再狭窄的发生及放射性同位素治疗的应用进展

1、再狭窄的发生及放射性同位素治疗的应用进展【摘要】经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗，但术后再狭窄的发生率约30%50%，采用许多相关药物及机械方法移除斑块的治疗均收效甚微。冠状动脉内支架的植入在一定程度上缓解了这个问题，但仍未解决根本问题。为此，近年来引入了放射性同位素这一新型的治疗方法，不论是基于导管系统的放射源血管内照射，还是直接植入放射性同位素支架，在动物和初期临床研究中，都取得了令人瞩目的成果，为今后将放射性同位素治疗再狭窄安全有效地应用于临床提供了宝贵的实验依据和有价值的参考资料。经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)已广泛应用于冠状动脉粥样硬化

2、性心脏病的治疗，PTCA的即时成功率高达90%以上，但术后再狭窄的发生仍是面临的主要问题。据文献报道，PTCA术后再狭窄的发生率约30%50%13。曾有许多学者使用不同的方法阻止或减少再狭窄的发生，如使用药物钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、阿斯匹林、抗凝剂、皮质类固醇激素、鱼油等，都收效甚微4，应用机械方法移除斑块，如定向斑块旋切术(DCA)、高速旋磨术(RA)等，或使用激光血管成型术，效果也不理想。冠状动脉内支架的植入在一定程度上减少了再狭窄的发生，但仍有20%30%的病人发生再狭窄57。目前，虽然很多学者对血小板抑制剂、特异性生长因子抑制剂很感兴趣，但其临床疗效尚未肯定。为寻求有效的

3、防治措施，许多学者对再狭窄发生机制进行深入研究，并在放射性同位素治疗再狭窄方面取得了显著进展。再狭窄发生的病理学及分子生物学机制目前普遍认为，PTCA术后冠状动脉均有不同程度的损伤，包括早期的受损处血管壁弹性回缩、新生内膜增生以及后期的血管重塑阶段。PTCA术后早期，主要是损伤处血管壁的弹性回缩，造成管腔狭窄，接着新生内膜增生，伴随血栓形成、炎性细胞浸润和平滑肌细胞(SMC)的过度增殖及向内膜下迁移。在损伤后13天，血小板、纤维蛋白和红细胞及淋巴细胞浸润，呈现内皮愈合的炎症反应。约7天后出现的新生内膜中平滑肌细胞的过度增殖和迁移现象，被认为是新生内膜增生的关键因素。在损伤后期，则出现血管重塑，

4、主要是由于胶原沉积和纤维化，动脉挛缩发生几何重塑89。近年来对SMC增生的分子和细胞学机制的研究表明，球囊对血管内皮细胞的机械性损伤，使抑制SMC增生和血小板聚集的物质合成障碍，并使血小板粘附于损伤处形成血栓，释放凝血酶、多种有丝分裂生长因子和细胞因子，进而启动信号传递途径，激活原癌基因，最终导致SMC增生和迁移10。血管内支架的植入，可以限制早期血管的弹性回缩，而且随着技术的改进，自体膨胀支架的应用，缓慢扩张的支架对血管壁的损伤也逐渐减小，这在一定程度上限制了再狭窄的发生，但它仍不能阻止血管重塑，因为动脉壁可经膨胀支架的间隙挤入管腔，通过胶原沉积、明显的弹性蛋白的破坏和炎症反应对抗因支架膨胀

5、所产生的张力9。因此，需要用其它方法来弥补这方面的不足。放射性同位素治疗再狭窄的研究现状放射线的抗增殖作用已在减少肿瘤生长方面应用了多年。它非选择性地杀死分裂增生的细胞，使其染色体破坏，已被证实在调节创伤愈合和疤痕形成及其它临床应用方面有效。如应用在阻止瘢痕瘤的形成11、异位的骨形成12、眼科的翼状胬肉13等治疗，由此推断，放射治疗可能对再狭窄有抑制作用。许多动物实验和初期临床研究已证明血管内放射性同位素治疗通过抑制SMC的增殖而减少新生内膜形成，又通过减少胶原和基质合成或残余斑块和血管中膜变薄而有助于改善后期血管重塑。血管内放射可经两条途径实现，一种是经导管装置将放射源运载至血管损伤部位进行

6、照射，另一种是植入放射性同位素支架。目前研究采用的放射源主要有192?铱（192?Ir），产生纯射线，磷（32?P）以及锶/钇（90?Sr90Y），产生纯射线，早期也有些放射源产生混合射线。它们均有各自的特点。1. 基于导管系统的血管内放射源照射：Waskman等14用放射源192?Ir产生的射线研究在猪冠状动脉球囊过度扩张损伤致再狭窄模型中的作用。吸收剂量为3.5、7.0、14戈瑞，于术后14天及6个月取材，经组织形态学分析发现，所有射线照射与对照组比较，最大内膜厚度(MIT)减小，内膜面积(IA)减小，内膜面积与中层撕裂长度(FL)的比值(IA/FL)也显著降低，提示新生内膜的形成明显减少

7、，且6个月跟踪未发现周围血管及邻近组织如心肌等的损害。随后，Waskman等15又用同一动物模型研究了放射性同位素（90?Sr90?Y）产生的射线对再狭窄的影响，选用剂量梯度为7、14、28、56戈瑞，得出了与上述相似的结论。Wiedermann等16、17也用猪的上述再狭窄模型研究了192Ir所放出的射线对其的影响，吸收剂量为20戈瑞，于30天新生内膜面积减少71.4%，狭窄面积百分比减少63%，6个月时，新生内膜面积减少71.1%，狭窄面积百分比减少62.5%，说明疗效可6个月内保持稳定，同样也未发现放射所致的周围组织损伤。初期临床研究，有Teirstein等18报道了SCRIPPS试验结

8、果，在55个因再狭窄而需植入冠状动脉内支架的病人中，产生射线的放射性同位素192?Ir对再狭窄的影响。在支架植入前，植入当时及6个月后进行定量的血管内造影和血管内超声检查，与对照组比较，放射治疗组于支架植入前、当时两个时间点，在血管直径、最小管腔直径、狭窄百分比方面均无统计学差异，而6个月时，上述指标均有显著差别，放射治疗组在支架植入处的管腔明显大于对照组，显示了支架加血管内放射治疗对再狭窄的显著疗效。近期，King等19进行了BERT研究，即能量再狭窄试验，评价产生射线的90（Sr90?Y）放射源血管内照射的可行性，研究了三个吸收剂量的安全性，分别为12、14、16戈瑞，在PTCA术后再狭窄

9、的病人中进行，入选的23个病人中有21个接受放射治疗，经6个月后随访，无明显副作用出现，靶病变处需做血管重建术者仅2人(9.5%)，后期管腔狭窄平均仅0.05 mm，狭窄指数为4%。提示射线治疗是安全有效的。2. 放射性同位素支架的植入：最早研究放射性同位素支架的，是1993年Hehrlein等20在海德堡大学完成的。他们将普通 Palmaz-Schatz 支架在回旋加速器中用适当粒子轰击，使金属内部产生多种放射性同位素，主要有55Co，56?Co、51?Cr、52?Mn、57?Ni、55?Fe，放出、和等混合射线，支架的放射性活度很低，最高为35微居里，选兔的髂总动脉为研究对象，分别于支架植

10、入后1、4、12、52周取材进行组织形态、免疫细胞化学及透射电镜等研究，发现与对照组比较，放射性同位素组显著抑制SMC增殖，减少新生内膜面积。Fischell等21使用产生射线的32?P放射性同位素金属钛丝研究培养的人和鼠的主动脉SMC以及牛主动脉内皮细胞的反应，于放置第6和第12天，发现人和鼠的主动脉SMC有5.510.6厘米抑制区带，钛丝的放射性活度0.006微居里/厘米即有此反应，而增生的牛内皮细胞，剂量至0.019微居里/厘米时仍无抑制，结果显示低剂量射线可抑制培养的人或鼠SMC的生长和迁移。近年，Hehrlein等22也用32?P放射性同位素支架研究兔球囊扩张损伤后髂总动脉的反应，支

11、架的放射性活度分4和13微居里，于植入后4和12周取材与对照组比较，结果平均横断面新生内膜面积(MECNA)、最大横断面新生内膜面积(MXCNA)，在4周时两个剂量均显著抑制，12周时，13微居里组仍呈现抑制。Carter等23研究32?P放射性同位素支架对猪冠状动脉再狭窄模型的影响，不同放射性活度在支架植入后28天与对照组比较，除1.0微居里(中等剂量)外，其它低剂量(0.150.50微居里)、高剂量(323微居里)组内膜与中膜的细胞密度均减少，内膜的细胞构成减少(60%90%)比中膜细胞减少(40%)更明显，提示新生内膜SMC比中层SMC对射线更敏感，这可以用射线抑制SMC由中膜向内膜的迁

12、移来解释。另有Fischell等24和Laird等25用32?P放射性同位素支架分别研究猪冠状动脉和髂总动脉，均得出相似结论。说明放射性同位素支架有效地缓解再狭窄的发生。放射性同位素治疗中的几个问题尽管上述多项动物及临床初期研究显示了放射性同位素用于再狭窄治疗的光明前景，但仍有一些实用性方面的问题还需进一步探讨。1.放射剂量：关于如何选用合适的放射剂量，这仍是一个有争议的问题。临床资料关于剂量的描述是从经验出发，基于动物研究和有限的其它疾病治疗的基础上获得的。在前期的临床研究中，有效剂量的范围很宽，故存在可伸缩性的治疗窗口。上述研究结果亦提示存在剂量-反应的线性关系，说明血管内放射治疗和血管修

13、复之间存在复杂的生物学相互作用。大多数研究均表明射线需较低剂量即发挥作用，射线相对较高，但亦并非剂量越高越好。如前述Cartet等23的研究发现高剂量组(323微居里)时，血管内吸收剂量大于10 000戈瑞，在抑制新生内膜SMC增殖的同时，也减弱了正常猪冠状动脉内皮的愈合，促进纤维蛋白和血栓沉积，且与剂量1.0微居里比较，导致更为明显的中膜细胞密度减少。最近的研究提示，在动脉损伤后，中层的SMC产生一氧化氮等物质，它们可限制血栓沉积和促进内皮愈合26。所以，射线对中膜的损伤可能影响正常动脉对支架的反应，而低放射剂量支架可减少新生内膜形成而不削弱内皮愈合，并很少导致中膜SMC损伤。又如Waskm

14、an等15在前述关于射线的研究中，放射吸收剂量于7、14戈瑞时与对照组比较已有显著效果，28戈瑞及56戈瑞时新生内膜形成的减少更为明显，呈现典型的剂量-反应关系，但56戈瑞却并不比28戈瑞更为优越。因此，选择合适的治疗剂量是至关重要的，今后的工作应进一步摸索用有效的最低剂量来达到最显著的治疗效果。2.放射性同位素的种类：目前的研究趋向采用产生单一射线的放射性同位素，选择时应考虑到有效能量，随着放射源不同深度而产生的不同剂量梯度、穿透特性、不同的和射线的半衰期等。目前认为，射线比射线更为安全和实用。粒子是自由电子，是理想的局部射线运载体。纯的粒子，以32?P为例，有许多优点，在组织中射程短，最大

15、照射范围为56毫米，在34毫米范围内，有95%能量被吸收，没有射线超过血管外膜，不引起血管外组织如心肌、肺等的损伤；半衰期短，约14.3天，在损伤后12周的关键时期起作用，之后很快衰变，5个月后剂量仅为初始剂量的11 000；射线的穿透力较弱，用塑料即可屏蔽，因此不需特殊的防护设施，介入工作者可安全操作而无不良影响；射线仅较小剂量即可使SMC增殖被抑制。病人在整个过程中接受的放射剂量小于常规血管成形术中吸收的X线剂量的1/10 00021、25。而射线所需的剂量较高，若低剂量血管内照射则需时较长，穿透力强，对动脉壁周围非靶组织有不利影响，射线不能被标准铅裙屏蔽，在操作中需有特殊的防防装置15。

16、3.其它：基于导管系统的放射源血管内照射与植入放射性同位素支架究竟何者为优或各有所长，目前尚无定论。如何使导管系统的放射源保持位置居中，使狭窄管腔均匀接受射线照射的问题，通过应用球囊中心导管装置已被解决。如何保证支架表面放射剂量的均一性，仍待进一步研究改进。小结综上所述，基于导管系统的放射源血管内照射和放射性同位素支架这两种方法，在动物和初步临床试验观察中均显示对再狭窄的发生有显著抑制作用，产生和射线的不同放射性同位素对再狭窄的治疗均有价值，且射线似乎比射线更为安全、简便。目前资料中积累的经验，使放射性同位素治疗尽快应用于临床指日可待，也为再狭窄的治疗找到了新的途径，期待这一疗法给心脏病的介入

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