双官能团手性硫脲催化剂的制备

1、双官能团手性硫脲催化剂的制备 王华英化学化工学院化学教育专业07级 指导教师：刘全忠摘要：有机小分子催化的有机不对称反应在现代催化反应中占有十分重要的作用。手性硫脲催化剂由于能和某些反应物形成氢键而得以活化，在一系列有机不对称催化反应中取得了优异的成绩。目前手性硫脲主要由手性二胺1,2 - 二苯基乙二胺和生物碱衍生的手性胺为原料衍生而来。这限制了手性硫脲催化剂在有机不对称反应中的进一步应用。本文利用光学纯的联二萘酚氨基酸和异硫氰酸酯为原料，合成了一系列新型的双官能团硫脲催化剂。关键词：硫脲，联二萘酚，氨基酸，异硫氰酸酯Preparation of Bifunctional group chir

2、al ThioureaWang Hua-YingCollege of Chemistry and Chemical Engineering，Grade 2007Directed by: Liu Quan-ZhongAbstract: Organocatalysis has received great attentions from chemical society for the facile preparation of catalyst, mild conditions for the reaction and the environmental benign aspects. Chir

3、al urea or thiourea have wildely been employed in a wide array of transformations such as Henry reaction, aza-Henry reaction, Mannich, Strecher, and Friedel-Crafts reactions or Michael and nito- Michael additions with high enantioselectivities attributed to their strong activation of carbonyl or nit

4、ro groups through efficient double hydrogen bonding interactions. The present thioureas mostly derived from cyclohexane diamine, 1,2-diphenylethane-1,2-diamine and cinchona alkaloids, and this limits the further application of the method. So development of highly efficient ureas or thioureas is stil

5、l highly desired. In this thesis, new thioureas derived from optically pure binaphthol and amino acids were synthesized. Key words: thiourea, 1, 1'-binphthol, amino acid, isothiocyanate第一章文献综述1.1 前言近年来，有机小分子催化的不对称合成反应引起了国内外化学家的广泛兴趣。与手性金属催化剂相比，有机小分子催化的不对称合成反应操作简便，对环境污染小，对水汽和空气相对不敏感，原料来源便宜，广泛且便于回收

6、循环使用，有利于实现规模化合成。从催化机制的角度看，有机小分子催化剂可被视为人工的酶制剂。由于近来来在这个领域的重大研究进展，科学家们发现许多酶催化反应获得的对应选择性和化学收率都可以由有机小分子催化剂来同等实现。在各种不同的配体与底物的相互作用中，脲/硫脲衍生物作为酸催化剂在对Lewis碱底物的活化中具有非常重要的作用。目前，脲/硫脲衍生物已被许多研究小组成功地应用在有机不对称反应中1 。本章对近年来不同类型的脲/硫脲类催化剂所催化的不对称反应作一综合概述。1.2 单功能的脲硫脲催化剂Jacobsen 小组在脲硫脲催化剂的领域做了许多开创性并极具价值的研究工作。近年来他们发展了一系列新的含s

7、chiff-base的脲硫脲催化剂并用它们成功催化了不对称Strecker，Mannich，nitro-Mannich以及pictet-Spengler等反应。1998年，Jacobsen 小组首次报道了用含schiff-base硫脲催化剂1a 催化N-烯丙基取代的醛亚胺2的不对称Strecker反应（Scheme 1-1，reaction a）2a 得到了较好的对映选择性（up to 91% ee）。优化条件下的大量合成实验数据证实，1a中所含的L-tert-leucine结构，(R,R)-1,2-diamino-cyclohexane结构和3-tert-butyl-5-methoxysal

8、icylaldehyde结构是得到高对映选择性反应产物4的必要因素。随后的研究发现催化剂1c对N-苄基取代的脂肪醛亚胺5a的不对称Strecker反应有很好的对应选择性（up to 92 ee）和反应收率（up to 97 yield）(Scheme 1-1，reaction b)2b,硫脲1c在N-苄基取代的脂肪醛亚胺的不对称Strecker反应中能循环使用10次而不损失催化活性。经过大量的筛选，Jacobsen 小组在2002年报道了硫脲催化剂1e催化N-苄基取代的醛酮亚胺5的不对称Strecker反应，在对底物进行扩展时发现，不论是芳香族还是脂肪族的醛酮亚胺，都能得到非常高的对应选择性（

9、up to 99.3 ee）和收率（up to 96 yield）(Scheme 1-1， reaction c)2e 。Scheme 1-12002年，Jacobsen 小组报道了含Schiff-base的硫脲1f催化的N-Boc亚胺8和烯醇硅醚9的不对称Mannich反应 (Scheme 1-2，reaction a)3，取得了很好的对映选择性（up to 98% ee）和收率（up to 99% yield）。经由该反应能够实现一类-芳基-氨基酸的不对称合成。2004年，该小组报道了硫脲1e催化的N-苄基亚胺5对亚磷酸酯11的不对称磷酰化反应 (Scheme 1-2，reaction b

10、)4，取得了很好的对映选择性（up to 99% ee）和收率（up to 93% yield）。该反应为手性-氨基磷酸的合成开创了一条新的道路。Scheme 1-2 2004年，Jacobsen 小组发现结构中不含Schiff-base组分的硫脲催化剂13虽然不能催化亚胺的直接Pictet-Spengler反应，但能够催化acyl- Pictet - Spengler反应，得到很好的对映选择性（up to 95% ee）和较好的收率（up to 81% yield，Scheme 1-3）5,而相同条件下，催化剂1e只能得到59% ee。研究发现该反应对映选择性的高低很大程度上取决于催化剂的结

11、构，酰化试剂和反应的溶剂。 Scheme 1-3 2004年，Nagasawa小组报道了再DMAP或者咪唑的存在下利用具有C2轴的硫脲17催化环己烯酮和醛的Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应（Scheme 1-4）6，在反应底物为脂肪醛时，所得产物具有中等的对应选择性。但催化剂的投入量相对较大并且当把反应中的脂肪醛换为芳香醛时产物的对应选择性明显降低。作者提出了反应过渡态模型催化剂17的硫脲组分同时与作为反应底物的醛15和烯酮18形成氢键作用，这样可以解释产物的立体选择性。Scheme 1-42005年，Jacobsen 小组发现硫脲催化剂21在二异丙基乙基胺作为碱的条件

12、下能很好的催化nitro-Mannich反应，得到高的对映选择性（up to 97 ee）和非对映选择性（up to 161 dr，Scheme 1-5）7。另外，分子筛的加入能提高产物的非对映选择性。 Scheme 1-52006年，Berkesel 等人合成了硫脲催化剂24（Scheme 1-5）8，利用硫脲24催化环己烯酮和环己基甲醛的Morita-Baylis-Hillman反应，在最优的反应条件下，即催化剂为24（20 mol%），20%的DABCO，不加溶剂，得到产物的对映选择性高达96。 Scheme 1-6从这一部分的介绍我们可以知道Jacobsen等合成的脲硫脲催化剂是利用单

13、官能团来活化亲核试剂从而起催化作用。1.3 手性环己二胺衍生的双官能团硫脲催化剂 在一些不对称催化体系中，只含有一个催化中心，在这个催化中心上，底物和试剂发生取向和活化并实现不对称诱导而最终发生不对称转化。自然界中，不少酶含有两个催化中心，这两个催化中心相互协调而发生高效催化作用。化学工作者受到启发，提出了双中心协调催化作用（two-center catalysis）的概念9。所谓双中心协调催化作用是指一个催化体系中含有两个催化中心，这两个中心相互协同发挥催化作用，例如一个中心活化底物或试剂，另一个中心则引导诱发试剂进攻方向10。有机合成化学家依据多官能团的协同催化作用合成了双官能团有机催化剂

14、。这些催化剂具有相似的结构特征，双官能团的酸碱位于手性轴，氢键供体（路易斯酸）被用来活化亲核试剂。典型的例子是：Takemoto小组利用反式1，2-二胺作为手性骨架设计合成了新型双官能团硫脲25 ( Scheme 1-7，reaction a)11并把25用于丙二酸酯与硝基烯烃的Michael加成反应取得较高的对映选择性（up to 93% ee）。25中的硫脲部分与邻近的三级胺作为双官能团来活化Michael受体，通过硝基和亲核试剂的烯醇化来同时起作用。随后Takemoto小组还报道了催化剂25催化的g，d-不饱和b-酮酯与硝基烯烃的double-Michael加成反应 (Scheme 1-

15、7，reaction b) 12a，能够高对映选择性地生产含三个连续手性中心的环己烷衍生物。Takemoto将该手性化合物作为中间体经七步反应实现了天然产物（-）- epibatidine 的不对称全合成。此外，硫脲催化剂25在aza-Henry 12b 和Mannich 12c 等反应中也有应用。Scheme 1-71.4 金鸡纳生物衍生的双官能团硫脲催化剂金鸡纳碱及其衍生物已作为重要的手性试剂而广泛应用于不对称的有机金属催化，近年来金鸡纳碱及其衍生物在不对称有机催化反应中也取得了极大成就。此类化合物具有特殊的手性骨架通过结合的硫脲部分而形成新的双官能团的有机催化剂。2005年，Soos小组

16、设计并合成了一类新型的双官能团金鸡纳碱衍生的硫脲催化剂35，并报道了硫脲催化剂35催化的硝基甲烷对查耳酮的Michael加成反应 (Scheme 1-8) 13a，所得产物具有较好的对映选择性。作者将奎宁的9-OH用硫脲部分代替以增强原金鸡纳碱的酸性。反应的结果表明酸性的硫脲部分与奎宁结合对于催化活性是必需的。此后，Soos小组对催化剂35在Michael加成反应中的应用作了进一步研究同样取得较好的结果13b。Scheme 1-81.5 手性联二萘酚衍生的双官能团硫脲催化剂具有手性轴的联二萘酚是重要的手性试剂被广泛应用于有机金属催化。利用在其手性部位引入硫脲部分而形成一种新的有机催化剂，Wan

17、g Wei小组合成了一系列新型的联二萘酚衍生的硫脲催化剂，通过对此系列的催化剂进行筛选结果发现：催化剂37可以有效地促进环己烯酮和大多数醛的Morita-Baylis-Hillman反应，所得产物具有高对映选择性 (Scheme 1-9)14。明显的是，从催化剂37的结构中可以看出尽管芳香胺与脂肪胺相比是一个很弱的亲核试剂，但它在Michael加成反应中仍是一个有效的供体通过硫脲来活化羰基。他们的研究结果也表明催化剂37的双官能团结构对反应的催化活性与立体选择性起到关键作用。同前面提到的Takemoto报道的硫脲25相比，尽管25含有一个脂肪胺是较强的亲核试剂，但25对此反应的催化效果并不好。

18、Scheme 1-91.6 其它双官能团硫脲催化剂自2001年List15与Barbas16分别独立报道了脯氨酸催化的酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应以后，化学家们发现仲胺类化合物与羰基作用通过烯胺历程有效催化Michael反应。同时硫脲能够通过双氢键作用活化羰基硝基而发生反应。受上述研究工作的启发，Tang小组在2006年首先报道了由脯氨酸衍生的双官能团硫脲41催化环己酮与硝基苯乙烯的Michael加成反应17得到较高的产率和对映选择性 (Scheme 1-10)。Scheme 1-101.7 小结自从Etter小组在1990年首次报道了脲-Lewis碱复合物的概念后，结构中包含氢

19、键并通过双氢键方式对底物进行活化的有机小分子催化已成为不对称催化合成的热点课题，新型的脲硫脲催化剂类型及其催化的新型不对称反应越来越多的报道。自Jacobsen小组在1998年开创性的报道了含 Shiff -base的硫脲催化剂催化的N-烯丙基取代的醛亚胺的不对称Strecker反应以来，一个富有远见的观点在化学家们的不懈努力下不断得到验证，即“单功能有机催化剂由于自身催化活性的限制，催化醛酮的不对称反应的结果往往差强人意，因此需要设计多功能的催化剂，通过引入新的活化官能团来改善其催化活性和立体控制”。此外，令人鼓舞的是，这类多功能催化剂的设计合成也实现了一系列不对称多组分反应和串联反应。目前

20、，由于多功能氢键催化剂在不对称催化反应的具体机理还不十分清楚，化学家们对于如何控制反应活性和立体选择性还没有一个清楚的认识，这对于在理论水平上合理的理由氢键作用设计新型的多功能有机催化剂是一件困难的事情。因此，需要借助计算化学光谱化学等方法来帮助揭示这类新型催化剂的结构特征，从而获得它们在不对称催化反应中的作用。 通过本章对脲硫脲氢键活化的不对称催化反应的研究进展进行综述，我们可以清楚的看到脲硫脲的氢键活化方式在不对称有机催化研究领域所具有的重要研究价值。随着对其反应机理的深入探索，我们有理由相信，在这个重要的研究领域将会有更多令人振奋的结果出现！第二章 双官能团硫脲催化剂的合成2.1. 课题

21、的提出 以R构型的联二萘酚为原料，经过多步反应，对其合成条件进行了探索研究。发现在使用DCC缩合而形成肽键的传统方法时，由于加入的DCC是稍微过量的，在分离提纯时较难从而影响催化剂的催化效果。而利用EDCI和HOBt缩合法，巧妙地解决了这个难题。此外，在还原时利用一般的还原方法（如PdCH2LiAlH4NaBH4）均未得到目标化合物，而采用硼烷还原则顺利地得到目标化合物，然后将其与异硫氰酸酯室温反应就可得到最终产物。2.2 催化剂的合成方法 第三章 实验部分3.1 试剂1.（R）-BINOL 2.三苯基膦 3. 二氯甲烷 4. L-脯氨酸 5.三氟甲烷磺酸酐 6. 醋酸钯 7. 硼烷 8. 无

22、水THF 9. 3,5-三氟甲基苯基异硫氰酸酯 10. 烯丙胺 11. N,N-二甲基巴芘妥酸 12. 三氟乙酸 3.2 仪器 85-2型恒温磁力搅拌器 W201恒温水浴锅 R-201旋转蒸发器 SHZ-D 循环水真空泵3.3 催化剂的合成与数据化合物1的制备100 mL干燥圆底烧瓶中加入（R）- BINOL EtNO2（3.0 g，10.5 mmol），无水二氯甲烷（25 mL），吡啶（2.5 mL，31.5 mmol），氮气保护，-78滴加三氟甲烷磺酸酐（4.4 mL，26.2 mmol），完毕后恢复至室温反应。TLC监测原料点不再消失，加入冰冻的1N稀盐酸（17.5 mL）淬灭反应，二氯

23、甲烷萃取分液（3×15 mL），饱和食盐水洗涤（15 mL），无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V石油醚：V乙酸乙酯 = 20：1），得到白色固体1，收率：96。化合物2的制备100 mL干燥圆底烧瓶中加入化合物1 （5.7 g，10.4 mmol） , NiCl2(dppp) (168.8 mg，0.31 mmol),氮气保护，加入乙醚（35 mL），冰浴中搅拌下加入新制 CH3MgI（125 mmol）,完毕后撤去冰浴，10h后停止反应，冰浴中滴加1N稀盐酸至沉淀溶解，乙醚萃取（3×40 mL）。有机层用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水Na2SO

24、4干燥，减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（石油醚）得到2，收率：95。化合物3的制备250 mL干燥圆底烧瓶中加入化合物2（2.9 g , 10.1 mmol），NBS（ 4.2 g , 23.2 mmol ）,AIBN (165.8 mg, 1.01 mmol),氮气保护下加入苯（125 mL），回流，TLC监测进程，反应结束后将体系倾入100mL水中，乙酸乙酯提取（3×50 mL），无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V石油醚：V乙酸乙酯 = 100：1），得到白色固体3，收率：65。化合物4的制备100 mL干燥圆底烧瓶中加入化合物3 （3.2 g，7.2

25、mmol），氮气保护，加入乙腈（17.5 mL），烯丙胺（1.6 mL，21.6 mmol），50反应2h后停止搅拌，冷却。加水（25 mL）稀释后二氯甲烷萃取（3×25 mL），无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V二氯甲烷：V甲醇 = 50：1），得到黄色固体物质4，产率：81。化合物5的制备100 mL干燥圆底烧瓶中加入化合物4（1.5 g，4.5 mmol）, N,N-二甲基巴比妥酸（2.1 g，13.6 mmol），三苯基膦（106 mg，0.41 mmol）,醋酸钯（20.2 mg，0.09 mmol），氮气保护，加入二氯甲烷（15 mL），35反应4

26、h后停止搅拌，冷却，加压除去二氯甲烷后加苯（15 mL）溶解，饱和NaHCO3溶液洗涤（3×15 mL），无水无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V二氯甲烷：V甲醇 = 50：1），得到黄色固体物质5，产率：86。1HNMR(300MHz，CDCl3) 7.94-8.02（m，4H），7.62-7.68（m，2H），7.42-7.51（m，4H），7.25-7.30（m，2H），4.01 (d, J = 12.3Hz，2H)，3.06 (d, J = 12.3Hz，2H)，2.84（br.1H）ppm。化合物6的制备50 mL干燥圆底烧瓶中加入N-Boc保护的L-

27、 脯氨酸（0.5 g，1.7 mmol），EDCl （401 mg，2.1 mmol），HOBt（274.3 mg，2.1 mmol）氮气保护，加入无水二氯甲烷（10 mL），5的二氯甲烷溶液（1.0 mL） ，反应过夜。水洗（3×15 mL），无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V石油醚：V乙酸乙酯 = 10：1），得到淡色固体6，收率：93。熔点：158-160，1HNMR (300MHz，CDCl3) 7.98 (t, J = 8.1Hz，2H)，7.84 (d, J = 8.1Hz，2H)，7.59-7.65 (m，2H)，7.46-7.51 (m，6H)

28、，7.34-7.42 (m，3H)，7.22-7.27 (m，3H)，6.13 (d, J = 12.8Hz，1H)，5.63 (d, J = 7.9Hz，1H)，5.48 (d, J = 13.4Hz，1H)，4.59 (d, J = 12.8Hz，1H)，3.84 (d, J = 12.8Hz，1H)，3.53 (d, J = 13.4Hz，1H)，1.42（s,9H）p pm化合物7的制备100 mL干燥圆底烧瓶中加入化合物6（0.75 g，1.4 mmol），氮气保护下加入二氯甲烷（15 mL），三氟乙酸（1.9 mL，25.6 mmol），室温搅拌3h，减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，二

29、氯甲烷（15 mL）溶解后水洗涤（3×10 mL），水层再在冰浴中用氢氧化剂固体调至碱性后二氯甲烷（3×15 mL）萃取，合并有机层，无水碳酸钾干燥。减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V二氯甲烷：V甲醇 = 20：1），得到白色固体物质7，产率：91。熔点：154-156. 1HNMR (300MHz，CDCl3) 7.98 (t, J = 8.6Hz，2H)，7.84 (d, J = 8.2Hz，1H)，7.59-7.65 (m，2H)，7.46-7.51 (m，9H)， 7.22-7.27 (m，3H)，6.01 (d, J = 8.4Hz，1H)，5.51 (d, J

30、 = 13.4Hz，1H)，4.55 (d, J = 12.5Hz，1H)，3.79 (d, J = 12.7Hz，1H)，3.53 (d, J = 13.4Hz，1H)，1.90（s.2H）p pm化合物8的制备100 mL干燥两颈圆底烧瓶中加入化合物7（490 mg，1.15 mmol），氮气保护下加入无水四氢呋喃（15 mL）,硼烷（0.33 mL，3.45 mmol），加热回流8h。将装置置于冰浴条件下加入甲醇（0.75 mL）将反应淬灭，15分钟后加入6N盐酸（ 0.75 mL）加热回流1h，再次将装置置于冰浴条件下，加入4N氢氧化钠调节PH约9-10后用二氯甲烷（3×15

31、 mL）萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V二氯甲烷：V甲醇 = 30：1），得到黄色固体物质8，产率：83。熔点：81- 83. 1HNMR (300MHz，CDCl3) 7.93-7.97 (m，4H)，7.55 (d, J = 8.2Hz，2H)，7.43-7.48 (m，6H)，7.35-7.39 (m，2H)，7.24-7.29 (m，3H)，4.36 (dd, J = 10.4，3.3Hz，1H)，3.76 (d, J = 12.2Hz，2H)，3.24 (d, J = 12.2Hz，2H)，2.76 (dd, J = 12.9，3.3Hz，

32、1H)，2.36 (dd, J = 12.9，10.8Hz，1H)，1.89（br.2H）ppm化合物9的制备取一个50 mL的茄形瓶，加入一个搅拌子，加入8，密封，抽真空置氮气，注入新处理二氯甲烷（2.5 mL），注入含247 ul的3，5-三氟甲基苯基异硫氰酸酯二氯甲烷溶液7.5 mL（二氯甲烷为溶剂），室温搅拌3h。减压除去溶剂后残余物经硅胶柱层析（V石油醚：V乙酸乙酯 = 10：15：1），得到白色膨状固体 9，收率：87。熔点：148-151. 1HNMR (300MHz，CDCl3) 7.94 (t, J = 8.6Hz，4H)，7.85 (s，2H)，7.35-7.55 (m，1

33、2H)，7.26-7.32 (m，2H)，5.08 (s，1H)，3.89 (d, J = 12.4Hz，2H)，3.44 (t, J = 11.2Hz，2H)，3.12 (d, J = 13.8Hz，1H)，2.89-2.94 (m，1H)，13CNMR (75MHz，CDCl3) 29.6，55.1，59.9，61.6，117.8，121.1，123.2，123.3，124.7，126.0，126.2，126.5，126.9，127.2，128.4，129.0，129.2，129.6，131.0，131.3，131.4，133.4，135.2，138.7，183.3ppm; IR(film

34、)v cm-13415，2928，2845，1618，1472, 1277, 177, 1134, 816, 751, 700. HRMS（ESI-TOF）calcd. for C39H30F6N3S(M+H+) = 686.2059，Found : 686.2059. aD20 = -320o(C = 0.4, CHCl3)参考文献：1. Recent reviews of hydrogen-bond-mediated catalysis: (a) Schreiner, P. R.; Wittkopp, A. H-Bonding Additives Act Like Lewis Acid C

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