肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病

1、肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病    近年来，随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用，发现肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)变薄是部分无症状性血尿的唯一或主要病理改变，并提出了薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。随后发现GBM变薄尚可见于多种疾病，现就此方面的有关进展简述如下。 (一)GBM厚度的变异 由于完全正常的肾组织来源困难，故通常以尸体肾、移植供肾以确定正常的GBM厚度1。文献所报告的正常GBM厚度差异较大，除因肾

2、组织来源不同外，尚与下列因素有关： 1.年龄及性别1，2：正常人出生时GBM厚度约为100 nm，2岁以内增厚较快，9岁以后则缓慢增厚，40岁左右达高峰。儿童各年龄阶段GBM厚度范围(均值)如下：13岁100340(220) nm，5岁130380(260) nm，7岁160410(280) nm，9岁180430(300) nm，12岁190440(310) nm。男性GBM厚度显著厚于女性，成年男性GBM厚度为342494 nm，女性为315448 nm。 2.测量方法：GBM厚度在同一肾组织的不同肾小球之间、同一肾小球的不同毛细血管袢之间可存在一定的差异35，前者称为球间变异，后者称为球

3、内变异。因此，应测定23个肾小球的多个血管袢的GBM厚度，求出均值以保证可靠。测定GBM厚度的方法目前有算术均数(arithmetic mean)和调和均数(harmonic mean)法二种。算术均数法需选择适宜测量的GBM节段：同时见到内皮细胞窗孔紧贴GBM内层呈线状分布和上皮细胞足突间隙，此目的是为避开正切面(tangential cuts)，以减少因切片与GBM间角度的变异而造成GBM增宽的假象，Dische1认为这就增加了主观因素。调和均数法则随机测量毛细血管袢GBM厚度并对正切面进行数学校正，故无上述缺点，但计算繁琐。由于调和均数法测出的GBM厚度为正态分布，而用算术均数法测出的为

4、偏态分布，故Dische1认为测量2个或2个以上的肾小球GBM的调和均数，是目前最合适的方法。此外，Coleman等4推荐应用GBM厚度分布直方图来全面衡量GBM厚度，可避免漏诊TBMN。 3.固定方法：肾组织标本如单独用饿酸固定，则可使组织在脱水阶段被抽提出大量的脂质和少量的蛋白质，标本皱缩而影响GBM厚度3。 (二)GBM变薄与血尿的关系 病理研究表明，GBM变薄者临床上多表现为持续性镜下血尿，如Abe等6在998份肾活检标本中发现有8例GBM变薄(200 nm)，他们均来自临床表现为持续性镜下血尿的患者。即使在呈其他病理改变的肾脏病中，伴有GBM变薄者血尿发生率亦高于无GBM变薄者。如在

5、一组IgA肾病中伴有GBM变薄组镜下血尿发生率为96%，而单纯的IgA肾病(GBM厚度正常)为72%(P0.02)7。对临床表现为特发性血尿患者肾组织病理研究亦显示GBM变薄或TBMN发生率较高，如在儿童再发性血尿中发生率可达26%。成人肾性血尿中发生率可达28%，高于IgA肾病(21%)3。可见，GBM变薄与血尿之间存在病因关系。 有关GBM变薄何以发生血尿目前尚不清楚。近年来有学者应用“修复缺陷学说”解释TBMN的血尿发生机制。该学说认为肾小球毛细血管袢上存在有红细胞可以通过的自然孔道(leaks)，其数目与GBM厚度有关，当GBM变薄时，孔道数目增加，长度变短，使红细胞渗漏压增加而发生血

6、尿8。 (三)TBMN的诊断标准和鉴别诊断 TBMN诊断的必备条件是GBM变薄，但何谓变薄尚未统一，应用各种有病变的肾组织，或以往他人的资料，无性别及年龄匹配的GBM厚度作对照是不妥的9。Dische1建议各单位应尽可能用标准方法建立自己的正常GBM厚度范围。Cosio等10采用的GBM变薄标准 如下：(1)弥漫或节段性GBM变薄，平均厚度200 nm；(2)GBM变薄的区域占血管袢滤过膜的50%以上；(3)有一个以上的血管袢GBM变薄。TBMN诊断标准应以严格为宜，因：(1)GBM变薄在普通人群中发生率可达5.2%9.2%，当在血尿患者中发现GBM变薄时，尚难确定其就是病因9；(2)GBM变

7、薄可为后天获得性病变(见后述)。Abe等6提出的成人诊断已被部分学者所接受2。具体如下：(1)光镜下肾小球正常或轻微异常；(2)GBM弥漫性变薄，厚度200 nm或更薄；(3)免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积；(4)除外Alport综合征(Alport syndrome, AS)和其他系统性疾病。儿童病例可借鉴此标准，但应根据各年龄段的GBM正常范围以确定GBM是否变薄。TBMN应与IgA肾病、系膜增殖性肾炎、AS相鉴别，其中与前二者区分相对较易。当AS有典型临床表现(肾功能减退、神经性耳聋、眼异常)及特征性病理改变(GBM致密层不规则增厚及广泛撕裂)时与TBMN鉴别不难。但儿童病例可缺乏

8、典型症状而仅表现为单纯性血尿，GBM变薄亦可是唯一病理改变。因此，仅根据临床表现及电镜检查易将早期AS误诊为TBMN，此时，免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。简言之：X连锁显性遗传(X-linked domine ant, XD)的AS(约占总AS的85%)，其GBM缺乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏胶原3链的非胶原结构区的28 000单体，用Goodasture综合征患者血清或多克隆抗GP抗原兔血清孵育肾标本，XD-AS的肾组织均不着色。而TBMN均可正常着色；同样，针对5()链胶原区域的单克隆抗体不能着染XD-AS肾标本，而TBMN染色正常，TBMN肾小球对GP抗原单克隆

9、抗体染色亦正常11。 (四)TBMN和IgA肾病 IgA肾病可发生多种形式的GBM损害，其中GBM变薄引人注目。Cosio等10报告IgA肾病中GBM局灶或弥漫性变薄的发生率为12%，系膜增殖性肾炎中为13%。Berthoux等7报告IgA肾病中约1/3发生GBM变薄；IgA肾病合并GBM变薄有以下特点：女性比例高，镜下血尿多见，多数有肾脏病家族史。Berthoux等7认为GBM变薄可能是IgA肾病独特的病理学标志，亦可能是二者偶合或致病基因上存在某种关联。Cosio等10根据IgA肾病和系膜增殖性肾炎中GBM变薄发生率高于其他病理类型、且多数有血尿家族史的特点，认为肾活检中发现GBM变薄提示

10、以下几点：(1)存在家族性血尿；(2)GBM变薄者易罹患其他肾小球疾病；(3)当TBMN和其他肾小球疾病并存时，前者常干扰后者的诊断和治疗。目前对IgA肾病并GBM变薄病例的临床过程报告尚不一致，Cosio等报告这部分病例临床症状及病理损害均较重，而其他报告显示其特点类似单纯的TBMN。 (五)GBM变薄的发生机制 1.基因突变：家系调查表明，TBMN约80%100%有阳性血尿家族史，后代中约50%发病，男女比例接近，显示其遗传方式为常染色体显性遗传2，11。此点与AS主要以XD方式遗传不同，加上免疫组化检查所见TBMN之GBM存在GP抗原而XD-AS缺如，说明二者有本质的区别。GBM主要由胶

11、原组成，其分子由三条肽链缠绕而成。已知链()亚单位有6种，即16链。相应的编码基因为COL4A1COL4A6。1()、2()链广泛分布于多种基膜，而35()链则主要分部于肾脏、耳、眼。已证实XD-AS发病系因COL4A5/COL4A6(位于X染色体)突变所致，常染色体隐性遗传的AS与COL4A3、COL4A4(位于2号染色体)突变有关。TBMN患者GBM极度变薄提示有胶原缺陷11。有人推测，胶原基因突变产生了TBMN。从遗传方式看，COL4A5、COL4A6在TBMN中的致病性可除外，有学者也排除了COLA1、COL4A2突变与TBMN有关的可能性11。最近有学者报告在一个良性家族血尿的家系中

12、(先证者为TBMN)，发现编码4()链胶原区域的COL4A4发生了错义突变(missense mutation)12；但另一项研究则未发现TBMN家族存在有COL4A3、COL4A4突变，同时也排除了GBM另外二种组分纤粘连蛋白(fibronectin)和层粘连蛋白B2(laminin B 2)的编码基因突变与TBMN发病有关，说明TBMN基因存在异质性(heterog neity)13，其确切定位有待进一步研究。 2.获得性GBM变薄：多种获得性肾小球疾病可有GBM变薄，但有学者认为这不能除外是原发病和TBMN并存10。Coleman等5曾测定了8例微小病变型肾病的GBM厚度，发现6例(6/

13、8)肾组织含有GBM显著变薄的肾小球，其中4例平均GBM厚度亦变薄，这些病例均无肾脏病家族史。对一例局灶性球性硬化者连续3次肾活检显示，其GBM厚度由正常而进行性变薄。他们还注意到即使已变薄的GBM，亦可随原发病好转而增厚至正常，即GBM厚度呈可逆性改变14。有学者报告了对类风湿性关节炎伴尿异常患者GBM厚度的测量结果，发现接受金制剂治疗者，其GBM厚度显著薄于未接受者，在肾小球脏层上皮细胞内含有金颗粒者几乎均发生了GBM变薄15。可见，GBM变薄可为继发性或获得性病变。已知脏层上皮细胞是GBM合成的主要细胞，其功能损害可导致型胶原合成和分布失衡而使得GBM厚度异常。 参考文献 1Dische

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