安维汀抗血管机制 ppt课件

1、安维汀抗血管生成控制肿瘤机制抗血管生成是治疗肿瘤的关键要素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动要素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需求独立的血液供应 141. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2019; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1

2、9903VEGF和其受体相互作用调理血管生成15，高VEGF程度与不佳的临床预后相关61941. Ferrara. Endocr Rev 2019; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2019; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2019; 4. Morabito, et al. Oncologist 2019; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2019; 7. Jain. Science 2019; 8. Gerber, F

3、errara. Cancer Res 2019; 9. Jain. Nat Med 2019; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2019; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2019; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2019，1.Hicklin, Ellis. JCO 2019; 2. Ferrara. Endocr Rev 2019; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2019; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2019; 5. Kaya, et a

4、l. Respir Med 2019; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2019; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2019; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2019; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 2019; 12. Escudier, et al. Lancet 2

5、019; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2019; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 2019VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调理要素刺激新血管生长1,2,68,10添加血管通透性11,12影响临床疗效的重要缘由之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统陈列和机构异常1. Jain, et al. Nat Med 2019; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2019a) 异常血管b

6、) 正常血管c) 正常化的肿瘤血管 肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2抑制VEGF可以逆转其中部分异常血管1、2贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，继续控制肿瘤1,26贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 2019; 3. Avastin prescribing information, ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/00

7、0582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的去除半衰期长约20天，有助于继续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019; 2. Willett, et al. Nat Med 2019; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2021; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2019; 5. Sandler, et al. NEJM 2019; 6. Escudier, et al. Lancet 20

8、19; 7. Miller, et al. NEJM 2019; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2019; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2019; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2019; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2019; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2019; 14. Hu, et al. Am J Pathol 20

9、19; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2021; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2021; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 2019; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2019; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2019; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2021现有肿瘤血管系统的退化13抑制抑制新血管的生长新血管的生长13,8对现存血管系统的抗通透性11137肿瘤血管系统的退化临床前证据 1

10、: 治疗开场时参与抗VEGF抗体的重要作用1在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评价体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 20219对照抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2021;15:667482, Figure 1B临床前证据 2: 降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研讨贝伐珠单抗*对MV

11、D的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进展评价与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p0.05)，血管迅速退化1. Yuan, et al. PNAS USA 201910对照抗VEGF治疗治疗前3天7天* 临床前疗效评价采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 2019;93(25):1476570. Copyright 2021 National A

12、cademy of Sciences, USA抑制新血管生长临床前证据 1:延缓肿瘤生长1人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，继续3周，或直至研讨终了抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗继续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延伸(p0.05)121. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2019Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2

13、019;16:3887900, Figures 2A and BEOS=研讨终了* 继续3周继续至研讨终了长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积 (mm3)短期抗VEGF*长期抗VEGF天研讨中存活的动物 (%)对照天对照抗现存血管系统的通透性降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,214血管直径降低4组织间隙液压下降13血管通透性下降5,61. Willett, et al. Nat Med 2019; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019; 3. Tobelem. Targ Oncol 2019; 4.

14、Yuan, et al. PNAS USA 2019; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2019; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2019血管通透性的降低14临床前证据 1:血管通透性下降1生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进展比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性11. Prager, et al. Mol Oncol 201915* p0.05Figur

15、e reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2019, with permission from ElsevierVEGF+贝伐珠单抗浸透率 (%)临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，经过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的浸透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034)161. Ribeiro, et al. Respirology 2021 与对照组相比，贝伐珠单抗

16、组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼察看下胸膜粘连评分 这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水*经过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. 2021. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液胸腔积液* (g)滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液

17、量* (mL)天对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019; 2. Willett, et al. Nat Med 2019; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2021; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2019; 5. Sandler, et al. NEJM 2019; 6. Escudier, et al. Lancet 2019; 7. Miller, et al. NEJM 2019; 8. Mabuchi, et al. Clin

18、 Cancer Res 2019; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2019; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2019; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2019; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2019; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2019; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2021; 16. Watanabe,

19、et al. Hum Gene Ther 2021; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 2019; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2019; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2019; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2021现有肿瘤血管系统的退化13抑制抑制新血管的生长新血管的生长13,8一致提高缓解率47继续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性111317肿瘤组织血管构造正常肿瘤组织血管功能正常贝伐珠单抗一线治疗，对肿瘤的控制超越传统治疗141. Hurwitz, et al. NEJM 2019; 2. Sandler, et al. NEJM 2019; 3. Gray, et al. JCO 2021; 4. Escudier, et al. Lancet 2019*AVOREN临床研讨4最初的主要研讨终点为OS。次要研讨终点包括PFS和平安性；但是，在研讨进展过程中，新的有效治疗方法的获批，干扰了OS分析，注册机构赞同将PFS作为主要评价结果IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸; CP=卡铂/紫杉醇; Pac=紫杉醇; IFN=干扰素主要终点OS