拟胆碱药和抗胆碱药课件

1、第第7 7章章 拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic Anticholinergic Drugs 概述概述乙酰胆碱乙酰胆碱 乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。它具有选择性差，导致产生副作副交感神经的化学递质物质。它具有选择性差，导致产生副作用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药物。水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药物。乙酰胆碱生物合成乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被

2、合成，首先将丝氨在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。化而形成，是内源性生物活性物质。乙酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活n被乙酰胆碱酯酶催化被乙酰胆碱酯酶催化n水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于 胆碱受体（胆碱受体（M受体和受体和N受体）受体） 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶胆碱受体分类胆碱受体分类M-胆碱受体胆碱受体典型的激动剂毒蕈典型的激动剂毒蕈(xn)碱碱（ Muscarine）N-胆碱受体胆碱受体

3、典型的激动剂烟碱（典型的激动剂烟碱（Nicotine） M-胆碱受体胆碱受体（Muscarine）毒蕈（毒蕈（xn）碱型受体碱型受体 对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上N-胆碱受体胆碱受体（Nicotine）烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体 对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上第第1节节 M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂（拟胆碱药）（拟胆碱药）Cholinergic Drugs 定义：胆碱受体激动剂定义：胆碱受体激动剂

4、是指能够作用于胆碱是指能够作用于胆碱M-M-受体受体和和N-N-受体，产生具有受体，产生具有M M样作用及样作用及N N样作用的物质。样作用的物质。 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱是指能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的酯酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用，物质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用，所以又都称为拟胆碱药物。所以又都称为拟胆碱药物。ACh一、拟胆碱药一、拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂本节主要学习的代表药物本节主要学习的代表药物卡巴胆碱

5、（卡巴胆碱（Carbachol）NH2ONO.Cl-+氯贝胆碱氯贝胆碱 bethanechol chloride1. 氯贝胆碱氯贝胆碱结构和化学名结构和化学名（）-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵（）（）- 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propan aminium chloride 发现发现先导物先导物 乙酰胆碱乙酰胆碱 1930s氯贝胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱无临床实用价值乙酰胆碱无临床实用价值n十分重要的生理作用十分重要的生理作用n选择性不高选择性不高n极易被水解极易被水解 在胃部在胃

6、部 被酸被酸 水解水解 在血液在血液 被化学或胆碱酯酶被化学或胆碱酯酶 水解水解对乙酰胆碱进行结构改造对乙酰胆碱进行结构改造目标目标 性质较稳定性质较稳定 较高选择性较高选择性 Bethanechol是成功实例是成功实例乙酰胆碱分子三个部分乙酰胆碱分子三个部分n季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基nBethanechol 三个结构部分的最佳组合三个结构部分的最佳组合“五原子规则五原子规则”n活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降n在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过 五个原子才能获得最大拟胆碱活性五个原子才能获得最大拟胆碱活性n（HCC

7、OCCN）乙酰氧基部分乙酰氧基部分n活性下降活性下降 为丙酰或丁酰基等取代为丙酰或丁酰基等取代n抗胆碱作用抗胆碱作用 当乙酰基上氢原子被芳当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后环或较基团取代后n增加稳定性和作用时间增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基以不易水解的基团取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用n不易被化学和酶促不易被化学和酶促水解水解 由于氮上孤电子对的参与由于氮上孤电子对的参与 羰基碳的亲电性较乙酰基为低羰基碳的亲电性较乙酰基为低二、拟胆碱药的构效关系二、拟胆碱药的构效关系季铵基部分季铵基部分

8、亚乙基部分亚乙基部分乙酰基部分乙酰基部分正离子基团是活性必需的，三正离子基团是活性必需的，三甲季铵结构具有最佳活性，被甲季铵结构具有最佳活性，被乙基取代则具有拮抗活性乙基取代则具有拮抗活性以两个碳原子以两个碳原子 长度最好长度最好甲基取代氢，甲基取代氢，N样作用样作用大于大于M样作用，但两者样作用，但两者作用均小于乙酰胆碱作用均小于乙酰胆碱甲基取代氢，甲基取代氢，N样作用减弱，样作用减弱，M样作用与乙酰胆碱相当样作用与乙酰胆碱相当被乙基或苯基被乙基或苯基取代活性下降取代活性下降ONO+氯贝胆碱作用氯贝胆碱作用nM胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌

9、的选择性较高 对对 心血管系统几无影响心血管系统几无影响n作用较乙酰胆碱作用较乙酰胆碱 长长 不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解 用途用途n胃肠道或膀胱功能异常胃肠道或膀胱功能异常 手术后手术后 腹气胀腹气胀 尿潴留尿潴留 其他原因其他原因常见的胆碱受体激动剂（常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药拟胆碱药）研究热点研究热点n治疗阿尔茨海默病治疗阿尔茨海默病 （Alzheimers disease，AD）以及和其它认知障碍疾病的药物以及和其它认知障碍疾病的药物其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途Xanomeline 呫诺美林呫诺美林是第一个进入临床研究的选择性作用于是第一

10、个进入临床研究的选择性作用于M受体亚型的激动剂受体亚型的激动剂第第2节节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用是一种间接拟胆碱药强乙酰胆碱的作用是一种间接拟胆碱药n 治疗治疗重症肌无力重症肌无力和青光眼和青光眼n 新近用于新近用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆乙酰胆碱酯酶的晶体衍射图 代表药物：代表药物：1. 毛果芸香碱毛果芸香碱(Pilocarpine)NNOO内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效治疗原发性青光眼治疗原发性青光眼(3S,4R)M胆碱受体激动

11、剂胆碱受体激动剂代表药物：代表药物：2. 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide结构和化学名结构和化学名溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵苯铵3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide 结构特点结构特点发展发展对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构N N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解季铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用毒扁豆碱毒

12、扁豆碱 毒扁豆碱毒扁豆碱（Physostigmine）n西非洲出产的毒扁豆中生物碱 是临床上第一个抗胆碱酯酶药n在眼科使用多年，治青光眼 因选择性低，毒性较大，现已少用n易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂吸收与代谢吸收与代谢n口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量n尿液内无原型药物排出但检测到两个代谢物，其一为溴化3-羟基苯基三甲铵溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵乙酰胆碱与酯酶结合图乙酰胆碱与酯酶结合图丝氨酸丝氨酸谷氨酸谷氨酸组氨酸组氨酸胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态过渡态A不稳定不稳定酶

13、的复能酶的复能nAChE如果被乙酰化后，就不能水解乙酰胆碱，如果被乙酰化后，就不能水解乙酰胆碱， 无活性无活性n复能复能 乙酰化的乙酰化的AChE虽没有活性，但虽没有活性，但可迅速经水解重新产生可迅速经水解重新产生原来的活性原来的活性AChE和乙酸。和乙酸。开发抗胆碱酯酶药具重要意义开发抗胆碱酯酶药具重要意义可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n如果如果AChE被一些物质酰化（如磷酰化），生成的酯难水被一些物质酰化（如磷酰化），生成的酯难水解，则解，则AChE酶长时间处于非活化的酰化状态，但仍可水解酶长时间处于非活化的酰化状态，但仍可水解使酶恢复活性（复能）。则这些物质酰化称使酶恢

14、复活性（复能）。则这些物质酰化称可逆性乙酰胆碱可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酯酶抑制剂，临床把它们作为抗胆碱酯酶药，如：，临床把它们作为抗胆碱酯酶药，如：毒扁豆碱毒扁豆碱，溴新斯的明。，溴新斯的明。不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂n酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢n在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制n有机磷毒剂有机磷毒剂n使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高n引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡n多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂对酸磷对酸磷苯硫磷苯硫磷马拉硫磷马拉硫磷有机

15、磷杀虫剂有机磷杀虫剂军用毒气军用毒气 塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼新斯的明新斯的明(Neostigmine)作用特点作用特点1. AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。2. 可逆抑制，但可逆抑制，但由于氮上孤电子对，复能需要几分钟由于氮上孤电子对，复能需要几分钟而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。从而从而导致乙酰胆碱的导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。新的新的AChE抑制剂抑制剂-抗老年痴呆药抗老年痴呆药小结：主要学习内容小结：主要学习内容n重点药物重点药物 氯贝胆碱氯贝胆碱 溴新斯的明溴

16、新斯的明n胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 复能、可逆和非可逆复能、可逆和非可逆n抗老年痴呆药抗老年痴呆药第第3节节M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 一、概述一、概述抗胆碱药抗胆碱药胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂抗胆碱药抗胆碱药阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。作为胆碱受体结抗阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。作为胆碱受体结抗剂，分剂，分M胆碱受体结抗剂胆碱受体结抗剂N胆碱受体结抗剂胆碱受体结抗剂抗胆碱药分类抗胆碱药分类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂神经节阻断剂(N1胆碱受体胆碱受体)n在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感

17、神经节选择性拮抗N1 胆碱受体胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 降低血压降低血压 n治疗重症高血压（见治疗重症高血压（见“心血管系统药物心血管系统药物”）神经肌肉剂神经肌肉剂(N2胆碱受体胆碱受体)n与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的2受体结合受体结合n阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递导致骨骼肌松驰作用导致骨骼肌松驰作用n（肌肉松弛药肌肉松弛药）临床用作）临床用作麻醉辅助药麻醉辅助药二、二、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n1. 生物碱类生物碱类 -硫酸阿托品硫酸阿托品n2. 合成

18、类合成类-溴丙胺太林溴丙胺太林1. 硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate历史历史n历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物） 颠茄颠茄 dinqi (Atropa belladonna L.) 曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪莨菪lngdng（天仙子）（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离年分离 1880年阐明结构年阐明结构结构和命名结构和命名（）-（羟甲基）（羟甲基）苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛酯辛酯硫酸盐水合物硫酸盐水合物 结构特点结构特点n莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架）

19、骨架n莨菪醇的构象莨菪醇的构象n外消旋体外消旋体莨菪烷（莨菪烷（Tropane）莨菪烷莨菪烷 3位羟基为莨菪醇（托品醇）位羟基为莨菪醇（托品醇）n手性碳手性碳: C1、C3和和C5n内消旋内消旋而无旋光性而无旋光性莨菪酸莨菪酸n莨菪酸（托品酸，莨菪酸（托品酸，Tropic acid）n-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸n天然的（天然的（-）-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型莨菪碱莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）莨菪碱（天仙子胺） 即（即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪酸与莨菪醇形成的酯 外消旋体外消旋体阿托品（阿托品（Atropine）是莨菪碱的外消旋体）是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发

20、生消旋化莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱莨菪碱 Atropine来源来源n经提取法或全合成法制备经提取法或全合成法制备n目前我国是从茄目前我国是从茄qi科植物颠茄、曼陀罗科植物颠茄、曼陀罗 及莨菪中分离提取及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理便会消旋化（便会消旋化（外消旋，无旋光性外消旋，无旋光性）Atropine全合成全合成与与Mannich反应对比！反应对比！理化性质理化性质n1. 碱性碱性n2. 水解性水解性n3. 鉴别反应鉴别反应Atropine碱性碱性nKb=4.5*10-5，pK

21、a (HB+) =9.8 n在水溶液中能使酚酞呈红色在水溶液中能使酚酞呈红色n硫酸阿托品水溶液呈中性反应硫酸阿托品水溶液呈中性反应Atropine水解性水解性n碱性时易水解碱性时易水解n成莨菪醇和消旋莨菪酸成莨菪醇和消旋莨菪酸n遇碱性药物（如硼砂）可引起分解遇碱性药物（如硼砂）可引起分解n酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定npH 3.54.0 最稳定最稳定 鉴别反应鉴别反应n1. Vitali 反应反应n2. 重铬酸钾氧化重铬酸钾氧化n3. 生物碱显色剂生物碱显色剂Vitali反应反应n莨菪酸莨菪酸的特征反应的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失初显深紫

22、色，后转暗红色，最后颜色消失称称Vitali反应反应作用作用n临床用于临床用于 散瞳散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等n常引起多种不良反应常引起多种不良反应 由于药理作用广泛由于药理作用广泛 Atropine的结构改造产物的结构改造产物Atropine类似物类似物Atropine类似物类似物结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系n极性与血脑屏障极性与血脑屏障 氧桥氧桥亲脂性亲脂性中枢作用中枢作用 羟基羟基极性极性中枢作用中枢作用n中枢作用中枢作用 东莨菪碱东莨菪碱Atropine 山莨菪碱山莨菪碱合成合成M胆碱

23、受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂2. 溴丙胺太林溴丙胺太林 PropanthelineBromide 普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）作用作用n较强的较强的外周抗外周抗M胆碱作用胆碱作用n及弱的神经节阻断作用及弱的神经节阻断作用n对胃肠道平滑肌有选择性对胃肠道平滑肌有选择性发现发现从从Atropine结构改造中发展结构改造中发展Atropine的缺点的缺点n药理作用广泛，常引起多种不良反应药理作用广泛，常引起多种不良反应n对对Atropine结构改造的目标结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的合成抗胆碱药具有新适应症的合成抗胆碱药Atrop

24、ine的结构分析的结构分析药效基本结构药效基本结构M受体拮抗剂与激动剂的比较受体拮抗剂与激动剂的比较n通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合n分子中其它部分与受体的附加结合分子中其它部分与受体的附加结合n产生拮抗剂与激动剂的区别产生拮抗剂与激动剂的区别非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药n属于中枢抗胆碱药属于中枢抗胆碱药n因亲脂性较大，易进入中枢因亲脂性较大，易进入中枢n用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹构效关系构效关系分子中存在分子中存在羟基羟基利于与受体的结合利于与受体的结合合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向n寻找对寻找对M受体亚型有选择性的药物受

25、体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗选择性拮抗 胃肠道胃肠道M1受体受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体受体 亲和力低亲和力低第第4节节 N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 代表药物：代表药物：1. 氯唑沙宗氯唑沙宗中枢性肌松药和中枢性肌松药和外周性肌松药外周性肌松药代表药物：代表药物：2.右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱 (d-Tubocurarine)OHOOOHNHOONHH2Cl5H2O-.+2,2,2 -三甲基三甲基-6,6 -二甲氧基二甲氧基-7,12 -二羟基二羟基-氯化氯化筒箭毒翁盐酸盐五水合物筒箭毒翁盐酸盐五水合物aba：S-(L)-构型构型b：R-(D)-构型构型作用特点作用特点n第一个非去极化型肌松药，作用较强第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、曾用于治疗震颤麻痹、破