原发性局灶节段性肾小球硬化的临床病理及预后

1、    原发性局灶节段性肾小球硬化的临床病理及预后         摘要目的：分析114例原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者的临床、病理、免疫病理特点及预后。方法：回顾性分析19851996年12年间，114例原发性FSGS患者的临床表现，病理，免疫病理特点，以及其中45例长期随访结果。结果：19851996年12年间，原发性FSGS占同期肾活检的2.62%，平均发病年龄28.54±12.34岁。临床表现为蛋白尿者占93.0(肾病综合征范围蛋白尿占21.9%

2、)，血尿51.8(肉眼血尿14.9%，镜下血尿36.8%)，高血压43.8%。肾活检时已发生肾功能不全者占47.4%，随访中22.2%发展至尿毒症，激素治疗有效率小于10%。肾功能不全者与肾功能正常者相比，前者高血压更为常见（P0.05），小管间质病变重尿渗量明显降低（P0.05），尿溶菌酶升高（P0.001）。肾小球全球硬化的比率显著升高（P0.001），节段性硬化病变更为明显，并伴有更为显著的小管间质损伤，大量炎细胞浸润。结论：原发性FSGS好发于中青年，病程隐匿，进展较快；临床上蛋白尿最为常见，其次是血尿，高血压和肾功能不全。高血压，肾小球全球节段性硬化及肾小管间质病变，肾组织细胞浸润的

3、程度与预后相关；对激素治疗反应差，临床治疗应着重控制高血压，保护肾功能。关键词局灶节段性肾小球硬化病理肾小管间质病变CLINICAL AND PATHOLOGICAL STUDY OF FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSISLiu Hong，Ying Guang，Chen Huipin，Tang Zheng，Li LeishiResearch Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002OBJECTIVE To invest

4、igate the clinical and pathological features and prognosis of primary focal segmental glomerulosclerosisMETHODOLOGY 114 adult FSGS patients biopsied between 1986 and 1996 were included in this studyRetrospective analysis of the clinical and pathological feature was madeAmong them，45 patients were fo

5、llowed-up for 32.47±24.49 monthsRESULTS （1）Primary FSGS accounts for 2.62 of the total biopsied cases in this seriesThe average age of these patients was 28.54±12.34 years（2）The most frequent manifestation of primary FSGS was proteinuria （93.0）；nephritic syndrome was presented in 1.25 of t

6、he patients；hematuria in 51.8 （marcrohematuria 14.90，microhematuria 36.8）and hypertension in 43.8 of the patientsRenal imsufficiency occurred in 47.4 of the patients at the time of renal biopsy22.4 developed into uremia during the period of follow-up for 32.47±24.49 months（3）Compared to patient

7、s with normal renal function，patients with renal failure had higher blood pressure and lower urinary osmolarity，the rate of global and focal segmental sclerosis was significantly increasedTubulointerstitial damage and cell infiltration were more severe in patients with renal failureThe responsive ra

8、te to prednison treatment was less than 10CONCLUSION Younger patients were inclined to primary FSGSProteinuria is the most frequent clinical manifestationHypertension，focal segmental sclerosis，tubular-interstitial fibrosis or cellular infiltration were associated with poor prognosisResponse to predn

9、ison treatment is low and attention must be paid to the control of hypertension and protection of renal functionKey words focal segmental glomerulosclerosis  prognosis renal biopsy原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是临床上一种常见的肾小球疾病，病因不明，常需借助肾活检明确诊断。作者回顾性分析我院19851996年12年间，经肾活检确诊的114例原发性FSGS临床病理资料，目的在于了解中国人原发性FSGS

10、的临床病理特点，籍以提高原发性FSGS的临床诊治水平。1对象和方法11病例选择19851996年12年间，在南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所住院，资料完整，并经肾活检确诊的原发性FSGS患者共114例，全部病例均符合以下标准：有肾脏损害的临床症状及体征，至少存在尿检异常；肾活检组织学检查肾小球10个以上，病变呈FSGS样改变，即病变累及部分肾小球，受累肾小球节段袢呈硬化性改变；排除IgA肾病，孤立肾及其它继发性FSGS样改变1。12观察指标121观察性别；年龄；病程；高血压：收缩压21.3kPa（160mmHg）和（或）舒张压12.7kPa（95mmHg）；24h尿蛋白定量及其选择性：尿蛋

11、白0.5g24h为蛋白尿，3.5g24h为肾病范围蛋白尿，尿C3和(或)2巨球蛋白阳性为非选择性蛋白尿，阴性则为选择性蛋白尿；血尿：分肉眼血尿和镜下血尿，镜下血尿指尿红细胞5万ml；尿溶菌酶（正常2.0 gL）；13h禁水禁食尿渗量（正常800 Osmmolkg.H2O）；血生化：血浆白蛋白，球蛋白，胆固醇，甘油三酯，血清肌酐(连续两次血清肌酐135 molL为肾功能不全，血清肌酐530 molL为尿毒症)。122肾脏病理检查肾活检取材肾小球至少10个以上，平均17.8个(17.60±9.79)，肾活检标本均行HE，PAS及PAM-Masson染色，光镜下观察肾小球，间质小管病变的性

12、质及其程度；冰冻切片免疫荧光或免疫酶标观察肾组织中IgG、IgA、IgM的沉积部位及强度；19911995年间还连续检查了49例患者肾组织冰冻切片中CD4及CD8淋巴细胞数目及其比值。本研究中将肾小球全球硬化分为3级：级：全球硬化比率25；级：25全球硬化比率50；级：全球硬化比率50%。肾小球节段硬化也分为3级，级：节段硬化肾小球比率25；级：25节段硬化肾小球比率50；级：节段硬化肾小球比率50。肾小管间质病变主要是指肾小管萎缩，间质纤维化，分为3度，轻度：间质小管病变散在，轻微，范围25；中度：病变呈灶性或小片状分布，25范围50；重度：病变片状或弥漫分布，范围50。123激素治疗反应应

13、用强的松1mg（kg.d），治疗8周以上，尿蛋白无减少为激素治疗抵抗，尿蛋白转阴为治疗敏感。13统计学方法2检验。以P0.05为差异显著，P0.01为差异极为显著。2结果21发生率1985年1996年12年间，在南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所进行自体肾活检并资料完整者共4357例，其中114例临床结合病理确诊为原发性FSGS，占同期肾活检病例的2.62。观察每间隔2年原发性FSGS的发病情况，19851986年共12例，占2.02，19871988年共24例，占3.21%，19891990共17例，占2.02，19911992年共13例，占1.89，19931994年共18例，占2.41

14、，19951996年共30例，占2.91。显示原发性FSGS的发生率相对比较稳定，但亦有一定波动。22临床特点221114例患者中，男性68例，女性46例，男女比例1.481。肾活检时平均就诊年龄28.54(28.54±12.34)岁。平均病程51（51.05±60.14）个月。临床主要表现为蛋白尿，占93.0（其中肾病综合征范围蛋白尿占21.9，非选择性蛋白尿占84.0）；浮肿72.99，（但重度浮肿，浆膜腔积液仅见于12.41的病例）；血尿51.8(其中肉眼血尿14.9%，镜下血尿36.8%)；高血压(肾活检时43.8%的患者有高血压)；及肾功能不全（47.4患者肾活检

15、时已发生肾功能不全）。222肾功能不全组与肾功能正常组患者临床特点的比较如表1所示。223对激素治疗反应114例患者中，22例肾活检前曾于院外用强的松1mg（kg.d），治疗8周以上，对激素治疗抵抗者20例，占90.91，敏感者2例，占9.09。其中肾功能正常组曾接受激素治疗者10例，肾功能不全组12例，二组中各有1例对激素敏感，而对激素治疗抵抗分别有9例(90%)和11例(91.6%)。表1原发性FSGS肾功能不全组与肾功能正常组肾活检时临床资料比较临床特点肾功能正常组(n60人)肾功能不全组(n54人)年龄276±12382947±1229男女36243222病程569

16、±6294520±5737高血压19（31.7）31（57.4）*肉眼血尿8（133）9（166）镜下血尿20（333）22（40.7）蛋白尿0.5g57（95.0）49（90.7）3.5g11（18.3）14（25.9）选择性2（18.1）2（14.3）非选择性9（81.8）12（85.7）尿溶菌酶升高12（20.0）28（51.9）*尿渗量降低（n49）39（79.6）46（93.9）*白蛋白（gL）3337±8523279±856球蛋白（gL）2270±5442255±559胆固醇（mmolL）721±309670&#

17、177;375甘油三酯（mmolL）269±158212±117     与肾功能正常组比*0.01P0.05，*P0.001 23肾组织病理学特点231光镜下组织学特点肾小球局灶节段性硬化分别为级65.8，级29.8级4.4%，绝大部分患者还伴有全球硬化（级33.3，级43.8，级22.8%）及不同程度的小管基膜增厚，小管萎缩，间质纤维化（小管间质病变轻度：20.1，中度37.7，重度42.1），且肾小球病变越重，间质小管病变也越重，间质小管病变同样呈灶性分布，集中在有病变的肾小球周围。232免疫病理呈现多样化改变，32例（28.2

18、）患者肾小球中未见IgG、IgA及IgM沉积，单纯IgG沉积12例（10.5），单纯IgM沉积33例（28.9），IgGIgM复合沉积37例(32.5%)，均无IgA为主的沉积。233肾间质中淋巴细胞分析49例患者肾间质中浸润的CD4细胞为117.50±79.93个mm3（正常27.20±11.30个mm3）、CD8细胞为136.42±82.17个mm3（正常20.80±7.30个mm3），均较正常值明显升高，其中CD4细胞、CD8细胞200个mm3者分别占32.65及20.41。234肾功能不全组与肾功能正常组病理特点比较肾功能不全组患者肾小球硬化及肾

19、小管间质病变程度均明显重于肾功能正常组，表2。表2原发性FSGS肾功能正常组与肾功能不全组病理变化比较肾功能正常组n60肾功能不全组n54全球硬化308*2624422*节段硬化4530*142014小管间质轻194*中2914*重1236*间质纤维化轻318*中2527重419*     与肾功能正常组比*0.01P0.05，*P0.001 235肾功能正常组与肾功能不全组患者肾间质中浸润细胞的比较见表3。表3原发性FSGS肾功能不全组与肾功能正常组肾间质淋巴细胞亚群比较肾功能正常组n20肾功能不全组n29CD4（个mm3）71.2±39.8

20、0163.79±120.0610015（75）10（3448）*2005（25）9（3103）20010（3448）*CD8（个mm3）878±602618503±1040810014（70）7（2414）*2005（25）7（2414）2001（5）15（5172）*     P0.01，?P0.005（肾功能不全组 vs 肾功能正常组） 236免疫病理上有IgG、IgM、IgGM沉积者及无任何免疫球蛋白沉积者在肾功能不全组分别为5例（9.3），15例（27.8），15例（27.8），19例（35.1），在肾功能正常组中分

21、别为7例（11.7），18例（30），22例（36.7），13例（21.7），二者之间无统计学差异。24预后114例患者中有45例随访至少半年以上，平均随访32.47±24.49个月，其临床特点如表4所示。表445例长期随访者临床表现的变化肾活检时随访中肾病综合征16（356）10（222）肾炎综合征16（356）7（156）*高血压18（400）22（489）肾功能不全20（444）31（689）终末期肾衰2（44）10（222）*血清肌酐（molL）1453±3704445±3624*     *0.01P0.05，*0

22、.05P0.01 其中25例肾活检时肾功能正常的患者，有11例在随访中出现肾功能不全，血清肌酐从98.69±20.19molL上升至513.74±440.96molL（P0.01），占44，5例(20%)进入终末期肾衰。分析该11例患者肾活检时临床特点，表现为肾病综合征者4例（36.4），肾炎综合征者6例（54.5），高血压5例（45.5），病理上肾小球病变程度与其余14例患者类似，但小管间质病变较重。进一步分析这11例患者的小管间质病变，发现其中7例（63.6）肾活检时表现为中重度小管间质损害，平均随访27.7±11.1月即进入慢性肾功能不全，而4例肾活检时小管

23、间质病变较轻的患者，平均随访79.5±40.2月进入慢性肾功能不全。3讨论31发生率近年国外报道FSGS发生率有升高趋势。DAgati2对18741993年20年中，398例经肾活检确诊为FSGS的患者进行统计，发生率从1974年的2.5增至1993年的18.7。Hass3分析19641993年20年间确诊的450例FSGS，发生率从4.0±0.6升至12.2±2.0。本研究显示，近10年来我国FSGS的平均发生率为2.62，有一定的波动，较之于国外报道偏低。分析其原因，我们认为可能与以下因素有关：排除了继发性FSGS病例。随着诊断技术的发展和对肾脏疾病认识的提高

24、，对以前一些肾活检确诊的FSGS患者可找到一些继发因素，如临床上常见的IgA-FSGS，以及对一些资料不全，如无免疫荧光检查等，不能排除继发性FSGS的病例，本研究均未列入统计。种族差异。国外报道，黑人FSGS的发生率比白人高，进入终末期肾衰患者也至少是白人的一倍以上4，国内虽无此方面的研究，但种族因素可能是国人发生率相对较低的原因之一。FSGS病程隐匿，病情进展相对较快，肾功能进行性减退。许多患者就诊时因已进入终末期肾衰，此时无法通过肾活检明确原发病因，从而使其发生率相对降低。32临床特点本研究表明，原发性FSGS好发于中青年男性，平均年龄不到30(28.54±12.34)岁，男女

25、比为1.481。临床表现主要是蛋白尿，浮肿，血尿，高血压，不同程度的小管间质损伤及肾功能不全，绝大多数病例对激素治疗抵抗。本组资料中，93.0的患者临床上有蛋白尿，其中21.9表现为肾病综合征（其中84%为非选择性蛋白尿）。浮肿虽然常见，且多与蛋白尿同时存在，但出现严重浮肿或浆膜腔积液的患者只占12.41，表明原发性FSGS典型的肾病综合征的表现并不十分突出，真正出现明显低蛋白血症，严重浮肿，浆膜腔积液者并不多见，这可能还与本组患者多数已在外院经过多方治疗等因素有关。国外报道，原发FSGS患者镜下血尿的发生率可达37%，在儿童甚至高达545，本组病例血尿见于51.8的患者，其中14.9为肉眼血

26、尿，36.8为镜下血尿。另外，本组病例肾活检时43.6%有高血压，47.4%患者首次就诊时即已进入慢性肾衰。从临床表现上看，对于中青年男性，临床上表现为尿检异常（蛋白尿或血尿）伴有高血压，较早发生肾功能不全者，宜高度警惕FSGS的可能性。本研究中还发现，肾功能不全组患者低渗尿、尿溶菌酶升高的比例显著高于肾功能正常组，因此临床反映小管间质损伤的指标（如尿渗量，溶菌酶）对判断患者病情轻重、预后有一定帮助。一般认为，FSGS对激素治疗不敏感。本组资料也证实，激素治疗的有效率不足10%。支持原发性FSGS不宜积极使用激素治疗的观点，同时从另一个角度也提示，对于激素治疗抵抗者，临床应考虑原发性FSGS的

27、可能性。高血压在原发性FSGS的病情发展中具有重要作用。本组资料中，43.6的患者在就诊时就已有血压升高，肾功能不全组患者高血压的比率显著高于肾功能正常组，并且从随访过程看，出现肾功能不全的11例患者，其高血压的发生率较高（45.5）。显然，不论是从控制病情的发展角度，还是从保护肾功能的角度，临床上都应高度重视降压治疗。33病理特点原发性FSGS在组织病理上突出表现为肾小球局灶节段性的硬化。本研究证实，肾功能不全组患者肾小球硬化程度明显高于肾功能正常组患者，提示肾小球大量硬化与肾功能失代偿出现肾功能不全相一致。而肾小球节段硬化程度、部位、形态可能在反映病情，判断预后上作用更大6，本研究中，肾功

28、能正常组患者肾小球节段硬化病变较轻。以往人们对原发性FSGS多着眼于肾小球的病变，而忽略小管间质的变化。近年人们越来越认识到肾小管间质病变在肾脏疾病的进展及其预后上起着举足轻重的作用7。本研究也发现，同样表现为肾小球局灶节段性硬化，但肾功能正常组，其肾小管间质病变相对较轻，一般仅表现为轻度局灶小管萎缩，间质纤维化。而肾功能不全组则多见弥漫性小管萎缩，重度间质纤维化，两组除肾小球病变存在明显差异外，肾小管间质病变的程度也相差非常显著。分析随访中出现血清肌酐升高的11例患者，7例(63.6%)肾活检时虽然肾功能正常，但间质肾小管损害中重度者，在平均随访不到27.7个月即进入慢性肾功能不全，而4例肾

29、活检时肾功能正常，但肾小管间质病变较轻者，在平均随访79.5个月才进入肾功能不全，表明肾小管间质病变在原发性FSGS的预后中具有重要作用。分析肾间质组织中浸润的炎细胞数量，本研究发现，肾功能正常或肾功能不全患者肾间质中浸润细胞的数目均升高，但肾功能不全组细胞浸润的程度明显高于肾功能正常组。肾功能不全组，CD4细胞200个mm3者占34.48，CD8细胞200个mm3占51.72，而在肾功能正常组分别为0%及5%，二组相差非常显著。肾间质中大量炎细胞浸润，不论是组织损伤的原因，还是组织损伤的结果，可能至少是病变较重的一种表现。推测浸润的炎细胞可通过分泌众多的细胞因子，特别是TGF-，PDGF，b

30、FGF等，促进细胞外基质的增加，促进肾小球硬化，间质纤维化的发生和发展，最终导致肾功能不全，终末期肾衰8。此外，本研究中发现原发性FSGS的免疫病理无特征性，免疫球蛋白沉积呈多样化，既可有IgG或IgM沉积，也可两者同时沉积，并且在肾功能正常及肾功能异常患者之间无明显差异。34预后本研究中45例平均随访32.47个月的患者，肾病综合征从初诊时35.6下降至22.2，肾炎综合征从35.6降至15.6（P0.05），但是高血压及肾功能不全的比例升高，血清肌酐从住院时的145.3molL上升至444.5 molL，终末期肾衰的比率增高极显著(从4.4%升至22.2%)，特别是25例住院时肾功能正常的

31、患者，44在随访中出现肾功能不全，其中20进入终末期肾功能不全。初步反映原发性FSGS病情进展较快，预后较差。并且在病情进展过程中，随着肾小球的逐步硬化，蛋白尿、血尿减少，但此时蛋白尿、血尿的减少并不表明病情缓解，实则病情仍在进一步发展。此外本研究显示，高血压、肾小球硬化，小管间质损伤及肾组织中炎细胞浸润程度，可能都是导致肾功能恶化的因素，影响患者的预后，提示临床上积极控制高血压，避免加剧小管间质损伤的因素，控制肾间质炎细胞浸润，可能对改善预后具有一定重要意义。作者单位：南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所(南京，210002)参考文献1 Rydel JJ，Korbet SM，Borod RZFocal segmental glomerular sclerosis in adu