第二章立体化学

1、China Pharmaceutical University第二章第二章 立体化学原理立体化学原理Principles of StereochemistryChina Pharmaceutical University引 言 ( Introduction )All objects have mirror images.from muscle tissue = +13.5from milk oChina Pharmaceutical University乳酸的镜像关系乳酸的镜像关系OHCH3HHO 2COHCH3HCO 2HEnantiomersmirror imagesmirrorplane

2、(R)(-) lactic acid = -13.5(S)(+) lactic acidoChina Pharmaceutical University一对对映体在生物体内的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性速率及毒性等常存在显著的差异。等常存在显著的差异。立体化学的发展追溯到立体化学的发展追溯到19世纪世纪：1846年，年， Pasteur提出提出偏振光的旋转偏振光的旋转是由非对称性是由非对称性引引起的。起的。非对称性非对称性造成了旋转偏振光的能力。造成了旋转偏振光的能力。1874年，年，J.H.vant Hoff, J.A.Le Bel分别提出

3、分别提出碳的四碳的四面体模型面体模型是分子非对称性是分子非对称性和旋光的起因。认为物质和旋光的起因。认为物质的的光学活性现象是分子非对称性的象征。光学活性现象是分子非对称性的象征。标志着立体化学的诞生标志着立体化学的诞生 手性和手性药物手性和手性药物阿替洛尔阿替洛尔普萘洛尔普萘洛尔美托洛尔美托洛尔均以外消旋体给药均以外消旋体给药受体拮抗剂受体拮抗剂（一）只有一种对映体具有所要求的药理活性，（一）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用而另一种对映体则没有显著的药理作用. .一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、

4、心绞痛及青光眼心绞痛及青光眼（二）对映体活性不同，但具有取长补短的作用（二）对映体活性不同，但具有取长补短的作用茚达立酮茚达立酮（三）两个异构体具有相反的作用（三）两个异构体具有相反的作用利尿药依托唑啉右旋体具有利尿作用，左旋体具有抗利尿作用利尿药依托唑啉右旋体具有利尿作用，左旋体具有抗利尿作用China Pharmaceutical UniversityHNNN（四）对映体中的两个化合物有等同的药理活性.OCOOHOMe加替沙星MeF.1/2 H2OChina Pharmaceutical University(R)(+) Thalidomide(S)(-) ThalidomideNOHO

5、OHNOa sedative and hypnoticNOa teratogenOHO OHN沙利度胺沙利度胺 （反应停）（反应停）R体镇静，体镇静，S体致畸体致畸China Pharmaceutical University手性药物的锁匙理论：一把钥匙开一把锁！手性药物的锁匙理论：一把钥匙开一把锁！China Pharmaceutical University手性药物政策手性药物政策美国食品与药物管理局美国食品与药物管理局(FDA)在在1992年的政策规定年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。目前，我国的目前，我国的SFD

6、A对于申请新的外消旋药物，对于申请新的外消旋药物，要要求求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。据，而不得作为相同物质对待。China Pharmaceutical University手性药物结构确证手性药物结构确证原料药结构确证指导原则原料药结构确证指导原则提供相应图谱和（或）数据，以证明提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单测试样品是单一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情况和比例。况和比例。不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定不管是单一光活体

7、或立体异构体混合物，均应测定比旋度。比旋度。单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X-射线衍射（射线衍射（SXRD）。也可选用其它合适方法，如旋）。也可选用其它合适方法，如旋光光谱光光谱（ORD），圆二色谱（），圆二色谱（CD）以及化学方法。）以及化学方法。已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也择性也可以作为证据。可以作为证据。China Pharmaceutical University手性药物结构确证手性药物结构确证原料药结构确证指导原则原料药结构确证指导原则外消旋体或立体异构混合物。当分子中有多

8、个手性外消旋体或立体异构混合物。当分子中有多个手性中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型（或相对构型），并测定各立体异构体的比例。（或相对构型），并测定各立体异构体的比例。 如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提供充分的图谱、数据。供充分的图谱、数据。手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增

9、长的需求20002000年年19971997年年19901990年年手性药物销售手性药物销售13201320亿美元，亿美元，手性药物销售手性药物销售910910亿美元，亿美元，手性药物销售手性药物销售180180亿美元亿美元. .其中，其中，2002年全球年全球500种畅销药物中手性药物有种畅销药物中手性药物有289种，占种，占59。China Pharmaceutical University学习学习立体化学原理立体化学原理的目的目的的：了解立体结构对分子化学性质、反应性的了解立体结构对分子化学性质、反应性的影响，了解产物分子和反应物分子在立体结影响，了解产物分子和反应物分子在立体结构上的关

10、系，使化学反应按照特定的立体途构上的关系，使化学反应按照特定的立体途径进行，实现不对称合成（手性合成）。径进行，实现不对称合成（手性合成）。China Pharmaceutical University第一节第一节 立体化学有关概念立体化学有关概念Some Concepts of StereochemistryChina Pharmaceutical University一、对称性与分子结构对称性与分子结构1、分子的对称因素分子的对称因素1）旋转轴对称因素旋转轴对称因素（C Cn n) )对称转轴对称转轴对称轴对称轴（以（以CnCn表示）表示）- -绕该轴转绕该轴转360360度度/n,/n,

11、n=2,3,4,n=2,3,4, ,重复出现重复出现原化合物，则相应地称之原化合物，则相应地称之为为n n重对称轴。如：二重重对称轴。如：二重对称轴对称轴C2C2HHHClClHC2C CHCH3CH3HClClClClC2C4China Pharmaceutical University2 2）平面对称因素）平面对称因素()()对称面对称面（以（以表示）表示）相对于某一平面对称，被相对于某一平面对称，被平面分割的两部分是平面分割的两部分是实物实物和和镜象镜象的关系的关系. .如如 内消旋酒石酸有一个对称面（垂直于碳链中心）内消旋酒石酸有一个对称面（垂直于碳链中心）COOHHHCOOHHOHO

12、COOHHOHHCOOHHOHHOClHCH3CH32-2-氯丙烷氯丙烷CCCH3HFFClClCHHClCl对称面对称面HCH3 3 3）、中心对称因素）、中心对称因素(i)(i) 对称中心对称中心（以（以i i表示）表示）围绕某一中心四面对围绕某一中心四面对称称, , 分子中所有原子或基团都通过一个中心而对称分子中所有原子或基团都通过一个中心而对称. .COOHHHCH3CH3H. HCOOH4 4）更迭旋转轴对称因素（）更迭旋转轴对称因素（SnSn） 围绕某围绕某轴旋转轴旋转360360度度/n, n=2,3,4,/n, n=2,3,4,，然后对垂直于，然后对垂直于该轴的平面作反射，若与

13、原化合该轴的平面作反射，若与原化合物相同，相应物相同，相应地称之为地称之为n n重交替对称轴重交替对称轴。HOOCOHHHHO.COOHS2HCH3HCOOHCOOHHCH3H180CH3HCOOHHHCOOHHCH3HCH3HCOOHCOOHHCH3H潜在的不对称因素：CC CCC CABABABBAA AB BA AB BO OBO OOOClCl实物和镜像不能重合，分子为手性分子。实物和镜像不能重合，分子为手性分子。China Pharmaceutical University 二二、手性分、手性分子结构及构型标记子结构及构型标记手性手性( (英文名为英文名为ChiralityChira

14、lity，源自希腊文，源自希腊文CheirCheir，手或手或 handedness) handedness) 是用来表达化合物分子结构不是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。对称性的术语。手套与左右手的相互关系手套与左右手的相互关系手性手性是由物体的三维取向所引起的是由物体的三维取向所引起的, 如果一个如果一个物体不能与其镜像重合物体不能与其镜像重合，该物体具有手性，该物体具有手性; 该该物体与其镜像，彼此是互为对映的，相互称为物体与其镜像，彼此是互为对映的，相互称为对映体。对映体。乳酸的两个对映体的镜像关系COOHCH3HHOCOOHCH3HOHHHOCOOHCOOHCH3CH3HOHC

15、hina Pharmaceutical University手性中心通过三个条件之一而形成手性中心通过三个条件之一而形成：（1 1）、化合物带有不对称碳原子（不对称碳原子的）、化合物带有不对称碳原子（不对称碳原子的存在对于存在对于光学活性光学活性既非必要条件也非充分条件）既非必要条件也非充分条件）（2 2）、化合物带有其它四价共价键联的不对称原）、化合物带有其它四价共价键联的不对称原子，四个价键指向四面体的四个角，且四个基团不相子，四个价键指向四面体的四个角，且四个基团不相同，它们是：同，它们是：Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn 形成四

16、形成四面体配位。面体配位。（3 3）、化合物带有三价的不对称原子）、化合物带有三价的不对称原子原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电子对类似于第四基团子对类似于第四基团倒伞效应倒伞效应。上发生上发生。 C1、手性的类型、手性的类型1 1）、手性中心）、手性中心多数不对称性是在三面体碳转化为四面体碳多数不对称性是在三面体碳转化为四面体碳( (即由即由spsp2 2杂化态转变为杂化态转变为spsp3 3杂化态杂化态) )时形成。时形成。 该转化可在羰基、烯胺该转化可在羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位点、亚胺和烯烃的官能团位点.N.PO.Ssp3

17、CH3 PhChina Pharmaceutical University例如例如: :a a）手性氮化合物）手性氮化合物NCH3PhNMeONMeClOHNONNChina Pharmaceutical UniversityOFFHNNb b）手性亚砜化合物）手性亚砜化合物OMeMeOOSs.HNNMeOCH3CH3OMe.OSsHNNNCH3OCF3.OSsPantoprazole , antiulceractive agent潘托拉唑Omeprazole奥美拉唑Lansoprozole蓝索拉唑2)2)、手性轴手性轴分子的轴上原子不是对称地被取代，而使分子整体产生分子的轴上原子不是对称地被

18、取代，而使分子整体产生手性，这种轴称为手性轴。手性，这种轴称为手性轴。分子的手性与处于手性场合的某些特定原子相关联，分子的手性与处于手性场合的某些特定原子相关联，如较多原子组成的轴状结构，称此手性分子具有手性轴如较多原子组成的轴状结构，称此手性分子具有手性轴(axial chirality) 主要有五种类型手性轴分子：丙二烯类、亚烷基主要有五种类型手性轴分子：丙二烯类、亚烷基环己烷类、螺烷类、联芳烃类、金刚烷类环己烷类、螺烷类、联芳烃类、金刚烷类CCCCCCABABAABBCHOOCHHCH3CCOOHHHH3C含有手性轴的分子含有手性轴的分子,虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存

19、在虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存在.HHOOCHCOOHHCOOHNO2COOHCOOHNO2HHOOCNO2COOHCOOHNO2含有手性轴的分子,虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存在.China Pharmaceutical University3)3)其他：其他：手性平面手性平面分子即没有手性中心也没有手性轴，但分子整体具有分子即没有手性中心也没有手性轴，但分子整体具有手性，分子的手性与较多原子构成的平面相关联，称手性，分子的手性与较多原子构成的平面相关联，称此手性分子具有此手性分子具有平面手性。平面手性。China Pharmaceutical Univ

20、ersity螺烯分子像盘旋的扶梯分子像盘旋的扶梯 螺旋手性：螺旋手性：HHHHHHHHHHHHCHCOOHCH3H2N2、构型及其标记、构型及其标记1) 表示分子立体构型的方法表示分子立体构型的方法透视式透视式纽曼（纽曼（Newman）投影式）投影式费歇费歇尔（尔（Fischer）投影式）投影式China Pharmaceutical University(-)-乳酸乳酸 D型型(+)-乳酸乳酸 L型型甘油醛甘油醛 D D 型型HCOOHOHCH3HOCOOHHCH3OHCH2OHHC2) 绝对构型及标记绝对构型及标记（1 1）Fischer 惯例（惯例（D，L惯例惯例,主要在糖类、氨基酸等主

21、要在糖类、氨基酸等中应用）中应用）: 针对针对R-CHX-R型化合物型化合物CHOChina Pharmaceutical UniversityD-(+)-(R) L-(-)-(S)甘油醛D-(-)-(R) L-(+)-(S)乳酸HCHOCH2OHHOH HOCHOCH2OHHCH3COOHOH HOHCH3COOHH2NHCH3COOHHNH2CH3COOH按国际命名原则按国际命名原则: :取其主链竖向排列，以氧化态较高的碳原取其主链竖向排列，以氧化态较高的碳原子或子或1 1碳原子置于上方，进行费歇尔投影，在所得费歇尔投影碳原子置于上方，进行费歇尔投影，在所得费歇尔投影式中式中X X在右面的

22、称在右面的称D D型，型，X X在左面的称在左面的称L L型型。L-(+)-(S) D-(-)-(R)丙氨酸China Pharmaceutical UniversityD 或或 L: 较早采用，被较早采用，被R、S方法取代方法取代。主要在糖类、氨基酸等中应用主要在糖类、氨基酸等中应用Fischer Fischer 惯例最大的惯例最大的优点优点: :能对大量天然化合物作出系统能对大量天然化合物作出系统的立体化学表述。的立体化学表述。缺点缺点：主链的选择和正确取向不明确，有时同一化合物：主链的选择和正确取向不明确，有时同一化合物可能被指定为不同构型。可能被指定为不同构型。注意区别注意区别d d或

23、或l l( ( 右旋或左旋右旋或左旋 ) )按照实验测定，化合物能将单色平面偏振光的平面向右按照实验测定，化合物能将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定。或向左旋转而定。应指出的是应指出的是: :化合物的右旋和左旋与该化合物的绝对构型化合物的右旋和左旋与该化合物的绝对构型并无直接的联系。并无直接的联系。(S)（2 2）、）、Cahn-Ingold-Prelog (CIP)Cahn-Ingold-Prelog (CIP)惯例惯例R R, , S S 惯例：惯例：系由系由CahnCahn、IngoldIngold和和PrelogPrelog于于19511951年提出，并年提出，并于于195619

24、56年和年和19661966年进行了修订年进行了修订CIPCIP惯例。惯例。abcdFischer 图abcd(R)abcdFischer 图abcdCCCCChina Pharmaceutical Universitya a）、顺序规则）、顺序规则 原子序数大的基团优先于小的，原子序数相同的同原子序数大的基团优先于小的，原子序数相同的同位素质量重的优先于轻的。位素质量重的优先于轻的。 若基团直接连在手性因素上的原子相同时，则由第若基团直接连在手性因素上的原子相同时，则由第二个原子的原子序数来决定其优先顺序；若仍然相同二个原子的原子序数来决定其优先顺序；若仍然相同时，则由更后原子的原子序数来确

25、定时，则由更后原子的原子序数来确定. . 若基团中含有重键，可将它看成是连有两个或三个若基团中含有重键，可将它看成是连有两个或三个相同的基团。相同的基团。China Pharmaceutical UniversityHCH2ClCCHH3CCHCH(OH)CH3CH2CH3(S)ab b）、手性规则）、手性规则i)i)具有手性中心的化合物具有手性中心的化合物abcd, a-b-cabcd, a-b-c为顺时针方向，则此手性中心构型为顺时针方向，则此手性中心构型为为R R型，反之逆时针方向，则此手性中心构型为型，反之逆时针方向，则此手性中心构型为S S型。型。举例举例: : 当基团有叉链时，则应

26、先将同一基团中的叉链进行比较，当基团有叉链时，则应先将同一基团中的叉链进行比较，然后以优先的叉链相比较，确定优先顺序。然后以优先的叉链相比较，确定优先顺序。bcCld 手性碳上连有的基团结构相同，仅构型不同，则手性碳上连有的基团结构相同，仅构型不同，则以以cis优先于优先于trans，R优先于优先于S确定优先顺序。确定优先顺序。HH3CCH HCH3HC CaHOOCbCcHCd(R)ii)、具有手性轴的化合物、具有手性轴的化合物iii)、具有手性平面的化合物、具有手性平面的化合物China Pharmaceutical University（3），惯例惯例主要在甾体和有关化合物（萜类、生物碱

27、）中主要在甾体和有关化合物（萜类、生物碱）中采用，环上采用，环上(纸平面上）的基团为纸平面上）的基团为构型，环下构型，环下(纸平面下）的基团为纸平面下）的基团为构型构型RHHHOH3)3)相对构型及标记相对构型及标记（1 1）具有手性中心分子的相对构型）具有手性中心分子的相对构型 R*，S*BrHHClBrHHClor（1R*，3S*)-1-溴溴-3-氯环己烷氯环己烷（2）E、Z 惯例惯例: 将双键中同一个碳上将双键中同一个碳上所连基团排所连基团排序，不同碳上的两个序，不同碳上的两个优先基团优先基团在同一边的称在同一边的称Z，在，在两边的称两边的称E。China Pharmaceutical

28、University （3 3）取代单环相对构型的标记）取代单环相对构型的标记 在在单环化合物单环化合物中，不同环碳上两个取代基相对位中，不同环碳上两个取代基相对位置，通常用置，通常用cis, trans标记（不用标记（不用E，Z 惯例），应注意惯例），应注意此时环必须是最大限度的伸展形式。此时环必须是最大限度的伸展形式。AABBcisChina Pharmaceutical University（4 4）赤式）赤式/ /苏式苏式(erythro/threo(erythro/threo） 惯例惯例：表示含有两个表示含有两个手性中心化合物的小手性中心化合物的小基团、中基团（链状化基团、中基团（链

29、状化合物）的合物）的相对构型相对构型。由碳水由碳水化合物的命名而来，用来表述相邻立体中心的相对化合物的命名而来，用来表述相邻立体中心的相对构型。构型。赤式赤式异构体指在异构体指在FischerFischer投影式中相同或相似取代基在垂直投影式中相同或相似取代基在垂直链的链的同侧同侧；苏式苏式异构体指位于异构体指位于异侧异侧。AAAAAAAA（赤式）（苏式）6 6、syn/anti syn/anti ：C.H.Heathcock等于等于1980年建议的命名（广泛见于文献中）年建议的命名（广泛见于文献中）syn/anti是描述两个取代基对于环上是描述两个取代基对于环上某平面某平面的相对构型的的相对

30、构型的前缀前缀.syn指同侧指同侧, 而而anti指异侧：在直链化合物中，有时也用指异侧：在直链化合物中，有时也用syn或或anti表示这相邻有表示这相邻有关关取代基取代基在同侧或异侧在同侧或异侧。ABsynABantiXYABCsynanti三、前手性概念及其标记三、前手性概念及其标记1、前手性概念前手性概念非手性分子中存非手性分子中存在着只有手性物体（手性试剂、在着只有手性物体（手性试剂、酶等）才能区分的配基或面则此无手性分子是酶等）才能区分的配基或面则此无手性分子是前手前手性性（prochirality) 分子分子.CHHCOOHBr2PBr2CHCOOHCHBrCOOHCH3Br +C

31、H3对映异构体CH3Caabc型无手性分子中无手性分子中China Pharmaceutical UniversityCOOHHCHBr2PBr2R1R2RCBrCR1R2RCCOOHHHCR1R2RCCOOHBr+非对映异构体Caabc型手性分子R1R CR2C OHHCNR1R CR2OHCNCH+R1R CR2CNOHCH非对映异构体abC=C型手性分子C2 2、前手性的标记、前手性的标记1）Pro-R/ Pro-S惯例惯例CHOH1OHH2当用当用D取代取代H1，得（，得（R）构型，则）构型，则H1是是Pro-R当用当用D取代取代H2，得（，得（S）构型，则）构型，则H2是是Pro-S

32、2 2）Re /Si Re /Si 惯例惯例关于面选择性的立体化学描述：三个取代基关于面选择性的立体化学描述：三个取代基a, b, c的的CIP优先性顺序为优先性顺序为abc，则向着观察者的以顺时针，则向着观察者的以顺时针取向的面称为取向的面称为Re，abc以逆时针取向的面称为以逆时针取向的面称为Si。bcbacabcSiReReSiaRe 和 Si 的取向China Pharmaceutical University第二节第二节 立体异构体的分类立体异构体的分类Categorization of StereoisomersChina Pharmaceutical University 立体异

33、构体立体异构体：其分子由相同数目和相同类型的原子：其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但组成，是具有相同的连接方式但构型构型或或构象构象不同的化不同的化合物合物。 构型构型指分子内原子与原子团在空间指分子内原子与原子团在空间“固定固定”的排列关的排列关系，如旋光异构、顺系，如旋光异构、顺反异构。反异构。 构象构象指具有一定构型的分子由于单键的旋转或扭曲指具有一定构型的分子由于单键的旋转或扭曲使分子内原子与原子团在空间产生不同的排列现象。使分子内原子与原子团在空间产生不同的排列现象。1、概念:异构构造异构立体异构H3CH顺反异构 如:CH3 H3CH HHCH3旋光异构 如

34、:COOHOHCH3HCOOHHCH3OHCH3HHHH构象异构 如:CH3HHCH3 HHCH3China Pharmaceutical University对映体对映体(enantiomers): 其分子为其分子为互相不可重合的镜像的互相不可重合的镜像的立体异构体。立体异构体。 非对映异构体非对映异构体(diastereoisomers): 对于分子中具有二对于分子中具有二个个或多个非对称中心，并且其分子互相不为镜像的立体异或多个非对称中心，并且其分子互相不为镜像的立体异构体，例如，构体，例如，D-赤藓糖和赤藓糖和D-苏阿糖：常简称为苏阿糖：常简称为“非对映非对映体体”。非对映体在立体异构

35、体的范畴之内。非对映体在立体异构体的范畴之内。 对映异构体与非对映异构体对映异构体与非对映异构体在分子中含在分子中含n个互异的不对称因素时个互异的不对称因素时(大多数指不对称原子大多数指不对称原子时时)该化合物就可能有该化合物就可能有n 对对映体和对对映体和2n 个立体异构体。个立体异构体。 例如例如: :丁醛糖丁醛糖有二个不对称碳，有二个不对称碳， 二对对映体，二对对映体，4 4个立体异个立体异构体。构体。HOHOCHOOHHHOHOHOHCHOHHHHOHOHCHOOHOHOHCHOHOHH酒石酸的两种对映体和内消旋体COOHHHOOHHHOHHOHHHOHOHHOHOHHCOOHCOOH

36、COOHCOOHCOOHCOOHCOOH对映体同一物质(1)+12(2)-12(3)0(4)0 20D（ ）酒石酸外消旋体(-)-(S, S) (+)-(R, R)（m）酒石酸内消旋体（分子中有对称面）meso (R, S 或 S, R)HHOHClHOClHHHClOHHHOHHClCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOH对映体对映体D(1)m.p173 20 -7.1(2)173+7.1(3)167-9.3(4)167+9.3( )外消旋体 m.p 145外消旋体 m.p 157非对映体氯代苹果酸China Pharmaceutical University外消旋：

37、外消旋：以外消旋体或两个对映体的等量混合物存以外消旋体或两个对映体的等量混合物存在，以符号在，以符号(+)(+)示之。示之。 外消旋体：外消旋体：一种具有旋光性（见一种具有旋光性（见旋光异构旋光异构）的手性分子）的手性分子）与其与其对映体对映体的等摩尔混合物的等摩尔混合物。 内消旋化合物：内消旋化合物：分子内具有分子内具有2 2 个或多个不对称中心但个或多个不对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物。又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物。(+)China Pharmaceutical University 外消旋化：一种对映体转化为两种对映体的等量外消旋化：一种对映体转化为两种对

38、映体的等量混合物。如果转化为二个对映体其量不相等，称为混合物。如果转化为二个对映体其量不相等，称为部分消旋化。部分消旋化。(+)HR C R1OR C R1HHR C R1-OH手性分子O无手性分子OH外消旋体China Pharmaceutical University 差向异构化：差向异构化： 在一个分子中存在两个以上手性碳原在一个分子中存在两个以上手性碳原子，而在反应中仅仅改变其中一个手性碳原子的构子，而在反应中仅仅改变其中一个手性碳原子的构型，这类反应称为差向异构化反应。型，这类反应称为差向异构化反应。OHNO3HOOCHOOCHH+OH-HOOCHCOOH（+）-樟脑（+）-顺式樟脑

39、酸（-)-反式樟脑酸China Pharmaceutical University2 2、外消旋体的拆分（、外消旋体的拆分（resolution of racemate)：将不旋光的外消旋体的两个对映体分离成左旋体或右旋将不旋光的外消旋体的两个对映体分离成左旋体或右旋体两个组体两个组分，称外消旋体的拆分。分，称外消旋体的拆分。i) i) 结晶法：谷氨酸的对映体拆分结晶法：谷氨酸的对映体拆分ii)ii)生物化学法生物化学法- -不对称破坏不对称破坏OOHOOH+OOCO(CH2)10CH3SR(+_)酯酶Vinyl LaurauteChina Pharmaceutical Universityi

40、ii) iii) 化学法：通过非对映体生成化学法：通过非对映体生成加入解析剂加入解析剂解析剂的脱除解析剂的脱除解析剂的选择解析剂的选择China Pharmaceutical UniversityBrucine 番木鳖碱番木鳖碱China Pharmaceutical University(iv)(iv)通过热力学控制的不对称转化通过热力学控制的不对称转化 在一定条件下发生变化而建立平衡，由于非对映体在一定条件下发生变化而建立平衡，由于非对映体的基态能量是不同的，所以平衡混合物中具有不同量的基态能量是不同的，所以平衡混合物中具有不同量的非对映体，进而分离及除去所加入的光学活性物的非对映体，进而

41、分离及除去所加入的光学活性物质，就得到不等量的两个对映异构体。质，就得到不等量的两个对映异构体。China Pharmaceutical University(v)(v)通过动力学控制的不对称转化通过动力学控制的不对称转化“动力学的不对称转化动力学的不对称转化”意味着在一给定的反应中，两意味着在一给定的反应中，两个或个或几个异构体中的一个优先生成、转变或破坏。几个异构体中的一个优先生成、转变或破坏。有三种情况：动力学拆分、不对称合成、不对称破坏。有三种情况：动力学拆分、不对称合成、不对称破坏。(+)-C6H5CHOHCH3_（+）-樟脑磺酸-H2OC6H5CH=CH2+(-)-C6H5CHOH

42、CH3第三节第三节光学活性测定方法光学活性测定方法Measurement of Optical ActivityChina Pharmaceutical University1、光学活性：、光学活性：化合物将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或化合物将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质。左边旋转的性质。需要区别的概念：需要区别的概念： 光学异构体光学异构体：对映体的同义词，但现在已不常用，因：对映体的同义词，但现在已不常用，因为有一些对映体在某些光波长下并无光学活性。为有一些对映体在某些光波长下并无光学活性。 光学纯度光学纯度：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构：根据实验测定

43、的旋光度，在两个对映异构体混合物中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体混合物中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体过量体过量 ( (e.e., enantiomeric excess)百分数或百分数或“e.e. %”来来代替。代替。China Pharmaceutical University% e.e. =x 100% d.e. =S + RS*S - S*RS*S + S*Rx 100%2 2、对映体组成的测定、对映体组成的测定 对映体过量对映体过量(enantiomeric excess, e.e.):化合物样品的对映体组化合物样品的对映体组成可用术语成可用术语“对对 映映 体体

44、 过过 量量”，或，或“e.e. %”来描述，表示一个对来描述，表示一个对映体对另一个对映体的过量映体对另一个对映体的过量, 通常用百分数表示。通常用百分数表示。 化合物的分子式中有一个以上的不对称中心时，它的非对映体化合物的分子式中有一个以上的不对称中心时，它的非对映体组组 成成 可可 描描 述述 为为 “ 非非 对对 映映 体体 过过 量量 (diastereoisomeric excess, d.e.)”.“% d.e.”，指的是一个非对映体对其它非对映体的过量。，指的是一个非对映体对其它非对映体的过量。S - R对映体过量非对映体过量China Pharmaceutical Unive

45、rsity式中：式中：a a = =测定的旋光值；测定的旋光值；L L = =c c = =D D = =20 =20 =a D20 =i)i)比旋的测定比旋的测定 ax 100%L (dm) x c (g /100ml)样品池的光路长度样品池的光路长度(dm)(dm)；浓度浓度 (g/100ml)(g/100ml)；用于测定的光波长，通常是用于测定的光波长，通常是D D线；线；样品测定时温度样品测定时温度( () )China Pharmaceutical Universityii) 光学纯度(%)计算光学纯度光学纯度(P%) = a测定值测定值 / a绝对值绝对值 100%例例. 若一个化

46、合物的比旋测得值为若一个化合物的比旋测得值为-16.3，又已知该化合物绝对纯的比旋值为又已知该化合物绝对纯的比旋值为 -17.9 .该化合物的该化合物的 e.e. 值值: 16.3/17.9100%= 91%China Pharmaceutical University3、对映体组成测定的主要方法对映体组成测定的主要方法 测定方法原则测定方法原则1.1.手性柱色谱法手性柱色谱法: :1) GC: 仪器分析最终对象为仪器分析最终对象为”非对映体混合物非对映体混合物”. .适于挥发性、对热稳定化合物。适于挥发性、对热稳定化合物。基于分子缔合导致的手性识别基于分子缔合导致的手性识别( (手性柱上研手

47、性柱上研究对象与固定相相互作用究对象与固定相相互作用) )，将，将对映体分离对映体分离。China Pharmaceutical University2 2）、高效）、高效( (手性柱手性柱) )液相色谱液相色谱(HPLC)(HPLC)方法方法HPLCHPLC：手性固定相法：手性固定相法是指在色谱担体上涂渍是指在色谱担体上涂渍( (或化学建合或化学建合) )一种能拆分对一种能拆分对映体的手性选择剂映体的手性选择剂（又称手性拆分剂）。（又称手性拆分剂）。 方法可靠、高效、快速、自动化操作的优点。方法可靠、高效、快速、自动化操作的优点。15mM heptanoic acidHNOOHCH3 S C

48、H3NO索它洛尔的对映体分离的色谱条件：索它洛尔的对映体分离的色谱条件：Chiral AGP: 1004 mmID 10mMphosphate buffer. pH 7.0, containingCH3OOHHNOMe样品：样品：Metoptolol (倍他乐克倍他乐克)柱：柱： CHIRALCEL OD流动相：流动相：Hexane /2-Propanol /Diethylamine (80 / 20/ 0.1)流速：流速： 0.5ml /min检测波长：检测波长：UV254 nmChina Pharmaceutical University样品：样品： Propranolol(普萘洛尔普萘洛

49、尔)柱：柱：CHIRALCEL OD流动相：流动相： Hexane / 2-Propanol /Diethylamine (80 / 20/ 0.1)流速：流速： 0.5ml /min检测波长：检测波长：UV254 nm近年来，毛细管电泳近年来，毛细管电泳(CE)(CE)在拆分手性化合物方面也是在拆分手性化合物方面也是一种重要工具一种重要工具。ONHOHChina Pharmaceutical University2、用于用于NMR分析的手分析的手性衍生化试剂性衍生化试剂手性衍生化试剂是一种对映纯的试剂，手性衍生化试剂是一种对映纯的试剂，用于将样品转化用于将样品转化为相应的非对映体为相应的非对

50、映体，然后用于，然后用于NMR谱识别。谱识别。Mosher Mosher 酸的应用酸的应用MosherMosher试剂：试剂：-甲氧基甲氧基-三氟甲基三氟甲基-苯基乙酸苯基乙酸CF3COOHOCH3CF3COOHOCH3CF3COClOCH3CF3COOR*OCH3Mosher酯（MPTA-酯）R*OH手性仲醇手性仲醇+China Pharmaceutical University优点优点： Mosher酸中羧基不存在酸中羧基不存在-质子，手性质子，手性-C的的差向异构可以避免。差向异构可以避免。三氟甲基引入可用三氟甲基引入可用19FNMR分析衍生物分析衍生物甲氧基在甲氧基在3.5ppm处单峰

51、可作积分参考处单峰可作积分参考China Pharmaceutical University3.3.用手性位移试剂法用手性位移试剂法: :原理原理: 基于被测定的手性化合物和用于分析的基于被测定的手性化合物和用于分析的手性试剂手性试剂造成的手性环境间的造成的手性环境间的非对映性的相互作用非对映性的相互作用，使被测对映，使被测对映体化合物象体化合物象非对映体非对映体一样在谱图上表现出来。一样在谱图上表现出来。舞毒蛾性信息素OC3F7OEu手性化学位移试剂3HHOHo mSOH o mHp 1. Me3OBF42. NaOH (10%)34它的旋光度非常低三3-（七氟丙基羟基亚甲基）-d-樟脑酮基

52、合铕；13CNMR测定4、绝对构型的测定绝对构型的测定1) X1) X射线衍射法（四圆衍射仪）：射线衍射法（四圆衍射仪）：OAcOHOOOMeOMeNHMeORMeORHNOMeOMeSO2OR=具有手性轴的联苯类双咔吧唑化合物.China Pharmaceutical University2)2)手性光学法（手性光学法（Chiroptical SpectraChiroptical Spectra）利用利用Cotton效应推测手性分子的绝对构型效应推测手性分子的绝对构型Cotton效应（效应（CE）：）：体现比旋度或比椭圆度对波长的体现比旋度或比椭圆度对波长的依赖性。依赖性。China Pha

53、rmaceutical University3) 3) 化学相关法：化学相关法：将欲测定的分子通过化学方法转化成将欲测定的分子通过化学方法转化成已知构型的化合物，然后从它们的旋已知构型的化合物，然后从它们的旋光符号或相应的光符号或相应的GCGC、HPLCHPLC，推导出其，推导出其绝对构型来。绝对构型来。例：苏型-1，2-二苯HOH已知:从从(-)-(-)-扁桃酸构型判定扁桃酸构型判定(+)-(+)-苯基乳酸的绝对构型苯基乳酸的绝对构型基-1，2-丙二醇第四节第四节构象分析构象分析构象分析（构象分析（conformational analyss）:研究分子中优势构象的存在以及构象对分研究分子中

54、优势构象的存在以及构象对分子的物理性质和化学性质的影响子的物理性质和化学性质的影响. .HChina Pharmaceutical UniversityH Ph BrPhBrPh HHBrPhH Ph BrBrHBrPh内消旋体旋光体例例: : 三溴芪三溴芪PhCHBrCHBrPh(三个立体异构体，物理性质和化学行为不同三个立体异构体，物理性质和化学行为不同)内消旋体：内消旋体：mp 237.旋光体：旋光体：mp 114，在乙醚中的，在乙醚中的溶解度旋光体比内溶解度旋光体比内消旋体大。消旋体大。在碘化钾在碘化钾丙酮溶液中脱溴时，内消旋体比旋光体约丙酮溶液中脱溴时，内消旋体比旋光体约快快100倍

55、。倍。HH一.开链体系的构象开链体系的构象 1.对于对于丁烷和丁烷和YCH2YCH2CH2XCH2X结构的大多数分子来结构的大多数分子来说，对位交说，对位交叉式（或反式）构象最稳定，但有一类叉式（或反式）构象最稳定，但有一类含有卤素和羟基的分子，其邻位交叉式构象（歪扭含有卤素和羟基的分子，其邻位交叉式构象（歪扭式）稳定，如，氯代正丙烷、式）稳定，如，氯代正丙烷、2氟乙醇、氟乙醇、1，2二二氟乙烷、氟乙烷、2氯乙醇和氯乙醇和2溴乙醇等。这可能是由于溴乙醇等。这可能是由于分子内氢键所致分子内氢键所致.HCH3BrHCH3BrHCH3OHHOCH3HBrCH3内消旋体H BrCH3旋光异构体HOCH

56、3内消旋体HOCH3 H旋光异构体CH32.2.在较复杂的开链化合物中，有时分子内的在较复杂的开链化合物中，有时分子内的氢健较易形成氢健较易形成. .CH3HC2H5OHNH2C2H5H C2H5C2H5HH2N HOC2H5aH NH2O C2H5H C2H5CH3bNH2CH3C2H5OHc化合物构象的稳定性顺序是化合物构象的稳定性顺序是abcabc 若含有可能形成分子内氢键的基团，固然形成氢键的倾向很若含有可能形成分子内氢键的基团，固然形成氢键的倾向很大，但还得考虑其他取代基在整个分子中的空间因素。大，但还得考虑其他取代基在整个分子中的空间因素。China Pharmaceutical

57、University2. 环己烷衍生物的构象环己烷衍生物的构象环己烷构象的稳定性为：椅式环己烷构象的稳定性为：椅式 扭船式扭船式 船式。单取代环己烷，船式。单取代环己烷，取代基处在平伏键较好，二个非极性取代的环己烷，以取代基处在平伏键较好，二个非极性取代的环己烷，以eeee式较稳式较稳定，但多数反定，但多数反1 1，2 2二卤环己烷主要以二卤环己烷主要以aaaa构象存在。构象存在。和和位取代的环己酮构象，以取代基处在位取代的环己酮构象，以取代基处在e e键的构象为主。键的构象为主。卤代环己酮的构象取决于介质的极性，非极性溶剂中，卤原卤代环己酮的构象取决于介质的极性，非极性溶剂中，卤原子处在子处

58、在键的构象稳定；极性溶剂中，卤原子处在键的构象稳定；极性溶剂中，卤原子处在e e键的构象稳定。键的构象稳定。R1HR2HHClHClO 在含有杂原子的六元环里，由于许多结构参数发生在含有杂原子的六元环里，由于许多结构参数发生了变化，从而影响了构象特性了变化，从而影响了构象特性. . 最重要的是四氢吡喃的构象，当卤素或烷氧基等吸最重要的是四氢吡喃的构象，当卤素或烷氧基等吸电子基团取代在吡喃糖的电子基团取代在吡喃糖的C C1 1位时，取代基为直立式位时，取代基为直立式（式）的构象稳定，这种现象称为式）的构象稳定，这种现象称为异头效应异头效应. .H3CO ClH3COClk=32(纯液体,40 )

59、HH O Cr OHH O(CH3)3C+O-(CH3)3CHH HOOCr+ OHO-t-BuHOCOCH3Ht-BuHHOCOCH3顺式反式(CH3)3COH(CH3)3COH(CH3)3C3 3 构象效应构象效应 构象不同而对分子的化学反应性质所产生的不构象不同而对分子的化学反应性质所产生的不同影响统称构象效应同影响统称构象效应. .OCrO3k相对 =1CrO3k相对 =3.23(CH3)3CO乙酰化速率：乙酰化速率：反式大于顺式反式大于顺式氧化反应速氧化反应速率：顺式大率：顺式大于反式。空于反式。空间位阻大间位阻大,比比较容易离去较容易离去China Pharmaceutical U

60、niversity第五节第五节 立体选择性合成立体选择性合成China Pharmaceutical University对于立体选择合成，我们真正关心的对于立体选择合成，我们真正关心的是是: 如何获得选定立体结构的产物如何获得选定立体结构的产物?CH3CH(OH)COOCH3CH3CH(OH)COOHCH3CH(OH)COOC10H19CH3CH(OH)COOHChina Pharmaceutical University 手性合成技术即不对称合成技术，一种手性合成技术即不对称合成技术，一种含对映位基团或含对映位基团或对映位面对映位面的非手性化合物，与的非手性化合物，与光学纯光学纯的化合物（