血后，的明显增殖，且神经母细胞呈链状伸展至梗死灶旁的纹状体；缺血后，新纹状体标记细胞向神经元分化，提示脑缺血促进的神经发生。 .    成年海马位于齿状回的和颗粒细胞最内层。 研究证实，脑缺血后齿状回细胞呈现明显的增殖反应。等将携带有绿色荧光蛋白（）的逆转录酶病毒注入沙土鼠，后闭塞双侧颈总动脉造成全脑短暂缺血模型，发现几乎所有的阳性细胞都存在于，这些细胞增殖并迁移到颗粒细胞层（，），表达生长中的神经元标记多聚唾液酸神经细胞黏附分子（，）和，后分化成成熟神经元，提示脑缺血促进了区的神经发生。 . 

4、0;室管膜、室管膜下和脉络丛细胞  等采用对室管膜细胞进行分化成嗅球的神经元，而体外培养标记的细胞能分裂并发育成神经球，表明室管膜细胞即为。等采用大鼠大脑中动脉线栓模型（，），用标记脑缺血、和后室管膜、室管膜下和脉络丛细胞，发现后的，阳性细胞存在室管膜和室管膜下细胞形成的小丘中，并散在分布于脉络丛细胞，缺血后达高峰；约.表达神经元核抗原（，），约.表达神经胶质纤维酸性蛋白（，），表明脑缺血也促进了室管膜、室管膜下和脉络丛的神经发生。   脑缺血后神经发生的主要形式 .  原位激活  正常状态下，成年哺乳动物中的大多处于静息状态。脑缺血

5、可激活静息态的在原位增殖，而后向损伤部位迁移并分化。等在大鼠模型中，发现脑缺血后，缺血同侧区标记的细胞数量明显增加，时达高峰；脑缺血后，与嗅球内免疫反应阳性细胞数增加一致，并且缺血同侧存在大量免疫反应阳性细胞提示局灶性脑缺血能诱导同侧细胞增殖和分化。 .  异位激活  脑缺血不仅可以激活缺血区的，还可以激活远隔部位的，甚至使缺血灶周围的某些成熟细胞发生细胞骨架的胚胎回复，出现胚胎神经上皮细胞特性的再表达。等发现，后，缺血灶中心处的星形细胞开始表达巢蛋白（），随着时间的推移，缺血灶及周边区小胶质细胞、单核细胞也表达，并延续到缺血后周，而且缺血灶附近的一些神经元也呈现

6、阳性，因其具有成熟神经元和胶质细胞特性，提示是逆向转化的，而不是来源于和。等利用永久性局灶脑缺血模型，研究对侧半球区神经祖细胞的反应，发现脑缺血后，阳性反应细胞的数量增加倍，其中超过的新生细胞表达，约的阳性细胞表达，提示脑缺血可刺激对侧半球神经祖细胞的增殖分化，增加远隔部位的神经发生。           脑缺血后神经发生的调节 .1  内源性神经营养因子（）和干细胞因子（）  脑缺血后海马和皮层可表达多种如碱性成纤维细胞生长因子（）、表皮生长因子（）、脑

7、源性神经营养因子（）等。等发现，脑缺血后向脑室内注入可显着促进内源性的激活、增殖，随后迁移入海马，整合入脑的环路，改善了神经功能缺损的症状。是一种具有多种生物活性的，在脑缺血和外伤中起着重要的自我修复作用。等证实，脑缺血再灌注后海马部位于缺血后开始增高，持续周，表达的时间规律与神经元发生基本一致。 等报道，脑缺血促进和合成，同时的受体在和的表达也增高。可见脑缺血后和水平的增高促进了脑内的神经发生。的调节作用并不是独立的，它们相互作用，相互影响。除和外，的增殖和分化还受多种的协同和拮抗作用的影响。作为存活的也需要、的共同作用。 .  神经递质 神经递质不仅介导神经元之间和神经

8、元与效应器之间的信号传递，还参与的增殖和分化。神经递质对的作用在脑缺血与正常状态下时有所不同。脑缺血时，兴奋性谷氨酸释放，通过甲基天门冬氨酸（）受体使细胞去极化，从而引起细胞内与增殖有关的基因转录和蛋白表达，最终导致细胞增殖。脑缺血早期，较低浓度的谷氨酸促进及其受体的表达，而稍后爆发性增高的谷氨酸则导致神经毒性。   问题与展望 脑缺血可以激活自体的增殖、迁移、分化，但增殖的数量有限，而且某些调节迁移、分化、存活、神经元修复和突触形成的因子也不足，不能完成自身修复。如何增加自体的神经发生，如何诱导损伤区域内神经发生向神经元方向分化并在神经组织内整合，如何避免体内抑制神经发生的因素，如何防止新生神经元的凋亡等，都值得进一步研究。目前，修复研究已经形成两个重要的研究方向：试图控制神经元存活和轴突生长的信号途径，改变中枢神经内在的生长能力；采用干预手段，创造中受损神经元生存的合适环境，进一步激活自身的和内源性修复机制。若能促进自体在体