药物流行病学

1、药物流行病学王束玫 山东大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学研究所一、药物流行病学定义 上世纪60年代以来药源性危害日益严重，于是借助于流行病学研究方法解决上述问题的思路于80年代初被提出。 药物流行病学Pharmacoepidemiology(PE)：应用流行病学的原理与方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。二、药物流行病学的任务 通过药品上市前临床试验和上市后的监测，向医药界及医药管理部门提供人群药物利用、药品安全性、药品有效性信息，进行药品上市后的再评价，为临床合理用药提供决策依据。二、药物流行病学的任务药物流行病学的主要研究内容： 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，

2、保障合理用药 使药品上市后监测方法规范化和实用化 研制药品不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图 研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量 通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药 以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果一、什么是流行病学流行病学（Epidemiology） 来源于希腊语 Epi：在之中、之上 Demo：人群 直译即为¡°研究在人群中发生(事情)的学科¡±，在医学范畴中是指人群的疾病问题 该词显示了流行病学从群体角度研究医学问题的特征 一、什么是流行病学流行病学的定义： 研究人群中疾病

3、与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。一、什么是流行病学定义的内涵： 研究对象：人群 任务：预防和控制疾病、促进健康Ø 疾病：传染疾（含寄生虫病）、非传染性疾病Ø 健康状况：生理的、心理的 研究内容:一、什么是流行病学举例：欲控制某药品不良反应（ADR） 研究对象：人群 研究任务：预防和控制ADR 研究内容：Ø 揭示现象：疑似ADR在人群中是怎样分布的Ø 找出原因：什么药物导致了该事件在人群中呈现如此分布Ø 提供措施：用什么策略和措施可以改变这种分布Ø 评价效果：评价策略和措施的效果二、流行病学与其

4、他 医学学科的关系 几千年来，人类一直面临着疾病为何发生、如何预防等因果判断问题。 在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象的观察获得简单的经验性的结论成为当时解答上述问题唯一可行的方法。二、流行病学与其他 医学学科的关系二、流行病学与其他 医学学科的关系 人类对药物的生物学效应多有或然性（偶然性）：同种病人接受同样的治疗，有人有效、有人无效、有人反应强、有人反应弱。 或然性终究掩盖不了事实真相。倘若某药有效，一群用药者的预后必定优于一群非用药者。此时，必须借助群体研究方法方可证明。二、流行病学与其他 医学学科的关系 流行病学是医学中唯的具有群体研究方法的学科。凡涉及医学群体问题的研究设

5、计、信息收集、资料分析及解释，都应以流行病学方法为基础。 这套方法的普适性，使流行病学成为医学其他学科的方法学科，由此产生了许多分支。药物流行病学就是其中之一。 观察法（observational method） ： 观察法就是不对研究对象施加任何实验措施，观察人群在自然状态下疾病、健康状况及有关因素的分布特征。 根据选择的研究对象不同，观察法又有描述流行病学和分析流行病学之分。实验法（experimental method）： 观察是指对自然现象的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”并前瞻性地观察介入手段的效应。 因研究对象和研究目的不同又有现场试验和临床试验之分数理法(theor

6、etical epidemiology) ： 也称理论流行病学，是用数学公式定量地表达病因和宿主之间构成的数学关系，以预测疾病流行规律，从理论上探讨疾病防制措施的效果。一、描述性研究 描述性研究又称描述流行病学，是将专门调查或常规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间和不同人群特征分组，以展示该人群中疾病或健康状况分布特点的一种观察性研究。 通俗地讲，描述流行病学可以回答所描述的可疑药物相关事件存在于什么时间、什么地点和哪些人群中，数量大小。此结果可提示该事件是否与某药存在关联。一、描述性研究 病例报告 来自临床的病例报告是医药界认识ADR的第一线索 病例报告没有对照组，不能判断药物与疾病之

7、间的因果关系，只能提供ADR线索。一、描述性研究 现况调查 概念：在某一人群中应用普查或抽样调查的方法收 集特定时间内、特定人群中用药、可疑药物相关事件及有关因素的资料，并对资料的分布状况、事件与用药的关系加以描述就称为现况研究。 因为现况研究所获得的资料是在某一时间横断面上收集的，故又称横断面研究。一、描述性研究 现况调查例如：英国于1982年开始实施的处方事件监测，具体步骤为：Ø 选定可疑品种Ø 掌握开出此药处方的医生名单Ø 向开此处方的医生发出和回收调查表Ø 分析相关资料呈报研究结果一、描述性研究 现况调查现况调查的类型： 普查：对特定范围内人群中

8、的每一成员进行的调查。Ø 优点：获得的信息没有抽样误差Ø 缺点：获得的信息往往比较粗糙：工作量大，需使用大批人员、设备，由此引起的质量问题难以控制Ø 普查耗费人力、物力 抽样调查：按一定的比例从总体中随机抽取有代表性的一部分人（样本）进行调查，以样本统计量估计总体参数。Ø 样本代表性是抽样调查成功的关键Ø 保证样本代表性的两个基本原则：随机抽样、样本含量适当一、描述性研究 药品不良反应监测 新药上市前虽经临床试验对药品的有效性、安全性进行了评价，但仍难确保万无一失。 原因在于： 样本量有限，发生概率极小（0.1%或0.01%)的ADR在临床试验

9、中几乎观察不到。 观察期限短，有些需经几年、十几年、甚至更长时间才能表现出来的ADR观察不到。如氯霉素引起的再生障碍性贫血和孕妇服用已烯雌酚使其所生女儿青春期后发生阴道腺癌的危险性增加。一、描述性研究 药品不良反应监测 临床试验中试验对象有严格的纳入标准，病情过重、预期寿命短于疗程者以及孕妇、老人、儿童等很少被纳入试验对象。但药物一旦投放市场，其面对的将是某病的所有患者，这些人对药物的反应在临床试验中观察不到。 临床试验不可能设立过多的试验组去了解该药与其它药物联合使用时会出现何种ADR。临床上多数患者都需联合用药，多药并用后药物之间的交互作用能否引起新的ADR，仅凭临床试验难以获知。一、描述

10、性研究 药品不良反应监测 药品不良反应监测主要收集用药和药品相关事件的信息，为判断ADR提供假设。 WHO从1963年起就号召各国建立药品不良反应监测报告制度，并在国家间互相交流。 目前药品不良反应监测多采用以下几种方法：一、描述性研究 药品不良反应监测以医院为中心的监测系统：Ø 主要监测住院病人和门诊病人ADR的发生情况Ø 我国1984年着手药品不良反应监测工作，1989年成立国家药品不良反应监测中心，同时成立了省、市监测中心，指定了重点监测医院，在全国形成了监测网。监测网内的各级医疗单位将ADR资料上报省、市级医院，医院内有专门科室负责登记、分析和专题研究。Ø

11、 美国的药品监测协作计划（BCDSP）开始于1966年，协作范围曾达到过6个国家的19所医院。它要求护士或药剂师收集每位住院病例的性别、年龄、民族、出生地、既往ADR史、家族史、吸烟史、饮酒史、饮咖啡和红茶嗜好、入院前一个月内的用药史，并在入院时进行必要的实验室检查。一旦发现可疑不良反应，要求24小时内由临床药理组进行调查并填写ADR调查表。一、描述性研究 药品不良反应监测自发报告系统：Ø 有正式和非正式之分。前者是由专业部门组织实施；后者则无正式管理体系，凭医生自愿报告或向医药期刊投稿。Ø 英国1964年由药物安全委员会负则成立ADR登记处，并随出售的药物附送一张黄色的已

12、预付邮资和写明地址的明信片，医生或患者发现ADR后可填卡寄出。该系统被称为“黄卡系统”。这是典型的正式自发报告系统。澳大利亚有蓝卡系统。美国也有类似报告系统。一、描述性研究 药品不良反应监测记录链接（record linkage）： 将监测对象的资料储存于计算机，很多人获得的资料相互链接，就可提供充足的研究对象。 牛津记录链接研究（Oxford Record Linkage Study）于1974年开始进行药品不良反应监测生命统计： 生命统计是卫生界的一项常规工作，将ADR作为一类死因单列，可从中获得信息。一、描述性研究 药品不良反应监测 药品不良反应监测的优点：工作费用低，易组织，不失为一种

13、了解ADR的有效方法 药品不良反应监测的缺陷：Ø 报告的随意性很大，易漏报Ø 多数只报告分子，不了解分母，无法计算率Ø 资料性质不能判断因果联系只能提供病因线索一、描述性研究 生态学研究 生态学研究是以群体为观察单位，描述不同特征（如是否服药）人群中某现象（如某可疑药物相关事件）的频率，通过比较，分析两者的相关现象，提出病因线索。 这种分析方法在性质上与现况研究接近，区别在于前者以群体为观察单位，后者以个体为观察单位。 由于生态学研究的数据以人群中的平均水平为基础，不能得到用于控制混杂的必需资料，易发生生态学谬误，因而此类研究只可展示现象或提供病因线索。 二、分析

14、性研究 分析性研究也称分析流行病学，是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与疾病或健康状况之间关联的一种研究方法。 该类研究主要有病例对照研究和队列研究两种方法 研究目的是检验病因假设，估计危险因素的作用程度二、分析性研究 病例对照研究概念： 病例对照研究是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或水平，通过比较各组之间暴露比例或水平的差异，判断暴露因素是否与研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。若病例组有暴露史的比例或暴露的程度显著高于对照组，且其差异有统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联。 图2 病例对照

15、研究原理示意图二、分析性研究 病例对照研究研究对象的选择： 病例对照研究涉及病例与对照两类研究对象 由于该类研究一般皆为抽样调查，所以要求无论病例还是对照均应是其总体的随机样本二、分析性研究 病例对照研究病例的选择： 病例应有明确而公认的诊断标准；要尽量收集新发病例以避免偏倚。 病例的来源：Ø 来源于医院的病例：该类病例为某一所或若干所医院在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本，称为以医院为基础的。Ø 来源于社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计或医院资料汇总得到的全部病例或其随机样本，称为以社区为基础的。二、分析性研究 病例对照研究对照的选择： 选择对照时

16、应注意：Ø 对照应是经过与病例相同的诊断技术确认的不患所研究疾病的人Ø 对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本Ø 要求除了研究因素之外，所有与疾病发生有关的因素在病例与对照之间均有可比性Ø 对照不应患有与所研究因素有关的其他疾病，例如，研究阿司匹林与心急梗塞的关系时，风湿性关节炎患者不宜作对照，因为他们多常规服用阿司匹林Ø 同时选择两种以上对照可加强研究结果的说服力二、分析性研究 病例对照研究 对照的来源：Ø 同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例Ø 社区人口中未患该病的人Ø 病例的邻居中未患该病的人

17、Ø 病例的配偶、同胞、亲戚Ø 病例的同事二、分析性研究 队列研究概念： 对列研究是将一个范围明确的未患所研究疾病的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而判定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。 图3 队列研究原理示意图二、分析性研究 队列研究 前瞻性队列研究：研究对象的分组根据研究开始时的暴露状况而定，此时结局尚未出现，需要追踪观察一定时间才能得到，性质是前瞻的。 历史性队列研究：也称回顾性队列研究。研究对象的分组是根据研究开始时已掌握的研究对象的既往暴露资料而做出，研究开始时结局已经出现，并可从历史资

18、料中获得。即研究开始之时就是观察结束之日。 双向性队列研究：有时历史资料积累的时间太短达不到疾病的潜隐期，需继续观察一段时间。这种在历史性队列研究之后继续观察一段时间的研究称双向性队列研究，也称混合性队列研究。二、分析性研究 队列研究研究对象的选择： 研究ADR时，可将服用某药者作为暴露组，未服用某药者作为对照组。若研究需要，暴露组还可分成不同暴露水平的亚组。 对照组应是暴露组来源的人群中非暴露者的全部或其随机样本。按照求异法的原则，除研究因素之外，其他与结局有关的因素在暴露组与非暴露组间皆应均衡可比。若年龄、性别、职业与研究的结局有关，这些因素在比较组间就应均衡。三、实验性研究概念： 是将来

19、自同一总体的研究对象随机分为实验组和对照组，实验组给予实验因素，对照组不给予该因素，然后前瞻性地随访各组的结局并比较其差别的程度，从而判断实验因素的效果。 三、实验性研究 标准实验具备的特征：Ø 施加干预措施Ø 前瞻性观察Ø 平行对照Ø 随机分组Ø 流行病学以人群为研究对象，受医学论理学约束，有时无法同时实现以上4个条件。当一项实验研究缺少前瞻性观察、平行对照、随机分组三个特征中的一个或更多时就称为类实验或准实验。三、实验性研究实验研究的分类： 现场试验：又称干预试验，按照现场试验中接受干预的基本单位不同又分为社区试验和个体试验。 临床试验：临

20、床试验是将临床病人随机分为试验组与对照组，试验组给予某临床干预措施，对照组不给予该措施，通过比较各组效应的差别判断临床干预措施效果的一种前瞻性研究。 三、实验性研究临床试验临床试验的研究因素： 临床试验以评价临床干预措施对病人的干预效果为主要目的，要求给研究因素以详细的规定 以药物为例：每日给药次数、每次给药剂量、总共给药天数、采用的给药途经等都要有明确规定 设计时就要给出研究因素的实施方法，在正式试验中一般不允许随意变动 三、实验性研究临床试验临床试验的结局： 临床试验随访的结局事件应该既有反映疗效的也有反映副作用的 结局可以是分类变量（好转）也可以是数值变量（血压） 观察结局应是：

21、6; 最能特异性地反应药物效应的Ø 能被客观而准确地测量，最不易产生偏倚的Ø 对现有的经费、观察手段、随访时间等研究条件最合适的三、实验性研究临床试验临床试验的设计类型： 随机对照临床试验（随机对照并行试验） 同期非随机对照临床试验（非随机对照并行试验） 历史对照临床试验（历史对照非并行试验） 自身对照临床试验 交叉设计对照试验（自身交叉设计试验）三、实验性研究临床试验 随机对照临床试验：该方法一是按照随机化方法将研究对象分为试验组和对照组；二是同时前瞻性随访各组的疗效，是典型的按照实验法的原则设计的研究类型，符合实验研究的基本条件。 该方法分组随机、各组观察条件一致，研究

22、结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。 三、实验性研究临床试验对照的处理方法： 空白对照：即不给予对照组任何措施 安慰剂对照：Ø 安慰剂是感官性状与试验药物相似但没有效应的物质 Ø 试验组的效应减去安慰剂组的效应才是试验措施特异性的效应 标准疗法对照：给对照组以常规或现行最好的疗法 不同给药剂量、不同疗程、不同给药途经相互对照三、实验性研究临床试验资料的收集：资料收集过程中应尽量实现以下要求： 盲法观察：Ø 单盲：研究对象不知道自己被分在哪组和接受干预措施的具体内容Ø 双盲：研究对象和观察者均不知患者分组情况和接受治疗措施的具体内容 规范观察

23、方法：要求统一观察时间、统一操作标准、统一记录方法。 若一项临床试验有多位观察者，最好让每位观察者观察的试验组和对照组患者的例数相等，以扣除观察者偏倚。 提高研究对象的依从性一、偏倚的概念 偏倚是在研究的设计、实施、分析等阶段发生的系统误差 由于偏倚的存在，研究结果将不能真实而精确地反映目标人群的实际情况 偏倚既是系统误差就应有方向性Ø 夸大真实值的偏倚为正偏倚Ø 缩小真实值的偏倚为负偏倚二、偏倚的分类偏倚通常被分为三类： 选择偏倚：由于研究对象与目标人群的特征存在着系统误差，使效应估计值与真值之间发生的偏差。 信息偏倚：又称观察偏倚，是指在研究的实施阶段从研究对象获取信息

24、时所产生的系统误差。 混杂偏倚：在流行病学研究中由于混杂因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的真实联系而造成。混杂因素也称混杂因子，是指与研究的因素和研究的疾病均有关，若在比较的人群组中分布不均，可以掩盖或夸大因素和疾病之间真正联系的因素。二、偏倚的分类注意： 选择偏倚和信息偏倚是在研究过程中人为造成的 混杂因素是目标人群中固有的，可在研究设计或资料分析时加以避免的 一、病因的概念 根据广义因果律，美国约翰.霍普金斯大学的流行病学教授Lilienfeld认为：那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。 病因就是能引起或促使疾病发生的某种事

25、件、情况、特征或上述多种要素的组合 病因可来自：Ø 疾病的宿主：如遗传、年龄、性别、免疫状况、心理、行为Ø 宿主所处的生物环境：各种病原体、生物性毒素等Ø 宿主所处的理化环境：声、光、电、放射线、有机和无机物等Ø 宿主所处的社会环境：社会制度、经济地位、风俗等二、Mill准则 归纳推理中的Mill准则：又称求因果五法，是根据某个现象与其它先行或后行的现象在某些场合里所显示的关系而概括出一般性结论。 适用条件： Ø 用于能控制干扰因素的实验研究Ø 假定原因为确定的必要条件和充分条件 二、Mill准则求同法：该法则认为被研究现象出现的若干

26、场合中，如果仅有唯一的一个情况是在这些场合中共同具有的，那么这个唯一的共同情况就是被研究现象的原因（或结果）。推理形式为： 场合 先行（或后行）情况 被研究现象 A、B、C a A、D、E a A、F、G a 所以A情况是a现象的原因（或结果） 二、Mill准则求异法：该法则认为如果被研究现象出现的场合与被研究现象不出现的场合只有一个情况是不同的，其它情况完全相同；而两场合唯一不同的这个情况在被研究现象出现的场合中存在，在被研究现象不出现的场合中不存在，那么这个唯一不同的情况就是被研究现象的原因（或结果）。推理形式为： 场合 先行（或后行）情况 被研究现象 A、B、C a 、 B、C 所以，A

27、情况是a现象的原因（或结果）二、Mill准则求同求异并用法：该法则认为有两组事例，一组是由被研究现象出现的若干场合组成的，称之为正事例组；另一组是由被研究现象不出现的若干场合组成的，称之为负事例组。如果正事例组的场合里只有一个唯一的共同情况，而且这个情况在负事例组的场合里都不存在，那么这个情况就是被研究现象的原因（或结果）。 二、Mill准则推理形式： 场合 先行（或后行）情况 被研究现象 A、B、C、F a A、D、E、G a A、F、G、C a 、 B、C、G 、 D、E、F 、 F、G、D 所以，A情况是a现象的原因（或结果）二、Mill准则共变法：该法则认为在被研究现象发生变化的各个场

28、合中，如果其中只有一个情况是变化着的，而其它的情况都是保持不变的，那么这个唯一变化着的情况就是被研究现象的原因（或结果）。推理形式： 场合 先行（或后行）情况 被研究现象 A1、B、C、D a1 A2、B、C、D a2 A3、B、C、D a3 所以A情况是a现象的原因（ 或结果） 二、Mill准则剩余法：该法则认为有一个复合的被研究现象，如果已知这个复合现象的一部分是某些情况的结果，那么这个复合现象的剩余部分就是别的情况的结果。推理形式为： 由a、b、c、d构成的复合的被研究现象是复合情况A、B、C、D作用的结果 现象a是情况A作用的结果 现象b是情况B作用的结果 现象c是情况C作用的结果 所以，现象d是情况D作用的结果三、病因推断的基本步骤 在整个病因研究过程中，既要灵活应用逻辑学方法，又要遵循上述基本顺序。四、正确看待统计学关联 暴露组疾病的发病率或患病率显著高于非暴露组时就是暴露因素（E）与疾病（D）有统计学关联。 统计学关联只说明E与D的关联排除了随机误差的干扰后仍然存在，并不说明是因果关联。 四、正确看待统计学关联统计学关联不代表因果关联的原因： 流行病学的研究设计，尤其是观察性研究的设计不符合Mill准则的使用条件。 流行病学研究多采用不完全归纳推理中的概率归纳推理，该方法的结论是或然性的。 即便采用了其它具有必然性的推理方法，由于混杂