儿童急性淋巴细胞白血病ＢＦＭ方案的研究进展

1、儿童急性淋巴细胞白血病方案的研究进展    关键词 儿童 白血病 研究进展 健康网讯:     李娟顾龙君 200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心 为德国柏林 法兰克福 蒙斯特( 櫣,)急性淋巴细胞性白血病(,)研究协作组的简称。这一协作组在过去的2030年间对儿童进行了大量的临床研究,提出了早期治疗反应的预后意义,对儿童的治疗做出了巨大贡献。 对儿童治疗的研究进展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、 81方案、 83方案、 86方案、 90方案、 95方案、 2000方案。

2、这些方案对儿童的诊断和治疗作了一系列调整,现将其演变和进展作一综述。一、诊断    主要根据形态学分型和细胞化学综合分析结果1,确诊的依据是外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%。确诊中枢神经系统白血病(,)则需符合下列条件之一:脑脊液中白细胞计数>5个/和涂片镜检发现幼稚淋巴细胞,或发现颅内浸润2。免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作组(,)的建议3。细胞遗传学发现不仅有助于诊断,而且可以提供某些预后信息。 协作组也相继开展了细胞遗传学研究。提出(9;22)和(4;11)等异常核型的预后意义。幼稚淋巴细胞的指数()为白血病细

3、胞0/1期细胞同正常细胞的比率,以=1 16为界用于评估预后4。1992年12月,在各实验中心开展了逆转录聚合酶链反应( )技术用于检测 融合基因以来5,通过2年随访发现 (+)患儿的2年无事故生存( ,)为53%, (-)患儿为76%,两者差异有显著性。二、临床分型    1.危险因子(,): 协作组在1976年首次提出这一概念,用以衡量初诊时白血病细胞负荷并进行危险程度分型。该方案规定用统一公式计算表示:=0.2×(血中幼稚细胞数/+1)+0.06×肝+0.04×脾(均为肋下数)6。   &

4、#160;2.泼尼松治疗试验:泼尼松治疗试验这一概念最初在 83方案中形成7。 83方案对全部患儿进行泼尼松治疗反应试验:以泼尼松单药治疗7天,并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋呤(,)鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数,肾功能指标及各项机体代谢参数,将泼尼松剂量逐渐增加至60/(2·)。根据治疗第8天(8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估:如幼稚淋巴细胞计数1000/为泼尼松敏感(,);如幼稚淋巴细胞计数>1000/为泼尼松不敏感(,)。 83方案的研究结果进一步表明:泼尼松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。  

5、  3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前,儿童 协作组对尚无系统的临床分型体系。 81方案中根据将患儿分为三组,规定:标危()<1.2,中危()为1.21.7,高危()1.7。 83方案中,进一步将标危患儿分为低标危组()<0.8,高标危组()为0.81.2,中、高危分组与 81方案相同。因 83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义,故 86方案和 90方案,主要根据和泼尼松治疗反应进行临床分型。 86方案具体危险分组如下:标危组():<0 8,无中枢神经系统受累,无纵隔肿物;危险组():0.8及,或伴中枢神经系统受累或纵隔肿物;试验组():,或诱

6、导治疗第40天未达完全缓解(,)8。 90方案危险分组基本同 86方案;不同之处:用 因素取代纵隔肿物因素,高危组增加+染色体这一高危指标9。     95方案在以往研究基础上,临床分型体系较以往体系(主要依据和泼尼松治疗反应)更为准确。患儿必须满足以下条件:;诱导治疗第33天(33)骨髓达;不存在(9;22)易位或 融合基因,无(4;11)易位或 4基因重组;<20000/及年龄1岁、<6岁;非 。中危组()除符合前3个条件外还具有下述表现之一:20000/;年龄<1岁或6岁。但高危组()患儿只需符合下列条件之一:;33骨髓未达;(9

7、;22)易位或 融合基因;(4;11)易位或 4融合基因。显然,该方案提供了一种严格的临床分型体系,尤其是与的分组。    1991年以来,一些研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留(,),如检测细胞受体基因重排、免疫球蛋白重链()基因重排10。研究结果表明,在化疗期间的特定时间点的检测能够提供特殊的预后信息;但检测技术要求较高,因此这种技术不能普遍开展。在1998年,和意大利儿童血液肿瘤协会(,)联合制定一个新的方案。该方案主要根据治疗反应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细胞总数、免疫分型等。三、治疗

8、60;   1.主要硕果:儿童 在一系列临床试验中,主要对以下四个方面有逐步的较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗(,)将照射总剂量降低至12,以改善长期存活者的生存质量,如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋呤+阿糖胞苷+地塞米松(+)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容量计算足量给予),可以不进行预防性头颅放疗;(3)维持治疗24个月比18个月全身复发率低;(4)患儿全身复发率较患儿高,在 90研究中报道患儿8年为80%9。    2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)蒽环类药物:它

9、作为 方案中诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。早在 79方案中,诱导治疗柔红霉素(,)的剂量为25/(2·次)×4次,强化治疗阿霉素(,)剂量为25/(2·次)×4次。 81方案与之相比,两者剂量均调整至30/(2·次)×4次。 86方案进一步将剂量增加至40/(2·次)×4次,剂量同前。蒽环类药物的主要毒副作用为心脏毒性,并与该类药物的累计剂量相关。 86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280/2时)。因此 90方案中与剂量均减少到30/(2·次)×4次,将累计剂量减少25%(

10、累计剂量240/2)。现在的 方案中蒽环类药物累计剂量为240/2。(2)左旋门冬酰氨酶( , ): 亦作为诱导缓解的主要药物之一。诱导治疗阶段,在 83方案以前 用法为5000/(2·),1 21; 83、86、90方案,采用隔天1剂10000/(2·),共用8次,起始用药时间3个方案分别是26、19、12; 95方案采用5000/(2·次),共用8次,隔天1剂,始于12。强化阶段给予10000/(2·),每周2次×2周。当来源于.的 发生过敏反应时,可尝试用来源于的 替代之。(3):最初在 81方案中,随机对标危患儿采用中剂量的0 5/(2

11、·24),共4个疗程,2疗程间间隔2周。以评价其在预防的作用。 83方案对全部患儿采用中剂量(0.5/2×4)。 86、90、95方案中采用大剂量( )5.0/(2·24),共4个疗程,2疗程间隔2周。同时行“三联”鞘内注射, 86方案已证实 能够有效地预防髓外白血病,减少做的比率。(4)头颅放疗:在应用中、大预防白血病髓外复发的这一治疗措施之前(1982年前),在诱导缓解治疗的第二阶段,是采用预防的复发,单不能预防睾丸白血病(,)的复发及其他髓外复发。 83方案以后用于强化治疗结束后,但在标危患儿中就不再使用放疗。剂量自 81方案以后,由18减至12。 

12、;   3.各阶段治疗方案的调整: 早在20世纪70年代的试验性研究中采用8种药物诱导治疗8周,称方案(阶段:泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶四药联合化疗;阶段:环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤及鞘内注射联合化疗),阶段给予,该方案将5年提高至(55±6)%。此方案开创了联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元11。但是,这种方法不能治疗诊断时白细胞计数很高的患儿,因此,1976年提出方案作为早期强化治疗,其组成成分基本为原诱导方案中的药物阶段:地塞米松、长春新碱、阿霉素、左旋门冬酰胺酶;阶段:为环磷酰胺(只在方案使用)、阿糖胞苷、硫鸟

13、嘌呤、鞘内注射,结果明显提高患儿的治疗效果12。 在其一系列临床试验中有3种强化治疗方案,即方案、方案、方案。方案:与方案不同之处在于阶段不用环磷酰胺;方案只在 81方案患儿中使用,其特点是采用阿糖胞苷联合足叶乙甙化疗8周。以上各强化方案在 一系列方案中分别体现。    在 81方案中,围绕2个问题进行了一系列的临床试验研究13。(1)患儿中,比较预防性与静脉用中剂量0.5/(2·24)联合鞘内注射,结果提示两者在预防方面无明显差别;(2)将维持治疗由24个月缩短至18个月,旨在探索较长的维持治疗可否提高无病生存率和降低复发率。结果提示维持治疗

14、24个月的结果优于18个月;此外,将蒽环类药物剂量增加。因长春新碱和泼尼松冲击治疗在维持治疗中疗效甚微,故不再使用,而用20/(2·周),口服和6 50/(2·),口服作维持治疗。 83方案中,在不同危险分组中进行了对照性临床试验。(1)在患儿中随机对照强化方案的疗效,结果表明,在巩固治疗后,适当延迟强化治疗也能取得良好的疗效,更重要的是降低了化疗的不良作用。(2)在患儿中比较12与18的是否一样有效,结果发现放疗剂量对中枢神经复发率无影响。(3)进一步探讨维持治疗时间,在 81和83方案中共有764例患儿随机参加该试验,结果表明:维持治疗24个月的8年无病生存率(,)为(

15、77.3±2.3)%,18个月者为(71 2±2.4)%;两者中枢神经系统复发无差别,但对其他髓外和血液学复发来说,24个月的维持治疗复发较少。     86方案始于1986年10月,来自德国、奥地利的61个临床中心参加了该试验,主要探讨以下几个问题:(1)强化治疗的重要性:患儿中对照比较强化治疗对的影响,结果发现,行强化治疗的患儿较不行强化治疗的患儿高。因此强化治疗对提高儿童意义重大,5年可达75%。(2) 的作用: 作为巩固治疗,可有效预防髓外白血病复发。 维持24输注时,脑脊液中可达稳定的细胞毒浓度,同时鞘内注射进一步加强了这一

16、作用14,15。结果表明,全部患儿只有1.8%的患儿单独出现中枢神经系统复发。大多数无的患儿接受 后可不行;但早期治疗反应差的患儿仅接受 而不行中枢神经系统,还有可能发生。(3)蒽环类药物的剂量:将蒽环类药物的累计剂量增加至280/2,一部分患儿发生心功能失常可能与之有关16。组患儿采用米托蒽醌,结果发现它对骨髓抑制明显从而阻碍了化疗的继续,同时心脏毒性增加,有3例组患儿死于心肌病变。另外,该研究方案提高了 的疗效,这可能与 有关。最近一项研究表明, 可成功治疗细胞非霍奇金淋巴瘤17。     90方案根据患儿对早期治疗的反应9,对患儿进行临床分型,进一

17、步调整治疗方案。(1)轮换应用化疗药物,以免早期发生继发性耐药,提高诱导治疗强度:提前应用 ( 83方案26、 86方案19、 90方案12);在诱导早期增加两次鞘内注射“三联”。(2)患儿(随机化研究)在巩固治疗中使用 (25000/2×4次)。结果显示,用 和不用 两者差异无显著性。关于实验中应用. (德国,产品)对治疗有否影响,研究者仍存在争议。欧洲癌症研究组织()报道 的制剂类型可能影响18。(3)患儿中采用新的巩固、强化治疗方案,即在短期的诱导治疗(5周)之后,用3种不同组合的大剂量化疗方案,每方案由 (5/2,维持24)和大剂量阿糖胞苷2/(2·次),每12小时

18、1次与地塞米松、长春新碱、柔红霉素、异环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤进行不同的组合而成。但是这种调整并未改善的预后,有人认为可能与方案中减少烷化剂药物(异环磷酰胺累计剂量较 86方案减少4倍之多,不使用环磷酰胺)有关。统计结果显示, 90方案全身复发率较高,6年单独骨髓复发率为(42 7±4)%;6年为(34±3)%,较 86方案的(47±5)%低。(4)降低化疗药物的毒副作用,在患儿中减少蒽环类药物的剂量和累积剂量。统计发现,6年为(78±1)%,较 86方案高,而且降低了药物的心肌毒性。因此,目前 蒽环类药物累积剂量为240/2。(5)在和患儿中将剂

19、量减少至12,结果发现其中枢神经系统相关的复发率并未升高。     95方案是在以往 方案的基础上发展而来,它首先提供了一种新的更为准确的临床分型体系,该方案对治疗的调整部分已通过临床试验得出结论。(1)在组中,将蒽环类药物剂量减少25%,心脏毒性降低,但疗效未降低,5年为(89±2)%。(2)在中,常规剂量阿糖胞苷200/(2·次)24持续静脉输注,联合作为巩固治疗,结果该方法无优越性。(3)在中(除 外),作了回顾性比较,不行预防性;对初发时累及中枢神经系统的患者,放疗剂量减少至12。统计结果提示,减少放疗未导致整体复发率的增加,

20、复发率略有增加。(4)在中,通过强化治疗(含有更多的烷化剂药物)提高治疗强度,使患儿的5年(49±0.4)%比 90方案高。(5)在中,增加地塞米松和长春新碱冲击治疗,能否提高疗效,目前尚无结论。另外研究中发现:第15天(15)的骨髓象能够提供关于早期治疗反应的新信息;中,15的骨髓象可提供高复发可能的信息,因此它可作为造血干细胞移植的参考指标之一。随着分子生物学技术的提高,(9;22)或(4;11)易位检出率增加,这些患儿归为组。但在本方案中其治疗结果无明显改善。四、结语    为迎接新世纪的挑战, 协作组联合提出 2000方案。该方案采用新的临床分型体系,几乎全部基于患儿对治疗的反应:(1)泼尼松治疗试验:如果患儿化疗8外周血幼稚细胞>1000/(),则归为组。(2)诱导治疗33骨髓缓解的程度:如果33骨髓未达1状态(骨髓增生,幼稚细胞&