双氟核苷类药物中间体的合成研究

1、双氟核昔类药物中间体的合成研究本文从网络收集而来,上传到平台为了帮到更多的人,如果您需要使用本文档, 请点击下载按钮下载本文档(有偿下载),另外祝您生活愉快,工作顺利,万事 如意！摘要吉西他滨等双氟取代类药物是核昔类药物中重要的组 成局部,本课题应用现代研究手段,以2-脱氧-2, 2-二氟-3, 5-二苯甲酰基-D-味喃核糖为原料,通过磷酸 法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三种不同的合成 方法合成目标核昔药物中间体,并对合成工艺进行了 优化研究,筛选出适合的合成方法.试验结果如下：一、以磷酸作为磷酸化试剂,与原料核糖合成了 2-脱 氧-2,2-二氟-D-味喃核糖-1-磷酸酯,通过高效液相色谱

2、(HPLC)作出原料的浓度标准曲线和线性方程,用来计 算反响物的转化率.合成工艺的优化条件为：反响温度80C,反响时间3h,溶剂乙睛容量为15ml,磷酸 用量为.通过磷酸化法得到的最高转化率为,转化率较低.二、以磷酸和五氧化二磷制备的非均相磷酸 化试剂作为磷酸化试剂,与原料核糖经过一系列反响 生成2-脱氧-2,2-二氟-D-映喃核糖-1-磷酸酯,合成工艺 的优化条件为：反响温度70C,反响时间3h,投料量, 水解水用量为.通过非均相磷酸化试剂法得到的最高转化率为,转化率不高.三、以五氧化二磷为磷酸 化试剂,与原料核糖合成2-脱氧-2,2-二氟-D-味喃核糖 -1-磷酸酯钾盐,通过单因素试验得到

3、的优化条件为： 五氧化二磷与四氯化碳溶液的液质比为3ml/g,原料的摩尔比n 核糖：n 五氧化二磷=1:,反响温度 55C,反响时间2h,水解水用量为总物料量的 5%, 水解反响时间2h,水解反响温度为40Co在单因素实 验根底上,对原料 n 核糖：n磷酸化剂摩尔比,磷 酸化反响温度,磷酸化反响时间,水解水用量占总物 料量的比例进行了四因素三水平的正交实验,得到了 优化的反响条件：n 核糖：n磷酸化剂=1:,磷酸化 反响温度为55C,磷酸化反响时间小时,水解反响水 量为总物料量的5%.针对优化后的条件作了两组平 行试验,得到平均转化率为 .转化率较高.四、针 对羟基脱保护过程进行了研究,得到的

4、优化条件为： 甲醇-四氢陕喃的用量为9ml,前期氨水用量为6ml, 前期反响时间2h,后期氨水用量为12ml,后期反响时 间为9ho产率最高可达.五、用红外光谱分别对磷 酸化产物和脱保护产物进行了鉴定,证实了磷酸化反 应和脱保护反响的发生.综上所述,可以选用五氧化 二磷作为合成2-脱氧-2,2-二氟-D-陕喃核糖1-磷酸酯 的磷酸化试剂,经红外光谱鉴定后,可以确定合成的物质为目标产物.第一章文献综述核昔类药物的概况核昔类化合物是一种可以用来治疗疾病的化学类药 物,它在药物市场中的地位十分重要,这类药物的数 量与日俱增.核昔似物一般是非天然核甘,这种核昔 类似物与天然核昔等物质在化学分子结构中有

5、一定得 相似的地方,正因如此,这类药物在体内才可以到达 以假乱真的效果,不仅可以对体内的核酸的代谢过程 进行干扰,而且可以直接作用于核酸的代谢过程,从 而阻断核酸、蛋白质等物质的生物合成,因此这类药 物在抗病毒、抗肿瘤等应用于化疗药物中占有十分重 要的位置,在此类药物中占有很大比例,在今年的药 物研究进程中,开展速度很快.核昔类似物一般为嘿 吟类核昔类似物氯法拉滨、氟达拉滨、安妥明、克 拉屈滨等和喀咤类核昔类似物吉西他滨,阿糖胞 昔等,它是一类高效的抗代谢药,一般具有相似化学 结构和和相近的作用机制.核昔类化合物的结构特点核昔类化合物由于其独特的结构特点和作用机制,逐 渐受到各类医药厂商和科学

6、家们的欢迎,这种现象存 在其必然性.核昔类化合物从化学结构的角度来看, 主要是由碱基和糖基组成的.病毒一般情况下寄生于 细胞中,它的繁殖依赖于寄生细胞,它的繁殖过程就 是细胞的代谢过程,细胞内的脱氧核糖核酸 DNA的 遗传信息是由组成 DNA链的核昔的序列表达,核昔 是核酸的一种根本组成成分,其参与了生物体内基因 信息的保存、转录和复制.核昔类物质是细胞中一种 重要的组成物质,在当今医药领域中,一种有效的抑 制肿瘤细胞的生长和病毒的繁殖的手段便是以核昔类 似物作为的治疗方法.在抗病毒繁殖和抗肿瘤的领域 中大量的核昔类化合物被大量的开发和应用,主要的 研究方向为对核昔的核糖基团或碱基进行定向改造, 在核昔化合物分子上引入特定的活性基团,使这些核 昔与体内的核昔存在相异性,对于底物方面的识别能 力,人体自身的酶系统要优于病毒,因此,人体细胞 会对特定引入体内的核昔类似物的底物起到识别作 用,而病毒仅仅具有较差的识别水平,这些被引入到 人体内的核昔基团自然会参与到病毒的繁殖代谢过程 中,在病毒繁殖的某一重要阶段中起到阻碍作用,进 而使病毒的繁殖得到限制,起到治疗疾病的作用.核昔类药