乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展

1、 乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展龚晓璇1/徐露1(综述/孙玉洁2,3(审校(1.南京医科大学临床医学专业2005级; 2.南京医科大学细胞生物学与分子遗传学系,江苏南京210000【摘要】骨骼是乳腺癌优先且最常见的转移部位之一。患者常先出现骨骼微转移(转移前龛影,进而发展为明显的转移灶,这一过程有赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力。骨微环境可产生多种因子促进肿瘤细胞的生长和骨转移的进展,而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行为和基因表达。对乳腺癌骨转移的特异性分子与机制的研究对乳腺癌晚期骨转移的治疗有重要意义。【关键词】乳腺癌;骨转移;成骨性骨转移;溶骨性骨转移中图分类号:

2、R737.9,R73-37文献标识码:A文章编号:1004-616X (201001-0078-03乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率已居女性恶性肿瘤的第1位。骨骼是乳腺癌最常见的转移靶部位之一,其转移依赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力。骨微环镜包括细胞外基质、基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞、造血细胞,它们产生多种因子促进肿瘤细胞的生长和骨转移的进展,而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行为和基因表达。本文综述了乳腺癌骨转移过程的研究进展,尤其是骨转移的病理过程的可能机制及相关因子。1目前关于肿瘤转移机制的几种假说1.1机械学说最先由Ew in g 于

3、1929年和其他学者提出。该学说认为转移瘤的器官分布依据癌栓沿血循环途径播散的机率而定1。1.2“种子-土壤”学说最初由英国Pa g et 于l889年提出,认为转移瘤的分布差异不是偶然事件,而是肿瘤细胞(“种子”对某种特定器官(“土壤”提供的局部环境有生长亲和性,一定的“种子”(肿瘤细胞只有在一定的“土壤”(靶器官中才能生长。“种子-土壤”学说强调肿瘤细胞和靶组织两个因素。肿瘤细胞方面的因素有细胞变形性、成团性、微管微丝等运动器官及细胞表面电荷等;靶组织方面的因素有局部免疫因素、氧张力、血流动力学、凝血-纤溶-血小板系统、炎症反应等2。1.3转移前龛影“种子与土壤”学说认为肿瘤细胞与宿主微环

4、境的相互作用应发生在肿瘤细胞到达靶器官后。而近期K a p lan 等3指出血管内皮生长因子受体1阳性(vascular endothelial g row th factor rece p tor 1p ositive ,VEG FR1+骨髓起源的造血干细胞能够被原发肿瘤(黑色素瘤和肺癌分泌的因子动员,在转移靶器官形成富含纤维连接蛋白的碎片,即转移前龛影(p re-m etastasis niche ,PM N 。他认为,这些龛影的形成早于转移肿瘤细胞的到达。通过VEG FR1抗体阻断PM N 的形成能够显著抑制转移。该实验也发现了小鼠肿瘤模型和癌症患者的转移靶器官上有VEG FR1+的转移

5、前龛影。PM N 模型可以控制转移类型,即具有器官转移的特异性,改变黑色素瘤细胞系的条件介质可以重新改变肺癌细胞的转移方向,肿瘤细胞易向黑色素瘤的好发转移部位而非肺癌的好发转移部位转移。K a p lan 等3认为原发肿瘤产生的血管内皮生长因子(vascularendothelial g row th factor ,VEG F 和血小板起源生长因子(p latelet-derived g row th factor ,PDG F 可介导PM N 的形成。其他趋化因子和生长因子对于促进肿瘤转移的亲器官性也是必要的。此模型说明肿瘤细胞和靶器官微环境间的一系列相互作用发生在肿瘤细胞到达靶器官之前。

6、依据PM N 假说,肿瘤细胞到达PM N 之后可以改变靶器官局部微环境使其更有利于肿瘤发展成转移灶(m ature-m etastasis niche ,M M N 。M M N 可以起源于PM N ,或者由靶器官正常的干细胞异常分化而得。PM N 、M M N 的起源和发展以及它们在亲器官转移中的作用,可为新的诊断和治疗提供依据。1.4原发灶肿瘤细胞自身的特性一直认为,能够转移的肿瘤细胞是稀少的,而且它们要经过一系列的基因变化从而适应靶器官的环境并且生存下来。但最近,人类乳腺癌细胞的基因分析显示,原发病灶中肿瘤细胞的基因特性决定了肿瘤向远处组织器官转移的潜能,通过分析肿瘤细胞的基因表达谱能够

7、预测肿瘤复发的风险4。其中,SAT B 1基因表达是乳腺癌细胞发生转移的必要条件。SAT B 1是一种核蛋0078综述癌变畸变突变收稿日期:2009-05-26;修订日期:2009-07-07作者简介:龚晓璇(1987-,女,江苏淮安人,大学本科。研究方向:乳腺癌发病机制及治疗。V ol.22N o.1CAR CIN O GENE SIS ,TER ATO GENE SIS &MUTA GENE SIS1月1O白,是T细胞分化的基因调控因子5。SAT B1在乳腺癌细胞中表达可调节一系列诱导转移的基因,促进肿瘤的生长和转移。2乳腺癌骨转移的过程及特异性的分子与机制乳腺癌骨转移是一个需要多细胞多因

8、子包括一些肿瘤转移共有的机制和分子参与的复杂过程,同时也具有其特征性。肿瘤细胞通过自分泌机制合成和释放肿瘤细胞生长所必需的一些生长因子,肿瘤侵袭的靶器官也可通过旁分泌机制合成和释放一些生长和抑制因子,对肿瘤细胞的转移灶的存活和生长产生显著影响。正常骨稳态的维持靠两种功能相反但却密切相关的成骨细胞和破骨细胞。骨转移的过程即肿瘤细胞如何打破成骨和破骨平衡的过程。乳腺癌能够产生溶骨性骨转移和成骨性骨转移。2.1成骨性骨转移Runx2是成骨细胞分化的主要调控者,表达在新生的乳腺上皮细胞,可致-酪蛋白(-casein和骨桥蛋白(OPN在哺乳期的表达6。研究发现Runx2在骨转移乳腺癌细胞中过度表达,可以

9、激活一些骨转移相关的基因的表达,如MMP9、MMP13、VEGF、OPN、BSP和RAN K L7。乳腺癌细胞若以Runx2的阴性表达为主,则骨转移明显被抑制8。2.2溶骨性骨转移乳腺癌大多数骨损害是以溶骨性为主,癌细胞破坏成骨和破骨的平衡是通过加强破骨细胞的活动实现的。乳腺癌细胞可以分泌因子刺激RANK L的产生及降低成骨细胞和骨基质细胞,包括肿瘤相关的成纤维细胞、免疫细胞(如活化的T细胞和巨噬细胞、血小板和内皮细胞表达OPG。当裸鼠移植人乳腺癌细胞M DA-M B-231(M DA-231后,大量破骨细胞重吸收骨质,伴有肿瘤转移的股骨、胫骨中被侵犯的骨基质大量降解。在转移性骨肿瘤中,RAN

10、K L、M MP-13和膜型1-M MP mRNA的表达有显著提高。M DA-231细胞与小鼠头颅细胞共同培养时,以头颅释放的钙离子浓度测算,M DA-231可显著诱导骨质吸收,并且在共同培养后,颅骨的RANK L、M MP-2、M MP-13的表达明显增加。这些结果显示,乳腺癌骨转移时,RANK L诱导的破骨细胞形成及M MP依赖性骨基质降解与骨质溶解有关9。现在临床上已用RANK L作为骨转移的治疗靶点。钙敏感受体(CaR在原发及进展性乳腺癌均普遍表达,它在几种乳腺癌细胞系中控制PTHrP的分泌,研究发现CaR阳性者更容易发生骨转移10。乳腺癌对PTHrP的表达增加可使其侵袭性减低。乳腺癌

11、细胞的前速激肽原-1(PPT-1和TG F-1表达有联系,并推测PPT-1和细胞因子S DF-1通过自分泌机制诱导互相表达。再通过分泌一些细胞因子而激活NF-B,进而上调NK1。这些机制都表明PPT-1是乳腺癌细胞向骨髓转移的另一种促进因子。BSP由成骨细胞、破骨细胞及软骨细胞合成,分布在矿化组织中。BSP可与正常乳腺上皮细胞、原发性乳腺癌和骨转移癌细胞中均表达的v3识别并形成黏附,活化破骨细胞产生溶骨性骨吸收,促进乳腺癌细胞的骨转移进程12。BSP还可能使癌细胞逃避免疫监视和抑制凋亡13。骨黏连蛋白由成骨细胞分泌产生,是骨组织含量丰富的非胶原蛋白之一,通过控制细胞外基质分解与合成,调节细胞因

12、子活性和细胞形态,协调细胞与外环境的反应。骨黏连蛋白可提高乳腺癌细胞的侵袭能力14。OPN通过v3受体与破骨细胞结合,促进骨吸收的发生,显示0PN具有趋化乳腺癌细胞亲骨转移的作用。Y in g she Zhao等人已证实,整合素v3可作为乳腺癌骨转移的治疗靶点14。金黄色葡萄球菌蛋白Ea p阻止了OPN/v3整合素的相互作用,显著抑制了体内M DA-M B-231细胞骨转移的进展。Ea p可能代表了乳腺癌骨转移的新型治疗15。M MP-11/基质-3是与乳腺癌转移相关的第一个被分离出来0079综述癌变畸变突变CAR CIN O GENE SIS,TER ATO GENE SIS&MUTA GE

13、NE SIS第22卷第1 期1月1O 0080综述癌变畸变突变的蛋白酶。它由成骨细胞和成纤维细胞分泌的TG F -诱导产生,在早期肿瘤形成时,通过激活并释放细胞外基质无活性的生长因子促进恶性上皮细胞向骨的归巢及存活16;乳腺癌细胞产生的M MP -1能够促进骨基质的降解,使得乳腺癌细胞进入骨并且促进溶骨过程17。雌激素受体(ER 、孕酮受体(PR 乳腺是雌激素及孕激素的靶器官,激素依赖性(ER 和PR 阳性乳腺癌占全部乳腺癌的50%60%。骨转移发生增加常伴随激素剥夺。临床上,阻断雌激素介导的一些过程仍是预防和治疗乳腺癌的一种方式。在ER 阴性的人乳腺癌细胞系中,若ER 表达可以抑制骨转移。一

14、些激素依赖的乳腺癌在缺乏功能性雌激素受体时有更强的转移倾向性。在激素抵抗的乳腺癌进展中发现ER 具有保护功能。我们首次在裸鼠乳腺癌骨转移模型ER阴性人乳腺癌细胞系M DA -M B -231和M DA -M B -435-F -L 中重新认识了ER抑制侵袭性骨转移的能力18。ER 过度表达对两细胞系的生长无作用,但降低了整合素v 3和NF-B 受体激活剂(均促进骨转移的表达。3结语乳腺癌骨转移是乳腺癌患者晚期的一个较为严重的并发症,为了深入地了解乳腺癌转移机制,改善临床疗效,以下问题还需亟待解决:何种肿瘤源性因子介导器官特异的转移前龛影的形成?这些肿瘤细胞如何利用并修饰此龛影得以在靶器官生存和

15、增殖?在ER 阴性的人乳腺癌细胞系中,若出现了ER 的表达,则可以抑制乳腺癌骨转移,而目前的研究表明,ER阴性患者对内分泌治疗不敏感,是否可以通过基因或分子水平诱导ER 的表达来抑制乳腺癌的骨转移以提高他们的远期治愈率?参考文献1Chambers AF ,G room AC ,M acD onald IC.Dissem ination and g row thof cancer cells in m etastatic sitesJ .Nat Rev Cancer ,2002,2(8:563-572.2P a g et S.T he distribution of secondar y g r

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