慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法

1、慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物治疗是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。本文主要讲述常用的标准治疗（如，硝酸酯类药物、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、新兴的抗心绞痛治疗（并非在世界各地可用）和试验性治疗。尽管有许多新兴的治疗方法，但缺乏证据证明它们改善心绞痛和心肌缺血的能力。一、概 述在本文中，我们讨论了可用药物的药理学性质，通过改善稳定性冠心病患者运动耐量来降低心绞痛和心肌缺血的症状。抗心肌缺血治疗应安全地缓解稳定性冠心病患者的症状，延长运动时间。硝酸酯类药物、受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的标准疗法不会改变疾病进展风险、心肌梗死、心源性猝死和全因死

2、亡率。抗心肌缺血药物可能会影响患者的心率和心脏前、后负荷，或者通过直接作用于细胞或分子影响心肌代谢，从而起到降低心肌耗氧量的作用。通过这些影响和直接作用，心脏作功、心肌收缩、左心室壁张力、侧支血流、心内膜与心外膜之间的血流和心率均受到影响。抗心肌缺血药物的不同机制使得治疗可根据合并症和心脏功能个性化实施。抗心肌缺血药物的不同组合可因累加效应，甚至产生协同效应，发挥更好的治疗效果。通常，女性和男性的慢性心绞痛治疗策略是相似的，有效性和安全性的差异也未有报道。二、抗心绞痛的规范治疗1、硝酸酯类药物硝酸酯类药物均为有机前体药物，可在血管壁因酶促脱硝基作用（线粒体醛脱氢酶）产生具血管活性的一氧化氮（N

3、O）。NO抑制钙进入平滑肌细胞，通过激活鸟苷酸环化酶增加环磷酸鸟苷。NO也可通过抑制钾通道和细胞膜超极化，从而松弛平滑肌细胞。硝酸酯类药物的起效和持续时间见表1。表1 冠脉疾病患者应用短效和长效硝酸酯类药物的起效时间和持续时间硝酸酯类药物通过扩张静脉降低心脏前负荷；较大剂量可扩张冠状动脉和小动脉，进一步增加剂量可扩张外周动脉、降低血压，降低心脏后负荷。这类药物扩张冠脉不需依赖完整的血管内皮，可以降低冠脉阻塞病变部位的血管阻力。由于侧支血管血流增加和心室舒张压降低，使冠状动脉血流量从正常灌注区域向缺血区域重新分布。心脏前负荷降低使心肌壁张力下降，心肌耗氧量降低，部分抵消了因反射性交感神经活性增强

4、而导致的心率增快和心肌收缩力增强。联合应用硝酸酯类药物和受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓可有效地阻止反射性心动过速的影响，并可能产生抗心肌缺血的协同作用。一项随机对照试验（RCT）的荟萃分析比较了长效硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂和受体阻滞剂的抗心肌缺血作用，结果显示，舌下含服硝酸甘油不能显著改善每周心绞痛发作、ST段压低时间和患者的总运动时间。硝酸酯类药物剂量应该为可控制心绞痛的最小剂量，以降低其副作用的风险（表1）。硝酸酯类药物最主要的副作用是头痛、潮红、低血压和晕厥。这类药物禁用于肥厚性梗阻型心肌病、主动脉瓣严重狭窄、二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎和闭角型青光眼患者。硝酸酯类药物的扩血管作用可因与治

5、疗勃起功能障碍或肺动脉高压的磷酸二酯酶抑制剂联合应用而大大增强。患者不能在同一24小时内应用磷酸二酯酶抑制剂和硝酸酯类药物。2、受体阻滞剂受体阻滞剂竞争结合肾上腺素能受体G蛋白耦联型，阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与这些受体的结合和效应的发挥。特异性作用于1肾上腺素能受体的药物（表2）是稳定性冠脉疾病患者的首选，因为此类药物具有降低心率、心肌收缩力、房室传导、异位活性和近肾小球细胞释放肾素的作用。心率减慢可视为冠脉舒张时间增加，改善冠状动脉灌注，从而提高心肌供氧，降低心绞痛发生的可能性。表2 心绞痛患者口服受体阻滞剂的药理学特征部分受体阻滞剂，如吲哚洛尔，是具有拟交感活性的部分受体激动剂，因而制约

6、了其在稳定性冠脉疾病患者中的应用。部分药物，如卡维地洛和拉贝洛尔，除了具有受体阻滞剂活性，还具有阻断肾上腺素受体活性的特征，可引起血管扩张和血压降低。卡维地洛、美托洛尔和普萘洛尔具有第一类抗心律失常作用（阻断钠通道），而索他洛尔具有第三类抗心律失常作用（阻断钾通道）。奈必洛尔是一种选择性1受体阻滞剂和3受体激动剂，因此也属于NO介导的血管扩张药。各种受体阻滞剂的生物利用度和消除半衰期不同（表1），这些差异使高脂溶性药物具有肝脏代谢的特征，半衰期短。相反，亲水性受体阻滞剂是通过肾脏排泄，半衰期较长。受体阻滞剂可减少缺血性负担，有助于改善心绞痛。静息心率降低和运动时心率增加可以降低心肌需氧量。受体

7、阻滞剂通过提高运动耐量和减轻症状性和无症状性缺血性发作，可预防运动诱发的心绞痛。受体阻滞剂的剂量应使患者的静息心率下降到可接受程度，在运动时，心率低于诱发心绞痛的阈值或不会导致有害的副作用。左心功能不全或心肌梗死的患者，受体阻滞剂可改善生存率。受体阻滞剂可能对于未发生过心肌梗死和左心功能障碍的稳定性冠脉疾病患者具有保护作用，但此作用尚未得到安慰剂对照的RCT证据支持。欧洲和美国指南推荐单独使用受体阻滞剂或与硝酸酯类药物或钙通道阻滞剂联合用于稳定性冠脉疾病患者。然而，该建议取决于患者可能具有的合并症，需要采用个体化方案治疗。受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对心绞痛的控制是相似的。受体阻滞剂和二氢吡啶类（

8、DHP）钙通道阻滞剂可联合应用，以改善抗心肌缺血作用。由于存在心动过缓或房室传导阻滞的风险，受体阻滞剂不应与维拉帕米或地尔硫卓联合使用（钙通道阻滞剂）（表3）。表3 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂应用的重要副作用和禁忌症受体阻滞剂可以缓冲低血糖反应导致的心动过速，并且，可能引起支气管痉挛。存在外周血管收缩和体位性低血压的风险影响了选择性受体阻滞剂在糖尿病、慢性阻塞性肺病或轻度至中度的外周动脉疾病的患者中的使用。由于这类药物可能造成相关影响，受体阻滞剂应慎用于孕妇，以及收缩压低于100mmHg、雷诺现象、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的患者（表3）。受体阻滞剂治疗不应突然停药，因为肾上腺素受体上调会导致严重

9、的心动过速和血管收缩，而引发急性冠脉综合征。3、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂抑制钙离子L型钙通道内流，而起到松弛平滑肌，抑制心脏起搏（仅非DHP），减慢房室传导的作用，以及负性肌力作用。这些药物对L型钙通道具有同样的抑制作用，但与钙通道的结合位点不用，血管和心肌的L型钙通道选择性不同。DHP钙通道阻滞剂（例如，硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）具有高度的血管选择性，可降低冠状动脉和全身血管的阻力（表4）。非DHP药物（如维拉帕米和地尔硫卓）对心肌收缩和心脏起搏和房室传导作用更显著，可导致负性肌力作用和心率减慢。地尔硫卓对外周动脉和房室传导产生的抑制作用小于维拉帕米。维拉帕米比地尔硫卓的半衰期短（46小

10、时），硝苯地平的半衰期更短（25h）。相比之下，氨氯地平及非洛地平的半衰期较长（分别为2550h和1020h；表4）。钙通道阻滞剂通过肝脏的细胞色素P450系统代谢，与许多药物具有相互作用，首过代谢高，相对生物利用度较低。表 4 钙通道阻滞剂的药理学及临床特征药物-人体和人体内部的变异性使得剂量调整变得非常必要。硝苯地平作用持续时间短与高血压患者缺血性事件风险增高有关，而长效硝苯地平没有类似的报道。在一项大型安慰剂对照的RCT中，长效硝苯地平被证明可安全应用于稳定性冠状动脉疾病患者，并减少了冠脉造影和血管重建的必要性。钙通道阻滞剂通过降低冠状动脉阻力，增加通过心外膜血流量而改善心肌供氧：非DH

11、P类药物可降低心肌需氧量（尤其是通过负性肌力作用）、心率和血压；DHP通过降低血压，减少心肌壁张力，降低心肌需氧。对于病情稳定的冠脉疾病患者，钙通道阻滞剂可减少心绞痛发作，增加运动耐量，减少硝酸甘油的使用。如果DHP与受体阻滞剂联合应用，可降低DHP引起反射性心动过速可能会减弱，并增加额外的抗心肌缺血效应。所有三类钙通道阻滞剂单独或与硝酸酯类药物联合用于治疗伴有血管痉挛的冠状动脉疾病患者是有效的。钙通道阻滞剂不会改变稳定性冠状动脉疾病的进展，也没有显示出可以改善心肌梗死患者的生存率。由于非DHP对心肌收缩力的影响和DHP引起的反射性心动过速，钙通道阻滞剂未被常规推荐用于心衰或左室功能降低的患者

12、。药物和联合治疗的选择取决于钙通道阻滞剂对血管和心肌不同的选择性，潜在的药物相互作用以及不良反应（表3）。慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物治疗是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。前面我们讲述了常用的标准治疗，如硝酸酯类药物、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。本篇主要介绍新兴的抗心绞痛治疗。三、新兴的抗心绞痛治疗：生理或代谢本节讨论的抗心绞痛治疗已经发展了数十年。许多抗心肌缺血药物对心肌代谢的影响多于对心率或血管张力（生理效应）的影响。二十世纪七、八十年代治疗方法开发的审批要求与目前要求显著不同，标准通常包括需要显示最大运动耐受时间（TED）的增加，临床上报告心绞痛的减少，或与安慰

13、剂对比整体安全性的评估。世界各地不同的监管要求导致这些疗法有效性的差异。这些药物的药理学已经在别处讨论过。用药注意事项见表5。表5 处方新型抗心绞痛药物的注意事项（一）新兴的生理疗法伊伐布雷定可选择性抑制窦房结起搏细胞的If电流，降低心率。在健康受试者中，伊伐布雷定对静息心率和运动心率的减少与普萘洛尔的作用类似。两种药物对心率收缩压乘积的降低（提示心肌耗氧量减少）的作用也类似。在直立倾斜试验中，伊伐布雷定引起的心率降低小于普萘洛尔，证实不存在负性肌力作用。几个RCT研究了慢性心绞痛患者，将TED改善和每周心绞痛发作减少作为终点。结果显示，伊伐布雷定的两个终点与其他抗心肌缺血药物相似。在一项优效

14、性RCT中，伊伐布雷定对TED的改善优于阿替洛尔，但并没有减少心绞痛发作频率。一项开放标签非随机研究42评估了2330例接受治疗的慢性心绞痛患者（受体阻滞剂100，钙通道阻滞剂18，长效硝酸酯类药物11）的生活质量（QOL）。年龄75岁或心率50次/分的患者接受低剂量伊伐布雷定（2.5mg BID）。 4个月随访时，患者报告的QOL评分改善，静息心率和心绞痛发作显著减少。开放标签的设计限制了对这项研究的解释，但它表明，临床实践中许多患者只能接受低剂量伊伐布雷定的治疗。为了评估伊伐布雷定的整体安全性，一项RCT纳入19102例无心脏衰竭且静息心率70次/分的稳定性冠脉疾病患者，随机接受伊伐布雷定

15、7.5mg BID（年龄75岁者5.0mg BID）或安慰剂治疗。受试者原有治疗药物包括受体阻滞剂（83），钙通道阻滞剂（31），和硝酸酯类药物（40）。第3个月，伊伐布雷定治疗组患者的平均心率明显低于安慰剂组。在研究随访过程中，伊伐布雷定治疗组的症状性心动过缓、房颤和视觉障碍发生较多。严重的不良事件导致患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28个月，两组死亡和非致命性心肌梗死的主要终点相似，除了预先设定的12 000例接受伊伐布雷定治疗的慢性心绞痛患者亚组，其死亡和非致死性心肌梗死发生数量明显升高，而心绞痛矛盾性的得以改善。这些发现对伊伐布雷定治疗慢性心绞痛的安全性提出了质疑。在稳定性冠状动脉

16、疾病和左心室功能障碍的患者中，伊伐布雷定可降低心率70次/分患者的心脏衰竭相关住院。因此，伊伐布雷定应仅用于治疗伴有心脏衰竭的心绞痛患者，剂量不宜超过7.5mg BID。这些发现显示出充分药物暴露的重要性，以评估抗心绞痛治疗的安全性。尼可地尔是烟酰胺硝酸酯，是一种具有NO供体能力和抗心绞痛的ATP敏感性钾通道开放剂，直接扩张冠状动脉。此外，它对心肌具有轻微代谢作用。该药已在5个小型RCT中得到评估，结果好坏参半。3个研究在没有背景治疗的情况下，评估尼可地尔与安慰剂或美托洛尔对TED的改善。一项研究发现，安慰剂组与长效硝酸酯类药物组的TED无差异。另一项研究发现尼可地尔治疗组早期TED升高，但1

17、4天后作用消失。尼可地尔的副作用包括多达一半的患者头痛，造成10的患者停止治疗。一项RCT纳入了5126例接受受体阻滞剂（57），钙通道阻滞剂（55）和硝酸酯类药物（87）治疗的慢性心绞痛患者，旨在评估尼可地尔治疗与安慰剂对比的长期安全性和有效性。虽然有39的患者因头痛而退出研究，尼可地尔可显著降低复合主要终点，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或因胸痛意外住院。两组（尼可地尔和安慰剂）间加拿大心血管协会分级相似，心绞痛报告未减少。一项纳入5115例日本患者的观察性、倾向性配对队列研究平均随访2.7年，结果显示，尼可地尔具有更大的治疗效果。在527例服用其他ATP敏感性钾通道阻滞剂，如治疗糖尿病

18、的磺脲类药物的患者亚组中，尼可地尔没有产生效益。尼可地尔可能是不能耐受标准抗心绞痛药物者的选择，但由于抗心绞痛作用数据缺乏限制了应用，并且由于头痛，大量患者退出研究。吗多明是一种前药，在肝中转化为活性代谢物，具有扩张静脉容量血管（减少前负荷）的作用，通过抑制血栓烷发挥稳定血小板的作用，并且具有产生NO的作用扩张冠状动脉。4项研究纳入了无背景治疗的慢性心绞痛患者，研究吗多明。在第一个研究中，吗多明与长效硝酸酯类药物具有类似的血流动力学特征。在随后的研究中，接受吗多明治疗14天后，药物改善TED的作用下降近40，这表明时间延长会增加患者的耐受性。在一项缓释吗多明的安慰剂对照研究中，接受这种药物治疗

19、的患者与安慰剂组相比，TED显著改善，心绞痛发作减少。这项大型研究纳入了533例患者，患者在安慰剂导入期后，根据交叉试验设计，被随机分配到两个不同的剂量吗多明治疗组。两个吗多明治疗组的TED均显著长于服用安慰剂期间，但是未校正训练效果。两治疗组患者每周心绞痛发作均显著少于安慰剂导入期。最常见的副作用是头痛和低血压，较高剂量组中血压较低者多于低剂量组。由于缺乏针对抗心绞痛药物治疗患者和大规模暴露研究，这种药物尚不推荐使用。（二）新兴代谢疗法雷诺嗪是一种活性哌嗪衍生物，缓释制剂每日服用两次。开始治疗后3天药物达到稳态，主要通过肝脏细胞色素P450（CYP）变体的CYP3A4介导的途径代谢。因此，禁

20、忌与代谢途径类似的酮康唑、地尔硫卓、维拉帕米、大环内酯类抗生素和HIV蛋白酶抑制剂联合应用。辛伐他汀与雷诺嗪联用，可使辛伐他汀浓度增加1倍，但对雷诺嗪的浓度无影响。雷诺嗪通过降低钙超载，通过抑制晚期钠电流钠离子的内向电流，减少心肌缺血。在局部缺血区域这种效应增强，导致钙离子和钠离子交换，使得细胞内钙离子超载。抑制这种交换可防止钙离子超载，并降低与动脉缺血有关的左心室壁张力增加。雷诺嗪对心率或血压没有影响。这些数据表明，因其对钠离子电流独特的作用，雷诺嗪可能比其它药物对左心室肥厚的患者更有效。同样的特性导致校正的QT（QTc）延长，这导致其禁忌用于QT间期延长的患者，同时服用延长QT间期的药物或

21、伴有肝脏损害的患者。肝脏损害可导致药物蓄积，而雷诺嗪引起的QT间期延长具有剂量依赖性。一些随机对照试验评估了雷诺嗪治疗慢性心绞痛患者，TED为主要终点。在未治疗患者的交叉试验中，雷诺嗪治疗可使TED延长。低剂量治疗可减少头晕（5），恶心（2）和便秘（2）等副作用。在雷诺嗪与安慰剂的RCT中，在接受背景治疗的患者中TED和心绞痛得到改善。在一个类似的研究中，45接受最大剂量氨氯地平和长效硝酸酯类药物治疗的患者每周心绞痛发作频率显著降低。雷诺嗪可显著改善西雅图心绞痛问卷评估的生活质量，仅考虑心绞痛频率。一项开放标签研究评估了雷诺嗪的长期安全性，研究纳入745名患者（2233患者年），平均入选TED

22、研究2.8年；65岁以上的患者不太可能服药，而那些有心脏衰竭病史的患者更可能继续服用这种药物。没有患者出现尖端扭转，QT间期仅平均增加2.4ms。为了评估对QT间期延长的关注，6560例非ST段抬高型急性冠脉综合征的患者随机接受静脉注射雷诺嗪（市场上买不到），随后口服药物或安慰剂治疗。虽然雷诺嗪治疗的患者较少再发心肌缺血，但两组符合住院指征后540天的主要终点，包括死亡，心肌梗死和复发性心肌缺血的发生率相似。不考虑雷诺嗪可轻微延长QT间期，心脏性猝死没有差别，雷诺嗪显著降低心律失常。在预先设定的亚组中，只有急性冠脉综合征事件前的心绞痛患者（3565例）的主要终点支持雷诺嗪。同样，在心绞痛患者的

23、生活质量亚组研究中，雷诺嗪可显著改善患者的平均EQ-5D评分（EuroQol Group）、心绞痛发作频率和QOL评分（西雅图心绞痛量表评估）。一项研究纳入了949例患2型糖尿病的慢性心绞痛患者，参与者接受药物治疗包括受体阻滞剂（90），钙通道阻滞剂（29），长效硝酸酯类药物（34），44的患者服用两种药物，评估雷诺嗪的作用。结果显示，雷诺嗪组心绞痛发作显著少于安慰剂组，治疗似乎对美国和欧洲的患者最有效。雷诺嗪是治疗慢性心绞痛的一个合理选择。由于其稀缺血流动力学作用，它可以作为心率减慢（70次/分）或低血压患者的一线药物。由于其对心肌独特的影响，雷诺嗪也是弥漫性冠状动脉疾病的心绞痛患者很好的候

24、选药物。这种药物的限制包括其副作用和药物相互作用。曲美他嗪通过抑制线粒体长链3酮酰辅酶A硫解酶，减少脂肪酸的代谢，增加心肌糖代谢，从而增加细胞对缺血的耐受性。曲美他嗪多在男性慢性心绞痛患者中被评估。在这种药物的第一项研究中，TED得到了改善，心绞痛发作频率减少。副作用是疲劳（7的患者），头晕（7）和肌肉痉挛（7）。一荟萃分析评价了曲美他嗪的12项小型、双盲RCT，这些研究对比了不同的疗法。最大的研究发现，与安慰剂组相比，曲美他嗪组TED和每周心绞痛发作显著改善，并由于美托洛尔。在一项包括23项研究（1378例）的Cochrane荟萃分析中，曲美他嗪显著减少每周心绞痛发作，但关于死亡率，心血管事

25、件和生活质量的数据很少。虽然曲美他嗪可能用于治疗慢性心绞痛，但还没有长期安全性和有效性的数据。马来酸哌克昔林是一种抗心绞痛药，可通过抑制肉碱棕榈酰转移酶（CPT-1）改变心肌代谢。它在二十世纪七十年代被广泛研究，但由于肝毒性和周围神经病变的报道而被停用。这些毒性作用来自于细胞色素P450系统导致所谓的哌克昔林缓慢积聚羟化，导致磷脂累积引发遗传变异。保持哌克昔林的血浆浓度在150600 ng/ml，有可能减少不良事件。在前两项RCT交叉研究中，哌克昔林可显著降低每周心绞痛发作。哌克昔林的主要副作用是头晕；恶心、呕吐、嗜睡、震颤也有报告。经过在数例肝功能异常患者进行测试，减少了哌克昔林的剂量。在几

26、个小型，安慰剂对照研究中，哌克昔林可使慢性心绞痛患者的TED升高，而经过8周的运动训练，由放射性核素心室造影术评价的做事功能无改变。在受体阻滞剂（80的患者联合长效硝酸酯类药物）难以治疗的心绞痛患者中，哌克昔林在18周内剂量未增加。哌克昔林产生的平均每周心绞痛率下降呈剂量相关性，高剂量使心绞痛发作频率降幅最大。目前尚无慢性心绞痛的大型安慰剂对照研究完成。一项观察性研究监测了151例难患者的哌克昔林药物浓度，包括难治性心绞痛（54），心脏衰竭（33）或二者都有（13），随访5年。治疗4个月后，69的患者处于哌克昔林治疗水平，21的患者超出了治疗范围。治疗难治性心绞痛的患者中，53（65）例症状改

27、善，难治性心绞痛是应答的独立预测因子。20%的患者由于副作用或安全问题而停止治疗。5年全因死亡率为21，但由于没有对照组，这些结果不能形成观点。虽然哌克昔林疗法是不可用或受限的，在许多国家，它可以被用于治疗已充分抗心绞痛治疗的难治性心绞痛患者，规定每3个月检测药物血清浓度和肝功能。哌克昔林的长期安全性是未知的。别嘌呤醇是用于预防痛风黄嘌呤氧化酶抑制剂，其抗心肌缺血作用的确切机制尚不清楚，但它可能会降低心肌需氧量或改善血管内皮功能。在一项高剂量别嘌呤醇与安慰剂的慢性心绞痛交叉RCT中，65例冠脉造影记录的冠心患者随访至少2个月，也应用受体阻滞剂（87），钙通道阻滞剂（22），硝酸酯类药物（48）

28、或尼可地尔（22）治疗。别嘌呤醇与安慰剂相比可显著改善ST段压低时间和TED。接受别嘌呤醇治疗的患者可在运动高峰可获得更快心率（与安慰剂相比），而收缩压和舒张压变化最小，心率血压乘积的改善显示出本药的抗心肌缺血作用。别嘌呤醇还会使脑钠肽浓度略微降低。总体而言，别嘌呤醇对每周心绞痛发作没有影响，但它可在每周至少发作一次心绞痛的患者中有效地减少心绞痛频率。对于虽然经多种治疗但仍旧有症状的患者，额外应用别嘌呤醇可能是合理的。患者需要对肾功能进行监测，因为药物毒性作用可导致严重肾功能不全。另一个新兴的治疗方法是米屈肼，可逆地抑制肉毒碱的生物合成，通过减少脂肪酸氧化改善血管紧张度。两项针对接受标准疗法的

29、慢性心绞痛患者的研究已经完成。在512例患者中对比增加剂量与安慰剂。米屈肼与TED的提高呈剂量依赖性，但仅在1000mg的剂量显著优于安慰剂。317例患者随机接受米屈肼或安慰剂，评估药物的长期疗效。在12个月时，米屈肼组的TED约比安慰剂组延长了1分钟。两项研究均未报道心绞痛发作频率和副作用。米屈肼不能被推荐，直到有更多的研究，解决其临床应用问题。胺碘酮、L-精氨酸、奥马曲拉和睾酮贴剂用于慢性心绞痛患者（表8）均已做了研究。由于缺乏数据或毒性作用，这些药物不能被推荐用于治疗心绞痛。表8 研究性治疗可减少心绞痛或心肌缺血，但不推荐患者使用 四、治疗心绞痛的试验性药物许多治疗方法着眼于不

30、适合血运重建的严重冠状动脉疾病患者，这些患者死亡和再住院风险较高。对于晚期冠心病和持续心绞痛患者，优化治疗显得尤为可贵。（一）Rho激酶抑制剂法舒地尔是一种前体药物，代谢为一种Rho激酶抑制剂hydroxyfasudi。在无背景治疗患者的两项小型研究中，法舒地尔可显著改善TED，未改变心率，收缩压降低。在第三项研究中，125名患者分别接受4种剂量的法舒地尔治疗（20mg，40mg，60mg和80mg；每天3次），所有组的每周心绞痛发作降低约50，未观察到剂量效应，未发现严重的副作用。因为其抗心绞痛作用非常有限，法舒地尔似乎并没有增加已接受治疗患者的治疗作用。（二）螯合疗法螯合疗法，重复应用ED

31、TA加维生素疗法，在北美地区用于治疗慢性心绞痛。研究还没有显示出通过延长TED降低心肌缺血的效果，但一项RCT的预后数据表明，在333例糖尿病患者中需要血管重建者显著降低（表8）。螯合疗法仍然处于试验阶段，直到进一步研究完成。（三）基因治疗和干细胞治疗近十年，缺血心肌血管结构和侧支血管重建治疗难治性心绞痛的进展一直受到极大关注。我们将讨论血管生长因子、基因治疗和细胞疗法，这些都可引起血管新生。原型的血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）可作为蛋白直接应用，或与腺病毒载体结合转染心肌细胞基因而产生生长因子。它们通常被注入冠状动脉内，但其它途径也被使用过，例如心包给药、逆行冠状灌注（通过冠状窦）或直接心肌内注射（导向技术定位缺血区域）。虽然冠脉内用药被认为是