吡硫醇论文吡硫醇四乙酯吡硫醇四丙酯亚微乳安全性药物动力学

1、吡硫醇论文：吡硫醇四乙酯吡硫醇四丙酯亚微乳安全性药物动力学【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理，不涉版权。作者如有疑义，请联系版权单位或学校。【摘要】吡硫醇是维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖、氨基酸的摄取和代谢，提高脑细胞的能量代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，是治疗老年性痴呆、脑震荡或脑外伤后遗症的良药。该药临床多以盐酸盐形式静脉给药，但是近年来严重的致痛和血管刺激性大大限制了其临床应用。本研究合成了吡硫醇酯类前体药物，较为系统地研究两个前体药物的理化性质、稳定性等，在此基础上制备两个前体药物亚微乳。优选出合适的前体药物亚微乳进行安全性评

2、价及药动学研究，旨在成功开发出安全有效的前体药物制剂，减少用药刺激性。本研究以吡硫醇为起始原料，采用有机酸酯化反应合成了两个前体药物吡硫醇四乙酯（吡硫醇乙酯）和吡硫醇四丙酯（吡硫醇丙酯），并经IR、UV、1HNMR、13C-NMR和MS四大光谱综合解析，确证结构。分别建立两个前体药物的体外分析方法。对两个前体药物的体外水解和血浆降解动力学进行考察，前体药物在不同pH值缓沖溶液中的水解过程存在专属性酸、碱和水催化机制，其中最稳定pH值在56，相对稳定的pH范围是37。前体药物在80大鼠血浆中可迅速还原为母体药物吡硫醇，吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯的血浆降解半衰期分别为0.987、1.012min。两个

3、前体药物在不同pH条件下，溶解度变化趋势基本一致，pH值在47之间时，药物溶解度呈现非pH依赖性。两个化合物由于成酯的羧酸烃基链长不同，因而脂溶性差别很大，化合物吡硫醇乙酯的lgP为2.17，化合物吡硫醇丙酯的lgP为4.82。高温、高湿、光照试验表明前体化合物稳定性良好。分别以大豆油或中链油为油相，大豆磷脂和泊洛沙姆为乳化剂，油酸为稳定剂，甘油为等渗调节剂，以粒径大小及分布、-电位、离心稳定性常数Ke等参数作为筛选处方的质量评价指标，对亚微乳制备过程中的主要工艺因素及处方因素进行考察，确定了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的最佳处方及制备工艺。考察了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的各项理化性质，结

4、果为：吡硫醇乙酯亚微乳的平均粒径为208±26nm；(电位为-44.5mV；毗硫醇丙酯亚微乳的平均粒径为136±18nm；(电位为-27.5mV；两者渗透压为等渗或偏高渗、pH值5.56.0，含量在90110，包封率均在90以上。吡硫醇丙酯亚微乳与5葡萄糖和0.9氯化钠注射液配伍后室温放置8h内，稀释液外观、pH值及含量无明显变化，尽管粒径稍有增大，但都符合制剂要求，可安全使用。吡硫醇丙酯亚微乳体外不引起溶血、无血管刺激性，LD50为210.2mgkg。研究了吡硫醇丙酯亚微乳在大鼠体内的药动学过程，并以盐酸吡硫醇注射液作为参比制剂，采用非隔室模型计算主要药动学参数，吡硫醇丙

5、酯亚微乳的AUC0为盐酸吡硫醇注射液的1.378倍。【关键词】吡硫醇；吡硫醇四乙酯；吡硫醇四丙酯；亚微乳；安全性；药物动力学；【篇名】吡硫醇酯类前体药物亚微乳剂的研究【目录】吡硫醇酯类前体药物亚微乳剂的研究中文摘要13-15ABSTRACT15-16前言17-23一、老年性痴呆病简介17-18二、吡硫醇的研究进展18-20三、静脉注射亚微乳的特点20-21四、课题的研究目的与意义21-22五、课题的主要研究内容22-23仪器、试药和动物23-251 仪器232 试药23-243 实验动物24-25第一章 吡硫醇酯类前体药物的合成及结构确证25-361 合成方法25-261.1 反应方程式251

6、.2 合成操作过程25-261.2.1 吡硫醇乙酯合成工艺251.2.2 吡硫醇丙酯合成工艺25-262 结构确证26-352.1 吡硫醇乙酷26-302.1.1 紫外吸收光谱26-272.1.2 红外吸收光谱27-282.1.3 核磁共振氢谱282.1.4 核磁共振碳谱28-292.1.5 质谱292.1.6 熔点测定29-302.1.7 纯度测定302.2 吡硫醇丙酯30-352.2.1 紫外吸收光谱312.2.2 红外吸收光谱31-322.2.3 核磁共振氢谱32-332.2.4 核磁共振碳谱332.2.5 质谱33-342.2.6 纯度测定34-353 讨论354 结论35-36第二章

7、 吡硫醇酯类前体药物理化性质研究36-461 方法与结果36-441.1 前体药物体外分析方法的建立36-391.1.1 吡硫醇乙酯体外分析方法的建立36-371.1.1.1 检测波长的选择361.1.1.2 色谱条件361.1.1.3 方法专属性实验361.1.1.4 标准曲线的制备36-371.1.1.5 最低定量限371.1.1.6 精密度实验371.1.1.7 回收率实验371.1.2 吡硫醇丙酯体外分析方法的建立37-391.1.2.1 检测波长的选择371.1.2.2 色谱条件371.1.2.3 方法专属性实验37-381.1.2.4 标准曲线的制备381.1.2.5 最低定量限3

8、81.1.2.6 精密度实验381.1.2.7 回收率实验38-391.2 前体药物在不同pH缓冲溶液中的水解动力学研究39-401.3 前体药物血浆降解动力学考察40-411.4 前体药物基本理化性质研究41-431.4.1 前体药物溶解度的测定41-421.4.1.1 前体药物在常见溶剂中的溶解情况411.4.1.2 前体药物在不同pH缓冲盐中的溶解度41-421.4.2 前体药物油水分配系数的测定42-431.5 前体药物初步稳定性研究43-441.5.1 高温实验431.5.2 高湿实验431.5.3 光照实验43-442 讨论443 结论44-46第三章 前体药物亚微乳剂处方工艺考察

9、及理化性质研究46-681 方法与结果46-641.1 乳剂的质量评价指标46-481.1.1 外观461.1.2 粒径及分布46-471.1.3 稳定性常数471.1.4 电位47-481.1.5 含量及包封率481.1.5.1 含量测定481.1.5.2 包封率481.2 吡硫醇乙酷亚微乳处方因素考察48-541.2.1 油相的选择48-491.2.2 增溶剂及载药量的考察49-521.2.2.1 磷脂49-501.2.2.2 油酸50-521.2.2.3 载药量的确定521.2.3 乳化剂的选择52-531.2.4 pH对乳剂稳定性的影响53-541.3 吡硫醇丙酯亚微乳处方因素考察54

10、-561.3.1 载药量的确定541.3.2 油相的选择541.3.3 乳化剂的选择54-551.3.4 助乳化剂的选择55-561.3.5 制剂pH的确定561.4 前体药物亚微乳制备工艺考察56-611.4.1 乳化剂的加入方法56-571.4.2 初乳制备温度的选择571.4.3 初乳搅拌时间571.4.4 乳化设备的选择57-591.4.5 高压均质过程的考察59-601.4.6 灭菌条件60-611.5 处方及制备工艺的确定611.5.1 吡硫醇乙酯亚微乳的处方及制备工艺611.5.2 吡硫醇丙酯亚微乳的处方及制备工艺611.6 前体药物亚微乳理化性质考察61-641.6.1 粒径及

11、粒度分布61-631.6.2 电学性质的考察63-641.6.3 渗透压的测定641.6.4 pH的测定641.6.5 制剂含量和包封率测定642 讨论64-663 结论66-68第四章 吡硫醇丙酯亚微乳安全性评价68-771 方法与结果68-751.1 稀释稳定性考察68-691.2 溶血试验69-711.2.1 2红细胞混悬液的制备69-701.2.2 受试药物的制备701.2.3 实验方法701.2.4 实验结果与评定70-711.3 刺激性试验71-751.3.1 实验方法711.3.2 实验结果71-751.4 急性毒性试验751.4.1 实验方法751.4.2 实验结果752 讨论75-763 结论76-77第五章 吡硫醇丙酯亚微乳在大鼠体内药代动力学研究77-841 方法与结果77-821.1 体内分析方法的建立77-791.1.1 色谱条件771.1.2 对照品溶液的配制