肢体闭塞性动脉硬化易损斑块发生机制及临床干预策略

1、    肢体闭塞性动脉硬化易损斑块发生机制及临床干预策略纪 伟，魏 葳，韩 星 综述，吴 杰 审校 (吉林省人民医院血管外科，吉林 长春 130061)关键词 肢体;闭塞性动脉硬化;易损斑块;机制;临床干预随着人们生活水平的提高，每年全世界约有越来越多的人罹患肢体闭塞性动脉硬化并在其基础上发生急性动脉血栓栓塞，过去普遍认为血栓栓塞发生的机制是因患者风心病、房颤栓子脱落造成的，但是在临床工作中发现绝大多数患者既往无风心病、房颤病史。通过研究，斑块破裂伴发血栓形成目前被认为是肢体闭塞性动脉硬化患者发生急性动脉血栓栓塞的主要发病机制。其疾病的发生与年龄、性别、

2、吸烟、血压血糖及血脂代谢异常等因素有关，这些因素不仅存在单个因素叠加的危险性，而且存在一种不同的交互和协同作用1。经研究发现大约70%的患者是由于非狭窄斑块的基础上出现动脉血栓栓塞，这种斑块并不引起明显的动脉狭窄，但由于血栓的参与使其变得复杂，甚至会快速的恶化形成完全性阻塞，而且这种易损斑块不容易在通常的检查中发现。检出易损斑块和斑块形成机制的研究是目前课题研究的热点。目前认为病变的严重程度主要取决于斑块的易损性，与斑块的大小无直接关系，而易损斑块的破裂，并在此基础上继发血栓形成是急性动脉血栓栓塞的主要病理基础。因此，认识易损斑块的特性及早期干预治疗具有重要的临床意义。1 易损斑块的定义易损斑

3、块是指那些易损和有血栓形成倾向的斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变。大量的研究表明，约70%的动脉血栓栓塞是由于轻、中度狭窄的动脉斑块的破裂、继发血栓形成所致。然而，斑块破裂并不是易损斑块的唯一内容，那些有血栓形成倾向、可能快速进展成为罪犯斑块的粥样病变都属于易损斑块的范畴2。2 易损性斑块的形成动脉粥样硬化发生在全身的大中动脉中。由于个体行为因素、生化因素、环境因素和基因因素的影响，易感个体形成易损性斑块经历以下几个阶段:脂纹形成、斑块形成3-4，从稳定、无症状以及不可见的斑块变成不稳定、高危险性粥样斑块，斑块破裂5。3 血栓的形成及影响因素研究表明绝大多数的肢体闭塞性动

4、脉硬化患者发生动脉血栓栓塞由于斑块破裂引起的血栓形成所导致的。其中有30%40%跟高危险性斑块的表面侵蚀有关6。动脉粥样斑块的破裂与原位血栓形成阻塞动脉内腔导致急性动脉血栓栓塞的发生密切相关。当斑块发生破裂后的促凝血因子暴露在血流中，在炎性介质刺激下，循环中的血小板黏附到损伤的内皮细胞上，与纤维蛋白相结合。即使没有可见的斑块存在，在血流改变和炎性反应等促血栓形成的潜在危险共同作用下，血栓也会完全闭塞动脉管腔7。大量的证据表明:高脂血症、高血压8、糖尿病9、吸烟和炎性反应都可加强血管损伤的炎性反应和血流动力学反应，启动凝血的级联反应来加速血栓形成10。4 易损斑块的诊断标准目前因缺乏有效的诊断技

5、术及针对斑块特点的前瞻性研究，缺乏代表性好的斑块破裂和动脉血栓栓塞的动物模型，故尚无理想的易损斑块诊断标准。4.1根据尸检资料总结的易损斑块特点，提出了病理诊断标准：主要标准:下列各项即为建议用于检测易损斑块的主要标准，存在一项或多项表明发生斑块并发症的危险性高。主要标准：活动性炎性反应，斑块内单核细胞、巨噬细胞浸润,有时会有淋巴细胞浸润;斑块内含有较大的脂质坏死核心，表面覆以薄纤维帽;血管内皮侵蚀，表面有血小板聚集;有破裂的斑块;动脉管腔狭窄>90%。次要标准: 斑块表面结节样钙化;仅在血管内镜下可见的黄亮斑块;斑块内出血;血管内皮功能不全;血管扩张性重塑形。4.2整体状态下易损斑块的

6、鉴定标准：斑块的形态学/结构:斑块帽的厚度;斑块脂核的大小;斑块引起的狭窄;血管重塑;颜色;胶原和脂质的含量比和机械稳定性;钙化量和类型;切应力。通常认为偏心性斑块较同心性斑块为不稳定。斑块的活动和功能: 斑块的炎性反应;内皮脱落和功能不全;斑块氧化应激;表层血小板聚集和纤维蛋白沉积;凋亡率;斑块内出血;帽内基质消化酶活性;微生物11。5 易损斑块的干预策略易损斑块是造成ASO患者急性肢体缺血事件的重要因素，应给予积极的综合性干预性治疗，增加斑块的稳定性，减少急性动脉血栓栓塞的发生。5.1一般性治疗：包括改变生活方式，吸烟者必须戒烟，因为吸烟可明显抑制物质介导的纤溶酶原激活剂的释放12。糖尿病

7、患者必须严格控制血糖，高血压患者必须控制好血压，肥胖患者必须减肥。5.2调脂药物的干预：他汀类药物为临床最有效的一类降低血清胆固醇水平的药物。除调脂作用外，他汀类药物且具有多向性效应: 抑制平滑肌细胞增殖与移行，诱导平滑肌细胞凋亡;改善内皮功能，防止或逆转粥样硬化斑块;稳定易损斑块，防止血栓形成;抗炎作用;能够显著降低动脉血栓栓塞、心肌梗死、卒中、猝死等事件的发生率。临床证据表明:他汀类药物还通过增加NO的产生从而改善血管内皮功能，减轻斑块炎性反应，防止组织因子释放，使高凝状态正常化，降低血清金属蛋白酶的水平，减少斑块内血栓因子释放、血小板性血栓沉积等，从而抑制易损斑块的形成，增强斑块的稳定性

8、。糖尿病患者大多具有微血管病变，这将影响动脉血管侧支循环的形成，有研究发现应用他汀类治疗可以促进糖尿病患者的动脉脉侧支形成，有利于动脉病变的改善。对动脉转流术后的患者，能够明显降低 IL26、IL28，使中性粒细胞表达CD11b减少，最终使中性粒细胞-内皮细胞黏附减少，从而降低患者术后系统性炎性反应13。他汀类药物治疗对ASO动脉血栓栓塞发生的高危患者具有保护作用，对ASO的病情发展也起到一定的预防作用。5.3抗凝剂的应用：低分子肝素，经试验发现，同安慰剂相比，ASO患者应用低分子肝素以后能显著降低急性动脉血栓栓塞的发生;在试验中，与普通肝素比较发现低分子肝素抗凝作用在药理学和治疗学方面均优于

9、普通肝素，用低分子肝素后蛋白黏连和血小板减少的发生率明显下降，减少了不良反应的发生，且低分子肝素具有分子量小、疗效可靠、使用方便及不需抗凝监测等优点，使低分子肝素成为ASO患者抗凝的首选药物14。5.4抗血小板治疗：抗血小板凝集是抗血栓形成的一个重要方面。阿司匹林正是通过不可逆地抑制血小板内环氧化酶-1，防止血栓 A2 形成，因而阻断血小板凝集。氯吡格雷和噻氯匹啶是二磷酸腺苷受体拮抗剂，由于阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗的抗血小板作用机制不同，联合应用可以提高疗效，已广泛用于抗血小板治疗。目前，氯吡格雷无论对在进行保守治疗的ASO患者，还是在行血管转流和支架术的患者应用中具有重要作用。5.5手术

10、、介入治疗：评估斑块稳定性，对不稳定、易损斑块行内膜剥脱术能迅速去除斑块，支架植入术也能解除动脉狭窄、稳定斑块的作用。当ASO患者突发急性动脉血栓栓塞时，在手术的过程中，使用一站式杂交手术室，取栓的同时行动脉造影检查，根据需要进一步行内膜剥脱术及支架植入术治疗。5.6受体阻滞剂：可减慢心率并降低血压，减轻血流对斑块的剪切力，减轻炎性反应和血管重塑，有抗血栓、抗氧化和扩血管的作用，增加斑块的稳定性。5.7其他干预措施 ：基因治疗:是通过转基因技术防止动脉斑块的破裂，恢复受损血管内皮的功能和防止血栓形成。研究发现动脉粥样硬化斑块的产生与某些基因如p53在巨噬细胞和平滑肌细胞中的表达缺陷有关，因此，

11、基因治疗干细胞移植可能成为新的手段。6 展望易损斑块的形成及破裂是多种因素综合作用的结果，目前仍是国内外研究的一个热点领域，对预防动脉粥样硬化斑块破裂和急性动脉血栓栓塞的发生具有十分重要的意义。但是目前能够实际应用的易损斑块检测技术并不多，且多为有创检查，这些技术在体内的应用经验尚少，没有可供参照的金标准。但是，随着科技的进步发展，易损斑块的检测技术将日臻简便完善。分子生物学、基因遗传学与影像学技术的结合，形成了新的分子影像学技术，在研究斑块形态和生理特征方面迈出了可喜的一步，相信在不久的未来，无创精确检测易损斑块的技术将成为可能。随着易损斑块破裂的理想动物模型的建立，人体内环境与动脉粥样硬化

12、斑块破裂和动脉内血栓形成关系的研究深入，我们期待着更明确、有效的早期干预ASO发生急性动脉血栓栓塞新方法的问世，使ASO患者能够积极的预防并发症的产生，及时得到积极有效的救治，减少截肢率，提高生活质量。7 参考文献1Kosuge K,Sasaki H,Ikarashi T,et al.Risk factors for severe coronar artery disease-a case-control study of patients who have undergone corongary artery by pass graftingJ.J Atheroscler Thromb,20

13、06,13 (1):62.2Naghavi M,libby，falk E，et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies:Part IJ.Circulation,2003,108(8):1664.3Agrotis A，Kalinina N,Bobik A. Transforming growth factor-beta， cell signaling and cardiovascular disordersJ. Curr

14、Vasc Pharmacol,2005,3(1): 55261.4Pasterkamp G，de Kleijn D，Fitzgerald P.Expansive remodeling，a sheep in wolfs clothesJ.J Vasc Res,2002,39(6):514.5Burke AP，Kolodgie FD，Farb A，et al.Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progressionJ.Cir

15、culation,2001,103(7): 934.6Virmani R，Kolodgie FD,Burke AP，et al.Lessons from sudden coronary death:a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesionsJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(5):1262.7Wasserman EJ，Shipley NM.Atherothrombosis in acute coronary syndromes:mech

16、anisms，markers，and mediators of vulnerabilityJ.Mt Sinai J Med,2006,73(1): 431.8AbdAlla S，Lother H,Langer A，et al. Factor A transglutaminase crosslinks AT1 receptor dimers of monocytes at the onset of atherosclerosisJ.Cell,2004,119(3): 343.9Gaede P,Vedel P,Larsen N，et al. Multifactorial intervention

17、and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetesJ.N Engl J Med,2003,348(5):383.10Ikarugi H，Yamashita T,Aoki R，et al. Impaired spontaneous thrombolytic activity in elderly and in habitual smokers，asmeasured by a new global thrombosis testJ. Blood Coagul Fibrinolysis,2003,14(8):781.11王庆芬.易损动脉粥样硬化斑块的研究现状J.西南国防医药,2007,17(4):51012Deckers JW.Smoking and survival in acute coronary syndrome：the fogis clearingJ.Eur Heart J,2001,22(9):724.13Laws PE,Spark JI，Cowled PA.The role of statins in vascular diseaseJ.Eur J Vasc Endovsc Surg,2004,27