MDS的支持治疗和螯合治疗是挽救生命,还是仅仅降铁治疗

1、MDS的支持治疗和螯合治疗：是挽救生命，还是仅仅降铁治疗？Heather A. Leitch Linda M. Vickars骨髓增生异常综合征（MDS）的特点是血细胞减少，有转化为急性髓细胞白血病（AML）的风险。虽然有新的治疗方法可用，但MDS主要治疗仍是支持治疗，支持治疗的目的主要是减轻血细胞减少的影响，给予输注血制品。红细胞输注使患者有铁过负荷的风险（IOL）。在地中海贫血患者（BTM）中，慢性红细胞输注导致IOL，最终不可避免的发展为器官功能衰竭和死亡。给予铁螯合剂(ICT)治疗，BTM的生存率在第2个十年接近正常水平，和ICT治疗相关。ICT在BTM患者的作用包括逆转心律失常，改善

2、左室射血分数，阻止肝纤维化，减少葡萄糖不耐受。还不清楚这些特异性作用是否会在MDS患者中出现。最近MDS回顾性研究证实输血依赖和IOL对生存率和向AML转化有不良影响，降铁治疗可以减轻其不良影响。这些数据提示应该进行进一步的研究。ICT治疗有潜在的毒性，治疗繁琐，花费大，所以对于MDS患者需进一步数据证实其治疗的有效性，治疗利大于弊才可启动治疗。由于大多数MDS患者最终需要输血，MDS患者输血依赖和ICT对公共健康的影响是巨大的。本文总结了血细胞减少对MDS患者的影响以及相关治疗减轻这种影响，着重于红细胞输注及其并发症，特别是关于铁负荷。MDS是克隆性疾病，特点是无效造血，血细胞减少，有转化为

3、AML的风险。国际预后评分系统（IPSS）和WHO预后评分系统(WPSS)可以预测生存率和转化为AML的风险。MDS诊断时的中位年龄是70岁或80岁，大多数患者不适合造血干细胞移植，而目前造血干细胞移植是唯一可治愈MDS的方法。MDS的其他治疗包括红细胞生成刺激剂、去甲基化药物和免疫调节药物。目前已提出MDS序列治疗的策略是临床受益最大化，以及提出了结果的标准化报告。尽管MDS治疗已取得了一些进展，但对于许多MDS患者，支持治疗仍是唯一的选择，治疗的目的是尽量减轻血细胞减少对生活质量和并发症的影响，而过多的干预治疗并不能改变MDS的进程。大多数低危MDS的主要特点是无效造血，凋亡率增加导致外周

4、血细胞减少。贫血是MDS患者最常见的血细胞减少症状，常导致需要红细胞输注。这就使患者有铁过负荷（IOL）的风险，这会导致患者心脏、肝脏和内分泌功能异常。最近有研究证实了贫血，输血依赖和IOL对生存率和AML转化有不良影响。在美国，MDS发病率为3.4每100,000人，每年至少有10000新发MDS病例。大多数患者最终都需要输血；因此，这对公共健康影响巨大，并进一步增加了治疗该病的费用。去铁螯合治疗（ICT）已在地中海贫血中证实了其益处，最近研究数据也表明ICT对MDS的生存率有有利影响。本文对MDS的血细胞减少和临床常规治疗方法（非干细胞移植）进行综述，重点讨论红细胞输注及其并发症，特别是铁

5、过负荷。由于目前推荐降铁治疗限于低危MDS，所以讨论主要在低危MDS组进行。支持治疗中性粒细胞减少和血小板减少在IPSS中，中性粒细胞减少定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5 × 109/L，46%患者存在中性粒细胞减少；而6%患者出现严重中性粒细胞减少 (<0.5 × 109/L) 。除了IPSS评分，中性粒细胞减少对死亡没有其他预后意义。没有数据支持对低危MDS患者预防性应用细胞因子和抗生素，所以不推荐对低危MDS患者进行上述治疗。在127名难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）的MDS患者中进行了血小板减少对生存率影响的研究。研究显示13%患者存在血

6、小板减少（<100 × 109/L），98%患者有贫血（血红蛋白HGB低于正常下限；60%患者HGB<100g/L），24%患者中性粒细胞减少（ANC<1.8 × 109/L）。多因素分析显示IPSS评分（P=0.0001）和血小板减少与总生存率明显相关（P=0.0039）；血小板每增加25 × 109/L ，HR为0.93（95%CI 0.88-0.98）。另一项研究包括2410名MDS患者，1605名（67%）患者存在血小板减少，24%患者有出血表现。460名患者的死因与AML转化无关，其中在20%患者中，出血是死亡促进因素，10%患者中出血

7、是死亡唯一因素。85%多次输血的患者可能出现输血反应和异源免疫，因此只有出血时才应给予血小板输注。对于血小板减少，细胞因子支持治疗的应用落后于贫血和中性粒细胞减少中细胞因子的应用。严重的副反应限制了重组白介素IL-11，IL-6和血小板生成素的应用。Romiplostim 是一种Fc融合蛋白，这种药物和eltrombopag 能刺激血小板生成，目前临床实验正在MDS患者中进行。贫血大多数MDS患者进展为输血依赖，输血对于许多MDS患者是唯一的干预治疗方法。大多数患者在诊断时血红蛋白水平低于正常，而IPSS中，60%患者HGB<10g/dL，27%患者HGB<8g/dL。贫血对生活质

8、量有明显的影响。慢性贫血与心脏并发症有关；12名依赖输血的患者（平均HGB 8.7±1.4g/dL）中有11名患者有心脏重塑，与此相比，27名HGB11.3±2.4g/dL的患者中有13名患者出现心脏重塑。在美国，有医疗保险的患者群体中，705名MDS患者中522名（74%）在随访的三年中出现过心脏事件（48%为充血性心力衰竭，53%为心律失常；其中79%患者有过输血，54%的患者没有输血经历（P<0.0001）。贫血增加了心脏输出量，导致左心室肥厚，加速了冠脉综合征的发生，同时存在的肾功能不全和促红细胞生成素（EPO）生成减少，使贫血进一步恶化。输血反应包括每百万红

9、细胞单位传播菌血症的发生率为0.2，在一项研究中，80%患者需要特殊选择血液制品，94%曾出现反应的患者输血前需用药。输血和相关花费在美国，输注一单位红细胞需花费大约500美元，这其中不包括药物的费用，医疗费用，实验室检测和处理并发症的费用。患者相关的损失也不包括在内，估计每输注一单位额外需要花费450美元。在50名MDS患者中，每年每位患者输注的红细胞平均数量是11单位（0-91.3），平均花费为4877美元（0-67050美元）。与此相比，根据NCCN指南，治疗MDS每年药物花费为63577美元，如包括每月输注两单位红细胞和铁螯合剂治疗，每年的费用将增加到104989美元。旨在减少输血依赖

10、的药物治疗理论上应该降低治疗费用。例如，MDS患者随机接受EPO±G-CSF治疗或支持治疗，在一年的治疗中比较输血费用，在细胞因子反应组为2085欧元，而在支持治疗组为7579欧元。但是，节省的费用（5495欧元）远少于细胞因子的费用（19121欧元）。即使这样，生活质量和其他脱离输血所获得的益处也是极为重要的，一定超过了这些费用的价值。已有研究证实红细胞生成刺激剂可改善贫血，并可能提高生存率。输血依赖和生存率最初证实红细胞输注依赖对生存率有不良影响的研究来自意大利。该研究包括467名患者，研究表明输血依赖的患者总生存率（OS）和无白血病生存率(LFS)要更低一些（每4周红细胞输注铁

11、过负荷铁的悖论铁是生存所必需的元素，但过量又是致命的。铁的重要功能包括细胞呼吸，DNA合成，转录，增殖，对低氧血症及炎症的反应。铁代谢平衡是由食物和吸收调节，分布由铁调素调节。防止铁过多的调节包括铁结合蛋白，超氧化物歧化酶和过氧化物酶。但是，如果超出了其调节能力，将产生活性氧，可能损伤脂质，蛋白和核酸，导致细胞死亡或变形。每单位红细胞含有200到250mg的铁，机体没有排泄过多铁的机制。网状内皮系统是相对无毒性的铁贮存系统，可贮存10到15克铁，相应为50单位红细胞铁含量。当超出了网状内皮系统的贮存能力，铁在组织中沉积，导致组织损伤，如果患者每个月输血2个单位，2年后将出现上述反应。铁对细胞生

12、长调节作用有文献表明，铁参与了细胞生长和分化异常调节。在体外培养中，铁对红系祖细胞有抑制作用。用42名MDS患者外周血进行红系集落培养，对于铁蛋白升高的患者，红系爆发集落形成单位（BFU-E）平均为2.35，而铁蛋白正常的患者中，BFU-E平均为10.1（P0.004）。体外实验和在肺癌细胞诱导凋亡的小鼠模型中证实应用螯合剂降铁有抗增殖活性的作用。ICT药物去铁胺有上调一种减慢肿瘤生长和抑制转移的基因的作用，并能诱导AML细胞系NB4和U937分化。在临床中，降铁可能降低肿瘤发生的风险。例如，在一项前瞻性研究中，在肝炎病毒C感染的患者中应用放血术和低铁饮食，随访10年后发现肝细胞癌的发生率由3

13、9%降低到8.6%（P=0.0337）。同样，在最近的一项研究中，1277名患有周围动脉血管病的患者随机分组，进行放血疗法或观察。放血组铁蛋白下降，令人惊奇的是该组发展为内脏肿瘤的风险也降低，放血组636名患者中38名患肿瘤（5.9%）,对照组641名患者60名患肿瘤（9.4%）（P=0.003）.因此，多余的铁可能有有害作用，包括抑制红系生成，降低铁可能有好处，包括在临床前模型中抑制肿瘤增殖和转移，诱导肿瘤细胞分化和程序性死亡；在临床观察中，降铁可以降低肿瘤的发生。促进红细胞生成的治疗在理论上能降低铁负荷，因为贮存铁被动员，结合到新形成的红细胞中。但是，却没有研究数据显示MDS治疗对铁负荷的

14、降低作用。据我们了解，在目前临床研究中，没有公开发表的数据显示细胞因子治疗或免疫调节治疗或去甲基治疗对铁负荷的调节作用。评价铁过负荷最简单和最广泛应用的检测铁负荷的方法是血清铁蛋白水平。尽管铁蛋白受很多因素影响，但是铁蛋白动态变化仍对铁负荷和铁蛋白相关输血负荷给出重要提示信息。通过肝活检获得的肝脏铁浓度是检测铁负荷的金标准，在地中海贫血患者中，与新的非侵入性评估铁的方法如T2*MRI比较，有很好的一致性。在MDS患者，因为中性粒细胞减少、血小板减少和并存病以及出现并发症的风险，很难通过活检来评价肝脏铁浓度；但是，在MDS患者，T2*MRI能提供与器官功能相关的铁的信息。有意思的是，尽管在多次输

15、血的MDS患者中心脏并发症的发生率很高，但是大多数患者T2*MRI检查没有发现明显的心脏铁沉积。在出现明显的心脏铁沉积之前需要输血75到100单位，这就提示MDS患者出现心脏并发症的主要机制可能是贫血导致而不是IOL.一旦转铁蛋白饱和度超过75%，非转铁蛋白结合铁（NTBI）就会被检测到，导致不稳定血浆铁(LPI)和活性氧(ROS)形成，导致细胞内部的损伤。根据NTBI，LPI和ROS做出临床决策仍需进一步研究。MDS中铁过负荷的临床不良作用意大利研究组证实对于输血依赖的MDS患者，随着铁蛋白水平升高，生存率下降，提示IOL对生存率的不良作用。几个关于MDS的回顾性调查也证实了上述发现。日本一

16、项研究回顾了152名输血依赖的MDS患者中IOL和ICT的影响。38名死亡的患者记录了铁蛋白水平，其中37名患者铁蛋白超过了1000，24名患者铁蛋白超过了5000，表明大多数死亡的患者IOL明显，可能导致了死亡发生。在美国的保险数据库中，查找MDS患者中IOL导致的并发症，例如心肌病/心力衰竭，传导/心律失常疾病，糖尿病和肝脏疾病，发现接受输血的患者发生率高于没有接受输血的患者（OR2.9，P=0.0008）。通过IPSS再分析发现在中危患者组中，贫血严重程度，提示输血依赖，对OS有额外的预后意义，超出了IPSS评分（P<0.001）。最后，一项包括2994名MDS患者的研究发现输血依

17、赖（TD）和IOL对OS和LFS有不良影响。在这项研究中，835名患者在诊断时有输血依赖，526名患者在随访中进展为输血依赖，880名患者非输血依赖，中位OS分别为19，60和96个月（P<0.001）。在这项研究中，对902名患者进行的多因素分析显示IOL(HR52.4; P<0.0001)和TD(HR8.8; P<0.0001)对OS重要预后信息，可添加到IPSS和WPSS评分中。而且关于AML转化风险的多因素分析显示IOL(HR6.6; P<0.0001)和TD（HR3.5;P=0.003）对其有显著的预后意义。但是，并不是所有的研究数据都支持MDS患者中输血依赖

18、和IOL对临床结果的影响。一项包括126名RARS患者的回顾性研究发现诊断时红细胞输注依赖与生存率有关（P=0.001），但红细胞输注的数量和铁蛋白水平与生存率无关。表1总结了一系列评价输血依赖、IOL和ICT对MDS患者影响的研究。MDS中ICT的临床益处在日本的一项研究中，126名患者接受去铁胺治疗，其中8.6%的患者接受了最佳剂量，与接受次佳剂量去铁胺的患者相比，这组患者铁蛋白水平和肝酶异常均较基线下降（P<0.05）。两项关于MDS的回顾性研究验证了ICT对生存率的影响。温哥华一项研究回顾了178名MDS患者，ICT治疗的患者通过便携泵皮下注射去铁胺，根据铁蛋白水平，每天至少应用

19、12小时，每周至少5天。71%的MDS患者选择支持治疗作为初始治疗。120名患者（67%）依赖输血，18名患者接受了中位21.6个月的ICT治疗。在ICT治疗前，中位铁蛋白的水平为4215（1500-8400g/L），应用过ICT后，为2659（567-5228g/L；P<0.003）。在多因素分析中，对OS有显著意义的因素是：IPSS评分（P=0.008;HR 2.2，中危2或高危对低危95%CI 1.3-3.7）；ICT（ P=0.02;HR 0.10.01-1.0）。对于IPSS评分低危或中危1的患者，ICT治疗组4年OS为64%，在非ICT组为43%（P=0.003）。在亚组分析

20、中，对照组和ICT组特征均一致，包括体力状况；MDS亚型，MDS诊断时中性粒细胞，血红蛋白和血小板计数；血细胞减少的数量；IPSS核型组别；输注的总红细胞单位数，ICT组的OS优势仍存在（P=0.01;HR 0.290.10-0.79；图3）。来自MDS法语国家联合组（GFM）一项回顾性研究证实了ICT对生存率的影响，并与剂量相关。在这项研究中，170名MDS患者中59%为低危患者，115名患者接受了ICT，其中76名患者至少接受了6个月治疗。19名患者通过间歇给药法（低螯合剂疗法）给予去铁胺治疗，57名患者每周3天注射去铁胺治疗，或是去铁酮、去铁斯若，或联合应用（标准螯合疗法）。在ICT组和

21、非ICT组，中位OS分别为115和51个月，在调整两组不对等的预后因素后，仍具有统计学意义（P=0.0001）。在标准组和低螯合疗法组，中位OS分别为120个月和69个月（P<0.001）。在有限的回顾性分析中，有数据证实在低危MDS患者，ICT降低铁蛋白水平和改善肝酶异常，与生存率提高有关，对生存率的影响与螯合治疗的程度有关。在这些研究中明显的生存优势是否是降铁治疗的结果，还是致混淆因素，或是偏倚导致，这些问题有望不久的将来在前瞻对照实验中得到解决。铁螯合治疗改善血细胞减少，可能与氧化应激有关一些研究表明ICT治疗能减轻铁过负荷MDS患者的血细胞减少，可能是通过降低活性氧介导的对造血干

22、细胞损伤来实现的。有10例MDS病例报告关于患者在应用ICT治疗后脱离输血。还有9名患者降低了输血需求，有些患者显示三系改善。此外，在MDS中进行的关于去铁斯若US03实验，53名患者中有5名患者（9.4%）出现血液学改善。在这项实验中，所有患者的不稳定血浆铁在治疗12个月后全部恢复正常，这是否与血细胞减少的改善有关，还需进一步确定。另外，在另一项关于15名铁过负荷MDS患者的研究中发现在平均3个月的ICT治疗后，检测红细胞氧化应激有明显的下降，包括活性氧（28%，P=0.006）,脂质过氧化作用（138%，P=0.008）,和不稳定铁（23%，P=0.004）,并伴随着谷胱甘肽的增加（ROS

23、的清除剂；123%，P=0.001）。通过降低铁和/或氧化应激来降低无效红细胞生成是一个奇妙的领域，值得进一步研究。铁螯合剂ICT的治疗选择包括去铁胺，该药半衰期短，必须持续给药才能起到有效螯合作用。去铁酮，为口服药，一天三次。去铁斯若，另一种口服药，一天应用一次。这些药物的用法和特点总结在表2中。铁螯合治疗指南对于MDS患者应用ICT治疗的一系列准则已进行了回顾总结，并已有共识声明发表。ICT治疗的目的是阻止或逆转IOL以及终末器官衰竭。其他可能的治疗益处包括对输血需求，AML转化和生存率的潜在影响。对启动和监测ICT治疗的建议总结在表3中。总结已有文献证实在地中海贫血患者（BTM），IOL不可避免的导致进展性器官功能异常和死亡。在常规应用ICT治疗之前，只有少数患者能存活超过第二个十年。在应用去铁胺降低铁负荷后，心脏、肝脏和内分泌系统功能异常的发生率和死亡率以及患者的生存率接近正常，并且与去铁胺治疗有效性相关（图4）。是否这些结果可以运用到MDS患者还没得到很好的研究。一方面，