局部晚期直肠癌的术前同步放射治疗和化疗

1、    局部晚期直肠癌的术前同步放射治疗和化疗        【摘要】目的观察15例局部晚期直肠癌术前放射治疗和化疗 (术前放化组)后外科手术的结果,以同期27例直肠癌术前放射治疗加手术治疗作为对照组，分析其疗效及毒副反应。方法15例局部晚期直肠癌予术前放射治疗（DT 4046 Gy , 2023次， 45周完成）加同步化疗（氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸钙静脉滴注和脱氧氟尿苷口服）。对照组为同期27例局部晚期直肠癌，予术前放射治疗，DT4050 Gy, 20 25次，45周完成。结

2、果术前放化组和对照组均未因急性毒副反应中断或延迟治疗。肿瘤根治性切除率分别为73.3% 和37.0% (2=5.08,P=0.024)。保肛率分别为26.6%和3.7% (2=4.85,P=0.028) ,其中低位直肠癌的保肛率分别为27.3%和0.0%(2=6.04,P =0.014);总缓解率（CR+PR) 分别为46.7%和18.5%(2=3.74,P=0.053);T期别下降率分别为53.3%和33.3%(2=1.60,P=0.206); 3年生存率分别为66.7%和55.6% (2=0.49 ,P =0.485), 3年无瘤生存率分别为40.1%和 33.2% (2=0.87,P=0

3、.663);局部复发率分别为26.7%和48.1%(2=1.85,P=0.174)。结论放化组急性毒副反应可以耐受并取得较高的手术切除率。放化组并未因较多保肛而降低生存率和增加局部复发，放射治疗期间全程应用氟尿嘧啶和脱氧氟尿苷作为放射增敏剂是安全和有效的。【关键词】直肠肿瘤/放射疗法；直肠肿瘤/药物疗法；手术前处理; 直肠肿瘤/外科学 Pre-operative radiochemotherapy of locally advanced rectal cancerSUN Xiaonan, YANG Qichu, HU Jianbin(Department of Radiation Oncolo

4、gy, Sir Run Run Shaw Hospital,College of Medicine Zhejiang University, Hangzhou 310016，China)【Abstract】Objective To evaluate the results of pre-operative radiochemotherapy followed by surgery for 15 patients with locally advanced un-resectable rectal cancer. Methods15 patients with advanced non-resc

5、table rectal cancer were treated with pre-operation irradiation of 4046 Gy plus concomitant chemotherapy(5-Fu+CF and 5'-DFuR)(RCS group).For comparison, 27 similar patients ,treated by preoperative radiotherapy (4050 Gy) plus surgery served as control (RS group).ResultsNo radiochemotherapy or ra

6、diotherapy were interrupted and then was delay because of toxicities in both groups. The radical resectability rate was 73.3% in the RCS group and 37.0%(P=0.024) in the RS group .Sphincter preservation rates were 26.6% and 3.7%,respectively (P=0.028). Sphincter preservation rates of lower rectal can

7、cer were 27.3% and 0.0%,respectively(P=0.014).Response rates of RSC and RS groups were 46.7% and 18.5%(P=0.053).The tumor downstage rates were 8(53.3%) and 9(33.3%) in these groups (P=0.206). The 3-year overall survival rates were 66.7% and 55.6% (P=0.485),and the disease free rates were 40.1% and 3

8、3.2% (P=0.663).The 3-year local recurrent rates were 26.7% and 48.1% (P=0.174).No obvious late effects were found in either groups. Conclusions High resectability are possible following pre-operative radiochemotherapy and can have their sphincters preserved. It is important to improve the quality of

9、 the patients' life even without increasing the survival or local control rates. Preoperative radiotherapy with concomitant full course chemotherapy (5-FuCF and 5'-DFUR) is effective and safe.【Key words】 Rectal neoplasms/radiotherapy; Rectal neoplasms/ drug therapy ; Preoperative care; Recta

10、l neoplasms/surgery 局部晚期直肠癌，可通过术前放射治疗或同步化疗+放射治疗以取得降期的效果并可能达到切除的目的。大多数术前放射治疗+化疗的临床研究是以氟尿嘧啶在放射治疗的某一时段或全程中持续静脉滴注来达到放射增敏的作用1-3。本科从1995年12月至1997年1月对 15例局部晚期直肠癌给予术前放射治疗加全程同步化疗（氟尿嘧啶静脉滴注和脱氧氟尿苷口服）,并以术前放射治疗的同期27例直肠癌为对照，评价其疗效和毒副反应。 1材料与方法1.1临床资料：设经病理确诊的局部晚期直肠癌共15例为术前放化组，其中男性12例，女性 3例，年龄 3372岁，中位年龄56岁。病理类型中中分化管

11、状腺癌 4例,中分化腺癌3例,低分化腺癌3例,混合性腺癌4例,乳头状腺癌1例。对照组27例，男性21例，女性6例，年龄 1871岁，中位年龄58岁。病理类型中中分化管状腺癌9例，中分化腺癌6例,低分化腺癌4例，混合性腺癌6例,高分化腺癌2例。2个组病例卡氏评分均70分。肛门指检和影像学检查（直肠内B超、腹部CT或MRI）进行术前分期并确认局部肿瘤固定无法行根治性切除。按1997年国际抗癌联盟（ UICC）结直肠癌 TNM分期结果如下：术前放化组中T3 N0M0期5例, T4 N0M0期6例， T4N1M0期4例；对照组中 T3N0M0期14例, T3N1M0期3例，T4N0M0期3例，T4N1

12、M0期5例， T4N2M0期2例。2个组病例肿瘤均位于直肠中、下段(511 cm)， 肿瘤下缘距肛门的距离分别为（7.53±4.10 ） cm 和（7.19±3.29） cm ，2个组相似(t=0.217,P>0.05)。低位直肠癌（距肛门8 cm以下）分别有11例和20例。每例中便血、腹胀、病灶部位疼痛、便次增多、腰骶部酸痛和肛门坠胀等症状至少有3项以上。 1.2治疗方法：2个组放射时设野方法一致，均采用10 MV X射线，照射野为盆腔前、后野加两水平侧野或盆腔后野加两水平侧野，部分病例在40Gy后局部加量。术前放化组外照射剂量DT4046 Gy,平均41.5 Gy

13、, 2023次， 45周完成。对照组剂量DT 4050 Gy，平均42.6 Gy,2025次，45周完成。术前放化组化疗方案为甲酰四氢叶酸钙（CF）300 mg、氟尿嘧啶（5-Fu）500 mg/m2,第1周第13 d和第4周第13 d静脉滴注。其余放射治疗期间给予脱氧氟尿苷（5'-DFuR）200 mg, 3次 /d，口服。放射治疗+化疗或放射治疗结束后45周手术，术前复查影像学，术后常规化疗（5-Fu为主方案）46个周期。 1.3不良反应评价标准：按世界卫生组织(WHO)的要求观察2个组急性毒性反应。 1.4疗效评价参数及标准：术前疗效按国际抗癌联盟(UICC)实体瘤的疗效评价标准

14、分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、好转(MR)、稳定(SD)和病变进展(PD);总缓解率为 CR+PR；总有效率为CR+PR+MR。总结外科治疗效果（根治性切除率、保肛率和手术并发症）;对比治疗前临床分期和切除标本病理分期，综合评价近期疗效、降期效果。全组病例随访均满 3年，比较2个组病例的3年生存率和局部复发率。1.5统计方法：生存率计算采用Kaplan-Meier法，显著性差异采用Logrank检验，构成比采用2检验。2结果术前放化组患者在治疗开始后 510 d（中位天数 7 d）,单放组为718 d(中位天数 10 d),临床症状均有不同程度的改善，如便血或粘液血便减少、腹胀或

15、局部疼痛减轻；肛门指检可触及的肿瘤开始退缩和指套染血明显减少。术前放化组根治术11例，姑息术3例，探查术1例；对照组根治术10例，姑息术15例，探查术2例。手术根治性切除率分别为 73.3% 和37.0%(2=5.08,P=0.024)。2个组分别有26.6%和3.7%的病例保留了肛门功能(2=4.85,P=0.028)。其中低位直肠癌的保肛率分别为27.3%和 0.0%(2=6.04,P =0.014)。2个组患者无手术并发症死亡。切除标本病理形态学变化（放射治疗和化疗反应）：术前放化组度反应 2例，度反应 10例，度反应 3例；对照组度反应16例，度反应11例。结合影像学检查和手术病理结果

16、评估疗效:术前放化组CR 2例,PR 5例, MR 6例, SD 2例；对照组PR 5例，MR 11例，SD 11例。 总缓解率分别为46.7%和18.5% (2=3.74,P=0.053)。2个组病例N分期均无变化。2个组病例治疗后TNM分期：术前放化组T0N0M0期2例， T3N0M0期 8例， T3N1M0期 1例，T4N0M0期 1例， T4N1M0期 3例 。对照组T2N0M0期 4例， T2N1M0期 2例， T3N0M0期13例，T3N1M0期 1例， T4N1M0期 5例，T4N2M0期2例。术前放化组 2例 T3期降为 T0期,6例 T4期降为 T3期；对照组 6例 T3期降

17、为 T2期,3例 T4期降为 T3期。 T期别下降率分别为53.3%和33.3% (2=1.60,P=0.206)。术前放化组和对照组 3年生存率分别为66.7%和55.6% (2=0.49 ,P = 0.485)， 3年无瘤生存率分别为40.1%和 33.2% (2=0.87,P=0.663) ，局部复发率分别为26.7%和48.1%(2=1.85,P=0.174)。术前放化组 4例保肛病例中 1例双肺转移带瘤生存，其余3例未发现局部复发和远地转移，4例保肛患者排便功能均正常。术前放化组急性毒性反应主要为肛门皮肤反应。其中 7例出现度肛门皮肤反应,给予局部对症治疗； 1例出现度腹泻口服易蒙停

18、 3 d后好转;1例病人出现度白细胞下降,予皮下注射惠尔血75 g/d，3 d后白细胞升至5.5× 109/ L。其余患者反应不严重而未予特殊治疗。对照组度肛门皮肤反应 9例,度腹泻 2例,度白细胞下降1例。术前放化组与对照组、度急性毒性反应分别为73.3%和44.4%(2=3.25,P=0.071)。2个组患者无一例因急性毒副反应而中断或终止治疗，且均未发现影响生活质量的严重晚期反应。3讨论美国MD安德森癌症中心的研究表明，对于局部晚期直肠癌,术前同步放射治疗+化疗较术前放射治疗能更好的控制盆腔病变和提高生存率,而术前放射治疗+化疗急性毒性反应较大,但可耐受，晚期副反应与单纯放射治

19、疗并无差别1。本研究中术前放化组的、级急性毒性反应发生率高于对照组，但差异无显著性意义，且经对症、支持治疗后不影响治疗的进行。2个组病例均未发现影响生存质量的严重晚期毒副反应。局部晚期直肠癌术前放射治疗加同步低剂量5-Fu持续灌注其并发症可以接受，其目的是为了取得一定的肿瘤临床和病理的降期效果并提高根治性切除率。随着切除率的提高将对提高局部控制率和生存率起到一定的作用4。大多数临床研究是以 5-Fu在放射治疗的全程持续静脉滴注或放射治疗的第1周或最后1周静脉滴注1-3，或用呋喃氟尿嘧啶（FT-207）或优福啶(UFT)加甲酰四氢叶酸钙全程口服作为放射增敏剂5。为了提高局部放射治疗效果以尽快缓解

20、局部晚期直肠癌患者的临床症状和提高全身治疗效果，放射治疗+化疗的患者在放射治疗的第1周和最后 1周分别加用了3 d静脉化疗,同时在放射治疗中加用5'-DFuR 口服作为增敏剂。Watanabe等6对53例进展期结直肠癌研究发现单次口服5'-DFuR,在肿瘤组织和淋巴结中5-Fu的浓度明显增高，并可以观察到嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPyse 酶）的激活，肿瘤组织在24 h，淋巴结在 8 h，仍可保持有效的5-Fu浓度。肿瘤组织中PyNPyse 酶的活性明显高于正常肠粘膜中该酶的活性（P<0.05），而5'-DFuR是通过PyNPyse酶的转化作用来杀伤肿瘤细胞。因此在

21、放射治疗期间全程应用适当剂量 5'-DFuR口服作为放射增敏剂应是安全和有效的，而且在放射治疗中选择口服药物作为放射增敏剂替代 5-Fu的持续静脉滴注,可明显减少静脉炎的发生，方便易行，患者容易接受并可在门诊进行。当然同步放射治疗+化疗时口服5'-DFuR的最佳剂量有待进一步探讨。本研究中术前放化组的保肛率高于对照组,且有显著性意义。因此，尽管术前放化组的肿瘤局部控制率和生存率高于对照组的结果无显著性意义，但至少可以说明放化组没有因为保肛缩小手术范围而增加局部复发和降低生存率,这对于满足患者保肛要求和提高患者的生活质量具有重要的意义。通过术前放射治疗+化疗得到尽可能高的手术切除

22、率是取得治愈的关键4,7。本研究术前放化组的手术切除率明显高于对照组，且有显著性意义，而生存率和局部控制率较高的结果无显著性意义。这可能与病例数较少有关，有待临床进一步积累病例。就放射治疗技术而言，应强调制定精确的放射治疗计划以最大程度减少正常组织的毒副反应。因为用生物模式分析的结果表明，三野和四野技术比二野技术有较少的肠道并发症8。在同步放射治疗+化疗时，更应注意这一问题。 作者单位：孙晓南（310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院放射治疗科）杨起初（310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院放射治疗科）胡建斌（310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院放射治疗科）参考文

23、献1，Weinstein GD, Rich TA,Shumate CR,et al.Preoperative infusional chemoradiation and surgery with or without an electron beam intro- operative boost for advanced primary rectal cancer .Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995, 32:197-204. 2，Chen ET,Mohiuddin M,Brodovsky H,et al.Downstaging of advanced rect

24、al cancer following combined preoperative chemotherapy and high dose radiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994,30:169-175. 3，Minsky BD,Cohen AM,Kemeny N,et al. The efficacy of preoperative 5-flurouracil, high-dose leucovorin,and sequential radiation therapy for unresectable rectal cancer.Cancer ,1993, 71 :3486-3492. 4，Rich TA,Skibber JM,Ajani JA,et al. Preoperative infusional chemo-radiation therapy for stage T3 rec