饮食影响肠道免疫力

1、饮食影响肠道免疫力译自：Marc Veldhoen and Verena Brucklacher-Waldert【摘要】胃肠道的功能依赖于单层上皮细胞,同时这个单层上皮细胞对于营养的吸收是必不可少的。脆弱的内衬需要多样化的抗原来防止损伤，这是由胃肠道粘膜的相关淋巴组织完成的，从而构成一个高度组织化的免疫器官。在这次评价中，我们讨论了最近的一些关于膳食化合物和小肠内的免疫组织和细胞的组织和维护之间的吸引力的联系的研究结果。我们强调所涉及的一些参与分子，特别是在淋巴细胞中的配体活化的核受体。美食家萨瓦兰在19世纪提出“告诉我你吃什么，我会告诉你你是什么”。我们的饮食是引起包括心血管和代谢疾病癌症的

2、疾病的危险因素。证据表明饮食选择对免疫系统疾病的出现时有影响的，这些疾病包括糖尿病和炎性肠疾病，而且伴有硬化症，退行性疾病，如老年痴呆症，以及哮喘。显著上升的慢性炎症性疾病(如哮喘)的发病率，似乎遵循着一个工业化的地理格局和生活条件的改善规律，这是潜在的遗传因素。尽管有多个的识别慢性炎性疾病易感基因，但每个人引起遗传性疾病主导的基因只占一个极小的比例的。相比之下，饮食习惯一直是流行病学研究这些疾病的危险因素。这些发现可能是一个潜在的进化遗传原因，即我们的基因一直无法适应快速变化的饮食习惯。在我们接触到的殖民化，种类繁多的微生物，特别是在早期的生活变化，都是额外的致病因素。该微生物对宿主健康的影

3、响（这往往涉及饮食来源的代谢物）都超出了评价的范围，但在其他地方进行讨论。流行病学研究，副炎症性疾病具有饮食倾向，尤其是所谓的“西方饮食”。其特点是高含量的加工肉类，糖，脂肪和精制谷物和蔬菜，水果和鱼类。这种饮食的选择在许多个发达国家出现，并出现在世界其他地方，并且与过去的六十年里急剧增加的慢性炎症性疾病（如糖尿病，多发性硬化症和哮喘）的发生率有关。营养和病原体传感系统之间的的分子通路可以在代谢和炎症反应的交点共享，由此提供饮食和疾病之间可能的机械链接。膳食成分和胃肠道间的界面是多方面的，涉及至少肠上皮细胞（IECs），微生物和免疫细胞的异质群体。膳食化合物对肠上皮细胞（IEC）的影响功能及对

4、肠道上皮的通透性的研究目前主要集中在黏蛋白，短链脂肪酸和相关代谢物以及他们的一些G蛋白偶联受体。此外，饮食和微生物群之间的相互作用非常复杂，这些都是目前的研究热点。核受体是许多天然和人造的化合物的目标，如激素，脂类和维生素。许多这些配体活化的转录因子参与免疫细胞的发育和功能。核活动受体高活性的细胞类型是特定的，尽管它们调节大量基因的表达能力和表达模式。这表明核受体连接细胞的转录机制与（外部）环境因素，例如饮食的影响。事实上，他们已经发现饮食与免疫之间的交互作用。这次评价的重点是最近发现膳食化合物和淋巴样细胞之间在在免疫系统中交互作用的分子机制，并提供新的见解。1.肠道粘膜上的淋巴细胞越来越多的

5、数据显示，维生素、植物化学物质和脂肪酸饮食成分直接影响着长期健康。首先是配位体激活的核受体与G蛋白偶联受体的免疫作用方面的的知识增加。其次是新发现免疫细胞群体，如先天淋巴种群细胞（ILC），和改善的T辅助（Th）细胞亚群，包括调节性T细胞（Treg），滤泡辅助细胞（TFH）和TH17细胞（TFH）。复杂的上皮屏障系统如何区分自非自我是其在免疫学方面的挑战。如肠道，在这些系统上，大量的抗原（其中包括无害的食物抗原，来自微生物和病原体的抗原，如病原体和毒素）的产生是伴随人的一生的。肠道内的免疫细胞有助于保护和调节肠道壁抗原，从而平衡耐受性和炎症的水平。未能准确区分有害和无害的抗原可能会导致慢性炎症

6、。1.1 T细胞TH细胞组织保护性反应方面有突出的作用，同时提高了对无害的抗原的耐受性。为了满足这种特殊需求，TH细胞分化为特异性免疫应答作用的功能性谱系。T细胞系统的分化被认为是主要且完全的，但是在微环境中细胞因子的定义则是不完全的。然而，T细胞谱系之间的严格界限逐渐变得模糊。调节性T细胞群（TReg）主要起源于胸腺，这些细胞被称为天然存在的T细胞。然而，调节性T细胞群，也可以从细胞外围的母体产生，它们被称为诱导T细胞。这些诱导Treg细胞积聚的诱导物在小肠粘膜表面被发现，并且贯穿整个生命。TH17细胞是TH细胞中一个富集于黏膜表面的子集。T H 17和诱导Treg细胞的产生和维持在肠道内对

7、免疫和免疫耐受性之间的平衡中起重要作用。两个亚群的分化关键取决于转化生长的活性因子（TGF-）。新生T细胞的增加刺激Treg细胞转录调节因子Foxp3的表达，进而抑制了T H 17细胞的重要调节剂维甲酸受体相关的孤立受体T（RORt）和ROR。存在额外炎症信号可抑制FOXP3表达，最终导致TH17细胞的发展。Treg细胞能抑制在许多促炎症细胞，而TH17细胞增聘免疫细胞类型，包括高促炎症粒，从而增强了炎症反应。不过，有观点认为Treg细胞仅维持免疫耐受性和T H 17细胞的唯一的作用是在炎症中起着简化作用。的确，据报道，Treg细胞可被转化为致病性T细胞，而T H 17细胞可以获得耐受性特性和

8、中和白细胞介素-17（IL-17）从而加速化学诱导结肠炎。1.2 先天淋巴样细胞先天淋巴样细胞（ILCs）是最近发现的确定具有重要作用的淋巴细胞的粘膜。尽管它们少量存在，但它们产生大量的免疫力，是免疫应答的编排和淋巴的产生必不可少的条件。在成年小鼠中的胃肠道中，发现先天淋巴样细胞两个主要的亚类：淋巴组织诱导状（LTI样）细胞和ILC22细胞。在胃肠道中，IL-22是一种重要的免疫介质，因为它调节的表达的杀微生物的基因，如再生胰岛衍生蛋白3（REG3）家族的成员，并在对伤口愈合和组织再生有一定作用。ILCs表达特别高水平的核受体RORt，ROR与芳香烃受体（AHR）。2.水果，蔬菜和核受体2.1

9、维生素和核受体许多植物中存在的化学物质，特别是那些负责他们感官性能的化学物质，有利于我们的健康。这类化学物质包括胡萝卜中的胡萝卜素，红葡萄皮中白藜芦醇在和其他水果，还有绿茶中的抗氧化剂儿茶素。这些化合物有很多是不能由人类产生的，他们主要来源是我们的饮食。如维生素，很早以前就知道它有益于健康，特别是维生素A和维生素D的代谢产物。然而，其他植物中的化合物很可能也是有益的，但目前尚未被证明是健康必不可少物质。2.1.1 维生素A维生素A是许多生物过程必不可少脂溶性化合物。它是从植物中以类胡萝卜素的形式获得的（例如胡萝卜素），并和从动物原料视黄醇转换成若干生物活性代谢物，包括视网膜和视黄酸。胡萝卜素的

10、转换并进入视网膜都需要酶的氧化作用，进入视网膜后可以通过细胞摄取可逆地降解为视黄醇，这种视黄醇又可通过两个步骤被转换成视黄酸程。第一步首先氧化视网膜成员乙醇脱氢酶（ADH）家族或视黄醇脱氢酶（RDH）家族。第二步是由视网膜脱氢酶（RALDH）的家庭成员控制，也被称为醛脱氢酶（ALDH）家族，最后导致全反式 - 视黄酸和9-顺-视黄酸。视黄酸是小分子，具有亲脂性，可迅速扩散，由上皮分子细胞和肠树突细胞（DC）产生。它们在通过调节性T细胞的诱导对食物抗原的免疫耐受性起至关重要的作用。虽然有许多形式的ADH和RALDH，但肠道内的DCs根据在肠道中的位置（即，淋巴集结树突状表达RALDH1和肠系膜淋

11、巴结DC表达RALDH2）表达一些同种型（即ADH1和ADH4）。维生素A的代谢产物直接影响到视黄酸受体(rar)和类X受体(rxr)的转录。维甲酸受体家族包括三个亚型，每个受体的基因更通过替代基因表达和拼接产生亚型，。全反式视黄酸被结合到异源化的RXRsRAR，并且这些络合物随后会结合到特定的DNA序列上。全反式视黄酸可异构化为9-顺-视黄酸，这是生理配体RXR的同型二聚体。维甲酸受体很少形成二聚体，而RXRs可以形成二聚体或搭配其他脂质传感核受体，如维生素D受体（VDR）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs的），肝X受体（LXRs），孕烷X受体（PXR）和法尼醇X受体（FXR）。如维生素

12、A，维生素D可以从我们的饮食中获得。另外，维生素D3可以从衍生前体维生素D3获得，这是暴露在紫外线B的辐射下的皮肤通过光化学合成的促维生素3D（也称为7-脱氢胆固醇）产生的异构化。具有生理活性维生素D3的代谢产物1,25-二羟维生素D3（1,25（OH）2D3;也称为骨化三醇）可在肝脏、肾脏或将细胞免疫系统产生。维生素D3主要在肝脏和肾脏代谢生成具有生物活性的1,25（OH）2D3。虽然该代谢过程需要的酶1,25（OH）2D3在巨噬细胞和的DCs生成，目前还不清楚他们是否足以产生生理的数量。 1,25（OH）2D3结合到VDR，例如RAR，与RXR形成异源二聚体才能激活。重要的是，维生素A和维

13、生素D摄入的原发部位是粘膜，特别是胃肠道粘膜，这些维生素和许多存在于粘膜的核受体（如RORS，维甲酸受体，RXRs，LXRs和PPARs的）结合是由免疫细胞表达，特别是调节性T细胞，T H 17细胞和ILCs。维生素A在肠黏膜的代谢产物是一个为免疫平衡做出了重要贡献功能性的小信号分子，该代谢产物中的分化和功能性的作用影响B和T淋巴细胞亚群的固着特性。早期的报告显示维生素A 对TH1 细胞反应有抑制作用，因此在当时盛行着Th细胞分化的二元模式能增强的TH2细胞的活性的说法。最近，这种过于简化维生素A在TH细胞介导中的免疫力，已经重新探讨在诱导的情况下调节性T细胞和TH17细胞的作用。TGF对两个

14、亚类的分化都是至关重要的，增加了RAR的表达，TGF诱导Treg细胞的效力在视黄酸的存在下增强。在胃肠道中，维生素A在T H 17和诱导Treg细胞之间起潜在的平衡作用。外源性的CD103+ DC衍生维甲酸被证明能够抑制T H 17细胞的诱导，在体内和RAR拮抗剂给药降低了Treg细胞在粘膜固有层的数目。此外，视黄酸增强了微RNA的表达的miR-10A。在诱导Treg细胞中，miR-10a是一个影响TFH细胞分化的重要因素，它抑制B细胞淋巴瘤6（BCL-6）表达。维甲酸进而限制了诱导Treg细胞转化为TFH细胞。然而，这并不意味着单单靠饮食中维生素补充就足够预防或治疗肠道炎性疾病。介体如生长因

15、子的功能的正常发挥依赖于生长因子浓度和内环境。这可能反映出不同的核受体及其配体之间的相互作用产生不同的结果。在一个炎性或者在存在特定微生物的组成部分的微环境中，低浓度维生素A有助于Th1型和T H 17型免疫应答。的确，维生素A缺乏症能降低在感染期间的T H 17细胞应答。维甲酸诱导的miR-10a抑制了TH17细胞的表达，这是因为在诱导Treg细胞抑制了BCL-6的表达。尽管已知BCL-6抑制了T H 17细胞的发育，但miR-10a也视黄酸的存在下诱导T-bet（与TH1型相关联免疫应答）表达。这表明，T H 17细胞功能和其转化为TH1细胞样细胞还可通过视黄酸的浓度直接影响。关于维甲酸转

16、录效果因素（无论通过FOXP3，T-bet和BCL-6，通过RAR和RXR，并间接影响直接影响）表示视黄酸可通过细胞表面调节微环境受体和信号分量来调节T细胞的灵敏度。视黄酸分别通过限制诱导Treg细胞再表达IL-6受体亚基-（IL-6R）和RORt诱导IL-23由TH17细胞表达，来抑制诱导Treg细胞和T H 17细胞的IL-6和IL-23的敏感性。这可防止处于早期发育阶段的TH17细胞发生成诱导Treg细胞并直接影响T H 17细胞的生物学。重要的是，视黄酸影响淋巴细胞向肠粘膜移动，这可以在很大程度上说明其在免疫稳态的作用。它实现了由的肠归巢受体的表达47整合和CC趋化因子受体9（CCR9

17、）对CD4+ T细胞，CD8 + T细胞和B细胞的诱导来达到与TGF结合的目的。在肠道中，维生素A缺乏症或缺乏47整合素使得在次级淋巴器官通过47整合素表达的T细胞的数目下降。视黄酸的影响可以解释为诱导Treg细胞在体外生成时TGF和视黄酸的组织亲和性，诱导CCR9和47整合素的表达。维生素A是否影响TH细胞在肠道中的平衡，应以其在肠道中增加T细胞与特异性抗原的归位，Treg细胞和T H 17细胞的能力来看待，而不是以影响TH细胞稳态水平来看。今后的工作需要仔细解剖视黄酸对T细胞迁移和对TH细胞分化的直接影响的效果。表达47整合素的记忆B细胞在对缺乏维生素A的老鼠和有抑制性的老鼠的淋巴节的分布

18、同样丰富。然而，IgA抗体广泛存在，维生素A缺陷小鼠中的这些B细胞在派伊尔氏淋巴集结的产生减少，这是符合RAR在IgA分泌免疫记忆B细胞需要的。肠道DCs产生视黄酸的协同作用使其衍生出IL-6和IL-5以促进分泌IgA抗体。所以，维生素A缺乏的小鼠在小肠内分泌IgA抗体。此外，维生素A抑制免疫球蛋白类向其亚型转换，且能够诱导强烈的免疫激活与免疫病理学与过敏相关物质（例如IgG1和IgE）,可能是通过抑制过滤辅助性T细胞的分化。维生素A由此使得识别回原点不活跃和发展免疫细胞，从而限制了对于免疫病理学的电位的微妙的上皮位点。这些研究结果表明，适当的维生素水平平衡的T细胞对感染的反应后接种疫苗是至关

19、重要的，并为无害的抗原反应。2.1.2 维生素D就如维生素A一样，维生素D已经被证实了可以改变B细胞和Th细胞的免疫应答，同样的，也可以抑制TH1细胞的活性，增强TH2细胞的活性。1,25(OH)2D3是直接与VDRRXR结合在Foxp3基因的增强子，在它被接触后，TReg细胞的数量也相继增加。它表明，维生素D直接施加在T细胞受体（TCR）上，有减弱延迟-介导的信号风险，一个重要的潜在的失败因素是抗原丰富的环境，如肠安全机制。1,25（OH）2D3也可以间接地通过抑制DC细胞的成熟和分泌的IL-12的影响Th细胞分化。IL-6、IL-23，这可能有利于分化或诱导调节性T细胞的克隆扩增。此外，已

20、经观点提出，维生素D对Th17细胞的分化和迁移有更直接的影响，其中1,25（OH）2D3抑制Th17细胞的生成和负向调节他们的归位受体CCR6的表达。CCR6和其配体CC趋化因子配体20（CCL20）在控制Th17细胞向组织迁移有影响作用。RAR和VDR都RXRs可以形成异源二聚体与。如果RXRs是一个限制因素，则视黄酸和1,25（OH）2D3将竞争相同的核受体配体。缺乏维生素D会导致在上皮单层分布的T细胞的竞争能力降低，这类细胞被称为CD8+上皮内淋巴细胞（IELs）。这是由于细胞的内在缺陷，导致在维生素D58缺乏时CD8+ IELs中的增殖能力降低。有趣的是，看到维生素A发现CD8+ IE

21、Ls的发展在很大程度上也取决于TGF。这表明TGF和维生素D之间可能有电势协同效应。这可能涉及到各种核受体之间的相互作用RXRs，RORt，ROR和AHR，其表达差异通过CD8+ IELs，TCR+ IELs，TH17细胞和Treg细胞体现。因此维生素A和D必须改变淋巴细胞的活化和失活的能力，从而促进肠道免疫稳态。AHR和植物化学成分I3C。最近的研究已经证明AHR 可在TH17细胞中高度表达，并在调节性T细胞中的含量水平有升高的趋势。此外，AHR也被发现在ILC亚群61-63 和IELs64中的表达。这种高度保守的碱性螺旋环螺旋（bHLH）结构的转录因子属于感官蛋白质的PER-ARNT-SI

22、M（PAS）的结构域。转录基因主要由AHR调节，包括代谢酶的CYP1家族特别是细胞色素P450酶。AHR响应于亲脂性配体，由CYP1酶迅速代谢，这跟RAR和RORS很相似。 目前人们对AHR的生理作用了解是有限的，通过体内氧化和饮食获得的色氨酸或它的一些代谢衍生物可产生高亲和力的AHR配体，如6- 甲酰基吲哚并3,2-B咔唑（FICZ），其引发的AHR转录程序的理想的基质为CYP1酶。大部分对在肠腔中活动的AHR负责的配体是从油菜植株属中获得的，其包括十字花科蔬菜，如绿色卷心菜和花椰菜。这些蔬菜富含葡萄糖芸苔素，即合成的葡萄糖和色氨酸。植物化学吲哚-3-甲醇（I3C），是从部分的植物中所导出的

23、具有防御反应的吲哚芥子油苷葡萄糖芸苔素。在啮齿动物和人类中，I3C的给药途径是通过口服而不是腹膜内吸收，I3C能增加AHR调节活动酶如CYP1A1在胃肠道中的活性。色氨酸的转化为FICZ和AHR的形成从I3C配体都需要氧化和酸催化，这化学缩合反应发生在胃中，由于胃中具有高度活性代谢环境和较低的pH值（酸度水平由胃泌素决定，已经激活的肽基-酰胺化单加氧酶需要维生素C作为辅因子）。这些反应产生AHR配体3,3-二吲哚基甲烷（DIM）和吲哚并3,2-B咔唑（ICZ）66。除了I3C，其它天然存在的AHR配体可能是来源于水果和蔬菜，如在苹果中发现的类黄酮槲皮素，以及在红葡萄酒中发现的白藜芦醇。这使得环

24、境因素对AHR的影响极为重要，因为它是在应对环境调控（饮食）中能够启动转录的因子。事实上，一个纯种小鼠的饮食是不受控制的，但所有辅以必需的营养物质的植物材料，已大大改变肠部免疫环境的建设。具体地说,没有蔬菜材料导致IELs和RORt + ilc在小肠中的数量的减少相比吃标准饲料的或补充合成I3C的饮食同类老鼠多。不给AHR缺陷小鼠喂养蔬菜，小鼠的器官会产生密码补丁和分离淋巴滤泡，AHR的LTI的发育会延迟。对减少或缺失的密码补丁和分离淋巴滤泡的研究结果表明：更少的IgA型B细胞可以拒有害微生物于门外，可有助于疾病的治疗。对有AHR缺陷的老鼠的分析显示，这种类型的老鼠通常极少数能表达高水平的AH

25、R,比如IELs(TCR+和TCR+ CD8+子集)和RORt + ilc。因此，AHR的活动是为了维持IELs数量和增值能力，以及胎儿发育所需要的RORt + ilc 。AHR也可由其他T细胞表达,如TH 17细胞和胎儿的RORt + ilc ,但这些细胞似乎并不依赖于AHR的活性。尽管AHR能在各个部位地表达，包括上皮细胞，但AHR淋巴细胞特异性缺失是足以损害IELs与肠道淋巴集群的形成的防护。3.膳食脂肪膳食脂质的代谢产物是脂肪酸（这一些脂肪酸也可以从膳食代谢过程中产生的碳水化合物分子合成）。大多数不饱和脂肪酸来自于植物产品和鱼类，这类不饱和脂肪酸为有生物活性的化合物的合成作模板，如类固

26、醇激素。饱和脂肪酸，由于没有双键，具每个碳原子比不饱和具有更高的能量，能优先脂肪组织中结合。一般认为饱和脂肪酸对促进炎症起到传递信息的作用，而不饱和脂肪酸则具有促炎和抗炎作用。-3和-6多不饱和脂肪酸是前列腺素的前体，是有效的调节炎症调节剂。 -3脂肪酸通过用-6脂肪酸酸代谢途径发挥其抗炎作用，同时这会使得-3脂肪酸在的较低的促炎介质水平下具有更高水平抗炎介质的属性。可以通过增加鱼类的消耗和植物油的摄入来使-3和-6到达平衡。膳食脂肪在胃肠道上部的胆汁盐胶束中溶解，随后被肠上皮细胞吸收。- 3脂肪酸可以直接与免疫细胞相互作用。- 3脂肪酸结合到由炎症性巨噬细胞CD11c+表达的 G 蛋白偶联受

27、体120( G 蛋白偶联受体120；也称为-3脂肪酸受体1)上，通过激活G蛋白偶联受体120，激活强有力的抗炎作用，同时通过抑制toll样受体(TLR)和细胞因子介导的信号通路间接影响淋巴细胞的隔间。- 6脂肪酸,如长链脂肪酸,能激活在小肠粘膜上皮细胞I表达(细胞分泌肽激素刺激的释放酶,帮助消化脂肪和蛋白质)的GPR40(也称为游离脂肪酸受体1)。虽然有关免疫细胞表达GPR40报道尚未出现，但氧化- 6脂肪酸产生前列腺素等免疫调节器。在白血球中，中链脂肪酸碳(6 - 12)结合到GPR84上。不饱和碳链脂肪酸结合到单核细胞和巨噬细胞中GPR84会激活一些促炎介质的生产。脂肪也可以通过直接触发t

28、oll样受体而激活链接养分和病原体传感器通路。事实上,碳链脂肪酸和饱和长链脂肪酸已被证实能在巨噬细胞中激活TLR2和TLR4信号而促炎细胞因子的分泌。这可以用- 3多不饱和脂肪酸阻止细胞的预处理。TReg细胞和已被报道出的IL-17-细胞在表达TLR2是受其配体的影响。这表明,免疫反应性之间的平衡和耐受性可以直接影响膳食脂质。血脂和过氧化物酶体增殖物激活受体。脂氧合酶途径所产生的不饱和长链脂肪酸衍生物由（如氧化的脂肪酸酸）以PPARs来调节和检测细胞分化发育和新陈代谢。PPARs是另一类调节多种基因的表达的配体活化的核受体，可作为转录因子。PPARs通过与RXRs形成二聚体而发挥基因转录的作用

29、。PPARs在各种造血细胞,包括树突状细胞和淋巴细胞中均有广泛表达，因此，这些细胞受到氧化脂肪酸的影响。事实上, PPAR(也称为PPAR)的激活作用可以通过增加髓系细胞的细胞因子产物和T细胞内在效应来增强TH1和TH17细胞应答。据报道，与此相反的是，PPAR激动剂可间接通过细胞因子介导的DC调节抑制TH1和T H 17细胞的分化。此外，在粘膜部位，一种脂质分子伴侣表皮型脂肪酸结合蛋白（E-FABP）在优化TH17细胞分化是必须的，也可能会阻碍诱导Treg细胞的生成。缺乏E-FABP会使PPAR在T细胞中的表达增加，进而致使ROR和ROR的表达受阻，最终导致TH17细胞的极化减少。PPAR拮

30、抗剂抵消这种作用，这表明PPAR活化能有可能通过IL-6的反应的负调节机制来直接抑制T H 17细胞的发育。通常认为,通过与RORt基因启动子上稳定维甲酸和甲状腺激素受体(SMRT;也称为NCOR2)的辅阻遏物抑制因子的结合， PPAR结扎术已表现出积极抑制TH17细胞分化的作用。这表明,膳食脂肪以及脂氧合酶途径产生的脂质代谢产物的的类型和数量，影响肠道免疫内稳态。最近提到大围绕在肠道的内脏脂肪组织中的T Reg细胞种群，可抑制IL- 6的响应能力和阻止RORt 通过PPAR基因转录。内脏脂肪组织T Reg细胞影响脂肪组织的炎症状态，并且PPAR是一个协调其聚集、表型和功能的关键分子。目前,没

31、有报告称T Reg细胞种群存在于肠道，但似乎，内脏脂肪组织T Reg细胞受膳食脂质影响。4. 脂肪和肝X受体动物性食品除了含有脂肪酸外还含有胆固醇。胆固醇是细胞膜的重要组成成分。胆固醇的代谢产物在集成营养吸收、肝脏脂类代谢、肠道内稳态中起着重要作用，如羟固醇、胆汁(被分泌到上部胃肠道),分别能激活核受体LXR and FXR。但是我们对其在淋巴生物学中作用的是限的. 被多种类型免疫细胞表达的 LXR和 FXR, , 和RXRs可通过异源二聚化形成功能转录因子。FXR 在肠和肝脏中高度表达，通过使多种促炎介质在先天免疫细胞中的相对规律表达来作用于调整肠道免疫。LXR在巨噬细胞回应细菌感染时起作用

32、，其配体可以抑制例如IL-6 的促炎因子的产生。此外，LXR也参与凋亡细胞的清除和免疫耐受平衡的过程。LXRs可以抑制淋巴细胞增殖和通过LXR与目标基因ATP-binding G1基因结合的途径来改变细胞固醇含量从而降低T细胞克隆扩张。因此,LXR的缺失表达增加了淋巴细胞分裂增殖优势,导致稳态的增强和被动免疫应答。此外,LXR通过阻止AHR-induced IL-17的生成来负调节T H 17细胞分化。因此,在天然的CD4 + T细胞中超表达的LXR抑制T H 17细胞谱系分化,而不完整的LXR促进T H 17细胞分化。这种抑制的机制被认为涉及固醇调节元件结合蛋白，固醇调节元件结合蛋白是由下游

33、靶基因编码的LXR和直接与AHR竞争TH17细胞中的E-box元素启动子，并且与AHR的结合位点重复。LXR-和PPAR-通过调节细胞内的胆固醇水平和细胞分化之间直接的信号传导来抑制TH17细胞的分化。这表明一些可能从膳食脂肪代谢生成胆固醇可以抑制T细胞的分化成T H 17细胞,这与一些来源至今尚未确认的胆固醇（例如视黄酸相关的孤儿受体和t）的信号形成对比。LXRs可以通过改变蜂窝通过LXR与目标基因ATP结合盒系G1基因（ABCG1）的结合途径来改变细胞固醇的含量进而抑制淋巴细胞增殖和减少的T细胞克隆扩增。因此，LXR的缺失表达的增强了淋巴细胞分裂增殖的优势，导致体内平衡增强和抗原被动应答。

34、此外，LXR通过防止AHR诱导的IL-17生产来负调控TH17细胞的分化。因此,在天然的CD4 + T细胞中高度表达的LXR抑制了T H 17细胞谱系的分化,而不完整的LXR则促进T H 17细胞的分化。一般认为这种抑制的机制涉及固醇调节元件结合蛋白，固醇调节元件结合蛋白是由下游靶基因编码的LXR和直接与AHR竞争TH17细胞中的E-box元素启动子，并且与AHR的结合位点重复。LXR-和PPAR-通过调节细胞内的胆固醇水平和细胞分化之间直接的信号传导来抑制TH17细胞的分化。与一些至今尚未确认来源的胆固醇（例如视黄酸相关的孤儿受体和t）的信号形成对比的是，一些可能从膳食脂肪代谢生成胆固醇可以

35、抑制T细胞的分化成T H 17细胞。5.饮食产品和疾病均衡的饮食保持肠道粘膜内处于稳定水平。缺乏维生素、植物化学物质和不饱和脂肪酸可能导致体内免疫平衡失调,从而导致炎症和病理发生。一个典型的例子是缺乏AHR的动物或那些日常饮食中缺乏蔬菜的，对免疫力产生影响和阻碍的IELs 的生成。首先,IELs参与小肠上皮细胞运转,从而防止肠道绒毛受到机械性损害或者微生物损害。其次,IELs 是平衡体内微生物的重要介质，它们可以通过颗粒酶和穿孔蛋白直接溶解靶细胞,并能分泌抗菌因子（如REG3）来应对进入肠道上皮细胞的微生物。此外,AHR是直接参IL - 22 RORt + ilc和TH17细胞的生成的。事实上

36、， AhR的配体，如il 22 dim增强肠道分泌的作用，例如增加的reg3基因的表达来响应的细菌感染。最后，和AHR配体作用机制相同的饮食习惯，能通过激活il 22生产Th17细胞，影响Th17细胞和Treg细胞之间的平衡的状态。 AHR的作用也可能扩展到其他的Th细胞亚群，TH17细胞可以转换为类似于真正的Th1细胞的TH1 的状态，但它们同时保持Th17细胞的一些原始特性，包括ahr42的表达。总之，这些数据提供了低水果和低蔬菜摄入的饮食将导致炎症紊乱，而高蔬菜的摄入可能对其有保护作用的证据。膳食化合物在炎症性疾病的发病机制并不仅仅限在肠道炎症上，事实上，PPARs和AHR也参与各种代谢途径的调控和能量平衡。在几种疾病的治疗上同样具有潜在的作用，包括自身免疫性疾病，哮喘，癌症和肥胖。研究证明维生素A和D，AHR配体和脂质能活化的PPAR和LXR都能参与自身免疫性疾。例如，自身免疫性疾病的病人的1,25（OH）2D3的含量水平较低，但它如何影响组织特异性和与其他核受体相互作用仍然是未知的，