心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学

1、心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学 第一节 概述 慢性心力衰竭（chronic heart failure ，CHF） 是上个世纪遗留下来的心脏病学亟待解决的难题之一。在过去的十年中，随着各种新技术的应用及指南的规范化实施，大多数心血管病患病率及病死率均明显下降，而心力衰竭的状况却不容乐观，患病率及病死率逐年增加。据国外资料，慢性心力衰竭在整体人群中的发病率为1%2%。在美国，每年有55万人新发生慢性心力衰竭，总的慢性心力衰竭患者约有500万。慢性心力衰竭已经造成每年1 200万1 500万例次的临床就诊，过去十年美国每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由55万次增加到90万次，总住院天数

2、达到650万天。全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万，总患者达2 240万人，过去十年中每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由1 700万次增加到2 600万次。CHF是一种常见的老年性疾病，大约每增长十岁发病率增长一倍，在65岁以上的老人中发生率约6%10%。它不仅严重影响患者的生活和工作，耗费了巨大的医疗资源，并且有很高的病死率。稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%，而约1/3新发的心力衰竭患者死于诊断后的半年内，5年死亡率高达50%70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。诊断时纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级不同，病死率明显不同，NYHA II级患者年死亡率为5

3、%15%, 其中50%80%死于心脏性猝死，NYHA III 级死亡率升高至20%50%，猝死者占20%50%，NYHA IV级心衰死亡率超过50%，5%30%死于猝死。我国尚没有确切的CHF流行病学资料，但从我国人口数量和医疗现状推算，加上我国已进入老龄化社会，我国CHF的病例数肯定是相当惊人的。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，五年存活率与恶性肿瘤相仿。上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后。CHF患者平均要接受6种药物的处方，

4、但仅仅10%的患者能完全依从医嘱，约有三分之一的患者从未接受药物治疗。即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高，因此尝试非药物治疗CHF代表了一个新的发展方向，例如细胞疗法、基因治疗、左室辅助装置等，其中心脏再同步治疗（Cardiac Resynchronization Therapy, CRT）即左心室或双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能延长生存，逆转心肌重塑。2002年美国心脏病学院/美国心脏协会/北美起搏和电生理学会（ACC/AHA/NASPE）制定的起搏器指南中建议，对于已经接受理想的药物治疗而临床症状仍未改善，扩张性心肌病或缺血性心肌病，同时QR

5、S130ms，左室舒张末径55mm，左室射血分数35%的NYHA（New York Heart Association，纽约心脏病协会）分级III级或IV级心衰患者归入CRT治疗的IIa类指征，而今年的欧洲心脏病协会（ESC）和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者症状，降低住院率，改善病死率的I类适应证。然而并非所有心衰患者都能从CRT中获益，其治疗的有效性与其作用机制相关。第一节 慢性心力衰竭的病理生理学1 心力衰竭的定义心力衰竭通常被定义为心脏泵血量不足而不能满足各系统和器官需要并产生的一组临床综合征。现在我们知道，CHF有非常复杂的病因和病理生理基础，它被更广

6、义地定义为由于心脏结构和功能异常发生的临床综合征，主要表现为静息或劳力时出现疲劳、乏力、呼吸困难及浮肿等。2 慢性心力衰竭发生发展的机制2.1    短期代偿机制 心力衰竭发生后短期内代偿机制主要包括三个方面：（1）Frank-Staling机制：即增加循环和回心血量，心室舒张末容积增加，通过增加心脏前负荷来增加心肌收缩力和排血量，提高心脏作功量（2）神经内分泌和细胞因子激活：如交感神经系统（SNS）激活，释放去甲肾上腺素以增强心脏收缩力；肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）激活，血管收缩和水钠潴留以维持血压和重要脏器血液灌注（3）心肌重塑伴或不伴心腔扩大：前面

7、两个代偿机制在心力衰竭发生后数分钟或数小时即开始，维持心脏功能接近正常，而心肌重塑在长期代偿血液动力负荷过程中发挥重要作用。心力衰竭发生后短期代偿机制是机体的适应性变化，是有益的。2.2 慢性心肌重塑 各种病因的损伤持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，即发生慢性心肌重塑。目前已明确，导致慢性心力衰竭的发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。包括：心肌细胞肥大、凋亡，收缩蛋白胚胎基因的再表达，调钙蛋白及细胞骨架蛋白质的改变，心肌能量代谢异常，以及细胞外基质量和组成变化、纤维组织增生替代凋亡心肌细胞等。临床表现为心肌质量、心室容量

8、的增加和心室形态的改变，主要有两种方式由压力负荷过重引起的心室向心性肥厚；由容量负荷过重引起的离心性肥厚及心腔扩大。2.3 神经内分泌、自分泌和旁分泌调节 慢性心力衰竭患者交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）处于过度激活状态，其中神经体液因子扮演着重要角色，慢性心力衰竭患者循环和组织中均可以发现升高的细胞因子和神经递质，主要有去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮、加压素、内皮素、肽类生长因子（如成纤维细胞生长因子等）、炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素）等。在CHF的初期，无症状的心功能降低的患者中神经内分泌的活化就开始发生了，早期和适度调控的神经内分泌活化是心脏为

9、了适应心力衰竭时血液动力学变化和保护重要脏器的良性适应性过程，但随着心力衰竭病程进展而过度增强，过度释放神经体液因子，尤其是儿茶酚胺类物质浓度升高使全身动脉收缩压力升高，左心后负荷增加，引起心脏和血管重塑；同时大量儿茶酚胺类物质又使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加重心脏负荷和重塑，最终心脏明显扩大，导致心力衰竭。这就成为了一种恶性循环。儿茶酚胺类物质等不仅对血液动力学产生损害，而且对心肌细胞产生长期毒害作用，使衰竭心肌受体下调失去肾上腺能的支持。随着上个世纪后期对上述SNS、RAS作用的认识，人们对慢性心力衰竭的治疗有了彻底的更新。过去通过使用正性肌力作用药物，尤其是拟肾上腺素

10、能的药物增加心脏收缩力纠正CHF，结果使SNS、RAS系统进一步激活，加速了恶性循环，CHF的病死率反而升高。80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），进而出现了血管紧张素受体拮抗剂（ARB），随后对过去认为是禁忌的受体拮抗剂重新评估，以及安体舒通作为醛固酮拮抗剂的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，阻断了慢性心力衰竭的恶性循环链。大量的循证医学证据表明，只有这些拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子的治疗才能改善CHF患者的预后，降低病死率。第二节 慢性心力衰竭心电-机械失同步化近年来对心脏电生理和起搏器技术研究进展发现，心电-机械失同步化在慢性心力衰竭中同

11、样扮演着重要的角色，也是CRT治疗慢性心力衰竭的主要机制。慢性心力衰竭患者心肌发生重塑，显微镜下可以发现心肌细胞凋亡，为纤维组织替代，甚至累及心脏传导系统。电传导在纤维组织中的传导速度远慢于正常心肌纤维，心脏扩大及各种心脏传导系统传导阻滞，造成心脏的正常泵功能不协调运转，降低心脏的工作效率，换言之即心脏失同步化。心脏失同步分为心电失同步及机械失同步。心力衰竭患者可以表现出各种传导阻滞，包括心房内（间）、心室内（间）或房室阻滞。1 心室内（间）传导阻滞和激动延迟1.1  激动延迟的预后价值Wilensky等观察了扩张性心肌病患者死亡前的心电图变化，82%有明显的心室内传导障碍，38%的

12、患者有完全性束支阻滞，主要是左束支阻滞（29%）。Lamp等报道，在充血性心力衰竭的晚期，大约50%患者伴左束支阻滞，QRS时限120ms。心室激动延迟在心力衰竭的心电机械失同步化中最为重要，分为两种情况：心室间传导延迟，通常是由于左束支阻滞；心室内传导延迟，即左室侧壁激动晚于间隔。QRS时限是心力衰竭预后不良的独立危险因素，在最近一项对5000余例患者的分析发现，用年龄、基础心脏病因、心力衰竭严重程度及药物治疗方案校正后，LBBB仍然是CHF病死率和猝死的独立危险因素，预示60%70%的风险升高。正常人群中心室内传导阻滞发生率约为15%，在中重度心力衰竭患者中可高于30%。在VEST 研究中

13、，Gottipaty等发现QRS时限>200 ms病死相对危险系数是窄QRS的五倍（图46-1）。图46-1 QRS时限和累计生存率的关系  1.2  激动延迟的血液动力学影响由于左束支先从间隔发出，正常心脏左心室面比右侧略早激动510ms，或基本同步激动，左右心室同步球形收缩将血液主动向主动脉和肺动脉排出。在左束支阻滞时，窦性或室上性激动经过房室传导生理性延迟后，经希氏束首先传至右束支、浦肯野氏纤维，激动右心室，然后通过右心普肯野氏纤维及心肌间电激动传导，依次激动室间隔、左心系统，最后激动部位常常是左室侧壁、侧后壁及乳头肌。通常右心室和室间隔收缩基本是同步

14、的。当电激动延迟传导并激动左心室时，室间隔已经收缩完毕，丧失了对左室射血的支持作用，使原有严重病变的左心室失去了协调的球形收缩，进一步使心脏功能下降。在收缩晚期左心室侧壁收缩，左心室内压力迅速上升，室间隔受压力负荷影响向右心室侧膨出，即矛盾运动（图46-2），血液在左心室内形成分流从而减少前向射血。从容量压力曲线可以看出这种血液动力学的变化，收缩不同步使得容量压力曲线环右移，面积缩小(图46-3)。此外，收缩晚期先激动区域已经舒张，晚激动区域收缩产生的张力使先激动区域心肌桥联分离，进一步减少收缩力量。收缩的不均一导致复极和舒张的延迟和不均一。心室的充盈三分之二是在舒张早期完成的，而心房主动收缩

15、充盈心室只占三分之一。CHF患者舒张的延迟使得被动充盈和心房收缩几乎同时发生，超声心动图上代表左心房收缩的A峰和代表左心室舒张期快速充盈的E峰融合在一起，左心室充盈时间缩短，左心室充盈减少。这种失同步化还使额外的能量消耗在心室内分流和无效射血中，先激动的室间隔收缩发生在心室压力较低时，能量消耗却不能有效驱动血液射向主动脉，后收缩的左室侧壁收缩时左心室压力升高，能量却消耗在对已经舒张的间隔的牵拉而非射血。  图46-2 心室传导延迟时室间隔与左室侧壁心肌呈矛盾运动（虚线）图46-3 心室传导延迟时压力容量曲线环面积缩小并右移 舒张期二尖瓣返流是左心室失同步的重要特征

16、。在左束支阻滞时，乳头肌收缩延迟，二尖瓣关闭的质量和效率下降，产生不同程度的二尖瓣返流。慢性心力衰竭晚期，绝大多数患者存在二尖瓣返流。二尖瓣返流产生无效射血，增加左心房和肺静脉压力，引起肺淤血，产生呼吸困难和活动耐量下降等临床表现。传统观念认为这种二尖瓣返流属于二尖瓣相对关闭不全，是因为心力衰竭后心室增大，二尖瓣环扩大，引起相对关闭不全。现在越来越多的证据不支持这一理论。二尖瓣环为致密纤维组织不易拉伸，瓣叶面积远大于瓣口面积，超声心动图测定结果多为大心腔小开口。目前观点认为心力衰竭患者二尖瓣返流与房室传导延迟和乳头肌功能不全相关。由于左心室侧壁和乳头肌延迟收缩，收缩早期二尖瓣不能及时有效关闭，

17、引起二尖瓣返流和无效射血。2 房室阻滞 房室阻滞在慢性心力衰竭中发生率仅次于心室间（内）传导阻滞，约有30%50%的患者存在房室阻滞。PR间期与心力衰竭严重程度相关，心功能NYHA分级增加，PR间期逐渐延长。在对一组34例尸检证实为扩张性心肌病的心电图演变的分析中，Wilensky等发现PR间期由初时的180ms，经2.9年的随访逐渐延长至210ms（P0.001）。正常心脏房室传导存在生理性房室延迟，确保心房在心室舒张晚期收缩，提供20%30%的心输出量。心力衰竭患者AV间期或PR间期延长后，阻滞程度不同使心房收缩发生在心室舒张的中期或早期，丧失了对心室充盈的辅助泵功能，并使充盈时间明显缩短

18、，充盈减少，而这20%30%的心输出量对于心力衰竭患者尤为重要。此时超声心动图上的表现为二尖瓣A峰和E峰融合。当运动心率增快时，因射血时间相对固定，心室充盈时间进一步缩短，加上心室快速充盈不良，可导致患者运动耐量下降。心房对心室充盈减少降低了心室的前负荷，使心室肌收缩力同时下降。如AV间期过度延长，心电图上表现为严重的度房室阻滞，PR间期大于300ms时，房室激动顺序丧失，可引起心悸、气短、面红、头晕、冷汗、低血压等症状，类似起搏器综合症，此时也是植入起搏器的a 类适应证。 在正常传导的心脏，舒张末期心房收缩后随即心室收缩，心室内压力迅速升高超过心房压力，二尖瓣受压力作用关闭防止血液向左心房内

19、返流。当房室阻滞时，左心房收缩后开始舒张，心房压力下降，而这时冲动尚未传导至左心室，左心室处于舒张晚期，压力的上升程度不足以有效地关闭二尖瓣。由于舒张晚期二尖瓣的提前关闭的不完全和心房压力过早下降，导致舒张期二尖瓣不同程度返流，进一步影响心功能。如前所述，在严重的心力衰竭患者中，即使AV间期或PR间期在正常的范围内，仍然可以出现异常的舒张相，产生和房室阻滞相同的血液动力学改变，机理可能与同时存在的心室间（内）传导阻滞有关，称为隐匿性PR间期延长综合症。CRT除了使左心室收缩同步以外，还可以通过优化AV间期，校正异常的血液动力学障碍，房室顺序起搏对血液动力学的影响明显要比心室起搏优越。优化的AV

20、间期可以增加左室舒张末心肌纤维张力，根据Frank-Starling定律，加强了收缩末期心肌纤维缩短，从而提高每搏输出量。通过有创和无创的检查均发现，优化的AV间期同单纯心室起搏相比可以增加舒张末压力，平均动脉压力和收缩压，而不增加平均肺静脉压力，并且降低右房压和肺毛细血管楔压，最终会提高心输出量约1053。Nishimura 及其同事观察了15例严重心功能障碍的患者，根据心导管监测发现左心室收缩曲线上升支起自左心室舒张压力曲线顶点时为最佳AV延迟（6080ms），AV间期过长或过短均能引起心功能下降，最佳AV间期以VDD模式起搏时全部舒张期二尖瓣返流消失，左心室充盈时间延长，左心室舒张末压提

21、高，心排血量明显增加。而Navinder等把CRT治疗的心力衰竭患者分成两组，一组通过超声技术调整最佳AV间期，另一组则根据经验把AV间期设为120ms，结果发现心脏超声指导下个体化AV优化可以提高即刻和3个月时的心功能和生活质量评分。3 房内和/或房间阻滞在严重心力衰竭患者中，心室收缩和舒张功能受损，心房负荷加重，心房增大，这种心房肌重塑最终导致心房电重塑。心力衰竭是各种房性心律失常，特别是心房颤动的主要病因之一。快速房性心律失常使心房辅助泵功能丧失，损害心功能。心房内或心房间的传导阻滞也并非少见。正常情况下窦性电冲动先激动右心房，在右心房内传导时间约为50ms。右心房电冲动主要经过前结间束

22、的Bachman肌束传导至左心房，心房间的传导时间为6070ms。当右心房电冲动经Bachman肌束传导至左心房的传导明显延缓时，称为房内/间传导阻滞（intraatrial/interatrial conduction block，IACB），许多学者认为Bachman束的损害是IACB的病理基础，仅当心房肌出现广泛而严重的病变时才会发生，阻滞的部位以左心房多见。IACD在一般人群中发生率仅为1%，随年龄的增长及器质性心脏病发生率增高，约90%IACD患者有不同程度的器质性心脏病，83%患者左心房扩大（55mm）。窦性心率时房内/间传导阻滞患者，右房至左房传导时间为120180ms（平均15

23、0ms），右心房起搏时150240ms（平均200ms）。超声心动图上表现为A波振幅降低，持续时限短而且延迟发生。体表心电图诊断标准为：P波时限延长，120ms；I导联出现切迹，双峰间距40ms，、导联P波呈正负双向，可出现等电位线。在电生理检查中左右房间传导时间100ms。IACD与房性心律时常的发生密切相关，有半数患者伴有阵发性心房颤动或心房扑动史，40%有房性早搏及房性心动过速史。IACD对血液动力学也有一定影响，左心房激动延迟，使左心房室收缩顺序丧失，甚至左心房和左心室同时收缩，左心房丧失了对左心室的充盈作用，左心房收缩时二尖瓣关闭导致心房肺静脉血液反向流动产生上述起搏器综合征症状。广

24、义的心脏同步化起搏治疗包括双心房起搏可改善心房内和心房间的传导障碍，使各个心腔均能协调工作。CRT同DDD起搏器一样，通过心房起搏可以使房性心律失常，尤其是心房颤动发生率下降，保证心衰患者心房对心功能的作用。此外，心房是产生如心房利钠肽等神经内分泌激素的部位，过度的心房牵张可以激活神经-体液因子，加重心力衰竭的恶性循环。4 窦房结功能障碍 慢性心力衰竭的病因常常也会造成窦房结功能障碍，如冠心病、风湿性心脏病等。尽管没有确切的流行病学资料，CHF患者窦房结功能障碍发生率肯定高于一般人群。心率储备是心脏功能的主要储备能力之一，可以根据身体的需要增加数倍的心输出量。机体依靠增加每搏输出量仅能使心排血

25、量增加25%30%，而依靠心率加快则可使心排血量增加35倍。慢性心力衰竭患者由于心脏收缩能力已经严重受损，如果窦房结功能出现障碍，会出现活动耐量进一步下降，使心功能进一步恶化。有些患者静息时心率并不慢，而在活动后心率的增加不能适应机体活动的需要，即变时功能不全。有试验表明，慢性心力衰竭患者的代谢-变时性斜率降低，即变时性低于正常人。老年人活动量较低，但日常活动即需要动用更多的心率储备，而慢性心力衰竭多发生于65岁以上的老年人，窦房结变时性在慢性心力衰竭患者中更为重要。此外，由于肾上腺素能受体阻滞剂在CHF治疗中日益广泛的使用，这一问题更为突出。由于受体阻滞剂的负性变时作用，窦房结功能不全限制了

26、受体阻滞剂在慢性心力衰竭患者的使用，受体阻滞剂的作用与剂量相关，只有尽可能用到治疗指南推荐的靶剂量才能获得最大益处。受体阻滞剂可以损害变时性反应，在极量运动中对峰值心率的影响是呈剂量相关的，当受体阻滞剂用到最大剂量时运动后心率很少能超过115次。CRT特别是带频率适应功能的起搏器可以纠正窦房结功能障碍，恢复变时性反应，改善心功能，增加慢性心力衰竭患者活动耐量，并确保受体阻滞剂的正常应用。在对50例CRT治疗的慢性心力衰竭患者的回顾性分析中发现，静息心率从植入前的76±12 次/分显著降至72±12 beats/min，（p<0.05）, 而运动中的最大心率从植入前11

27、9±20显著增加至125±24次/分，(p <0.05)，变时功能不全患者比例从50%减少至34.7%，其机理尚不清楚，作者推论可能是由于心室感觉神经受体的压力减轻或心室充盈功能改善所致。第三节 CRT治疗慢性心力衰竭机制心脏再同步治疗（Cardiac Resynchronization Therapy CRT），通常是指心房同步的双心室起搏治疗慢性心力衰竭。2001年从研究进入临床实践，2002年的成为AHA/ACC/NASPE制定的起搏器指南中治疗CHF的IIa类指征。当前的一些研究热点，如双心房起搏、多部位起搏治疗房性心律失常从广义上讲也是使心脏同步化的治疗。本

28、章主要讲述双心室起搏治疗慢性心力衰竭的机制，当然目前的CRT通常会植入心房电极以确保房室同步。CRT的主要作用在于通过双心室起搏纠正室间或心室内的不同步，增加心室排空和充盈；以及通过优化房室传导，增加心室充盈时间，减少二尖瓣返流，提高射血分数。1 CRT对急性血流动力学影响心室再同步起搏治疗后，置于左心室电极可以按照设置提前激动左心室最为延迟收缩的部位，通常为左心室侧壁或后侧壁，使室间隔和左心室游离壁同步球形收缩，恢复室间隔对左心室收缩的支持作用，左心室压力上升速率加快，缩短左心室等容收缩时间，相应的增加了左心室的充盈时间，左心室充盈的增加相应增加了前负荷，提高心肌收缩力。通过程控AV或PV间

29、期优化房室传导，提高心房收缩对心输出量的作用，减少因为房室延迟造成的舒张期二尖瓣返流，增加前向射血和有效EF值，增加了心室充盈时间（图46-46）。 图46-4 CRT起搏后迅速出现心电图QRS时限缩短，左室主动脉压力dP/dT升高  图46-5 CRT起搏后超声心动图上融合的E峰和A峰分开，充盈时间延长   图46-6 CRT起搏后超声心动图上二尖瓣返流明显减少  2 CRT对心脏的慢性改善和逆转心室重塑除了急性机械作用，CRT对心力衰竭还存在慢性作用，使CHF患者长时间受益。不同的心脏模型中证实电机械不同步导致

30、异常的负荷和做功分布，会诱导改变心肌能量代谢、基因表达和蛋白合成。这些变化引起收缩和非收缩细胞重新分布，纤维化和细胞凋亡。试验诱导的LBBB引起离心性肥厚改变，激酶和钙调蛋白不均一合成，并且使血流再分布，长期负荷轻的区域血流低灌注。12这种电机械失同步化促进了心肌重塑进程。在已经公布的一些随机、对照、严格控制的多中心研究，如PATH-CHF（Pacing Therapies for Congestive Heart Failure），MUSTIC（Multisite Stimulation Cardioyopathies），MIRACLE（Multicenter Insync Randomiz

31、ed Clinical Evaluation），COMPANION（Comparison of Medical Therapy，Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure），MIRACLE ICD（Multicenter Insync ICD Randomized Clinical Evaluation ）及CARE-HF（Cardiac Resynchronization-Heart Failure）试验中，均显示了比较一致的正性结果，所有这些试验均证实了CRT显著减少住院率，提高生活质量评分、改善NYHA分级、以及用6分钟步行距离和

32、运动峰值耗氧量（MVO2）反应的运动耐量，提高左室射血分数及降低左室舒张末和收缩末内径，部分逆转了左室重塑，且这种作用至少可持续6个月至1年。Yu 和同事评估了25例心功能NYHA分级 III 或 IV级的患者，所有患者基础射血分数40%及QRS时限140ms，在双心室起搏3个月和随后停止起搏4周内进行一系列测定。在CRT治疗期间，心脏结构和功能进行性改善。在双心室起搏3个月后，确实发现EF、dP/dt,、CI（心脏指数）显著提高，左室收缩和舒张末内径显著减小。 然而当停止起搏后这种效益并不立即消失而是逐渐减弱。作者得出结论：双心室起搏能逆转心力衰竭的心室重塑，其中左心室机械性同步占主导作用。

33、3 CRT减少心肌耗氧量如上述章节所述，慢性心力衰竭心脏失同步化使额外的能量消耗在心室内分流和无效射血中，降低了心肌的工作效率。CRT由于提高了各个心腔协调工作的效率，减少了室间隔反常运动和血液在心室的分流，减少二尖瓣返流和无效EF，提高了能量利用的效率。有研究表明，CRT可以降低心脏做功和能量消耗的比值，降低磷酸肌酶和三磷酸腺苷（ATP）总量的比值。长期而论主要降低心肌耗氧量并能改善心脏功能的是受体阻滞剂，然而由于受体阻滞剂的负性肌力作用和负性变时作用，使受体阻滞剂的应用受到限制。绝大多数慢性心力衰竭患者对于受体阻滞剂只能逐渐适应，尤其伴有窦房结功能障碍的患者，受体阻滞剂很难加到CHF治疗指

34、南推荐的靶剂量，大大限制了受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的有益作用。过慢的心率不仅使患者心脏储备功能下降，甚至出现危险。CRT通过心房电极的起搏使患者能耐受最大剂量的受体阻滞剂，获得最大的益处。需要强调的是，CRT同许多拟交感活性药物如多巴酚丁胺、异丙肾上腺素等不同，后者在提高心脏功能同时增加了心肌耗氧量。血管扩张药物如硝普钠虽然降低心肌耗氧量，其作用机制很大程度上与减低心室壁张力和后负荷有关。磷酸二酯酶抑制剂依诺昔酮能增加cAMP而扩张血管和增加心肌收缩，对每搏净耗氧量的减少主要由于血管扩张作用。CRT提高心脏功能并不是通过降低心率及心脏负荷，它在提高心脏功能的同时并不增加心肌耗氧量，甚至中等程

35、度降低心肌耗氧量，主要原因可能是由于降低延迟收缩的左室侧壁张力（图46-7）。  图46-7 CRT增加心脏收缩功能同时伴有氧耗量轻度减少，而多巴胺增加氧耗量4 CRT对慢性心力衰竭的神经内分泌作用CRT可以改善心力衰竭导致的神经内分泌紊乱。有证据表明长期心脏同步化治疗会增加脑钠肽等神经激素，并且能重建自主神经平衡。Saxon等在 Vigor CHF 试验中报道，在同步化起搏治疗18周后62%的患者循环去甲肾上腺素水平下降了40%以上。在一项对28例心衰患者CRT治疗的研究中发现，植入CRT 10个月后有明显心功能改善的患者中脑钠肽（Brain natriuretic pe

36、ptide，BNP）显著下降，而对CRT无反应的患者BNP反呈上升趋势，证实CRT部分是通过对BNP的影响改善心功能。心脏功能下降会引起自主神经系统失去平衡，交感神经兴奋而迷走神经张力下降。临床上通常用心率变异性（HRV）反应自主神经张力，预测患病率和病死率。Adamson等对入选MIRACLE试验中的50例心衰患者进行研究，2个月随访发现CRT治疗组比CRT关闭组心率变异性显著增加，而循环中儿茶酚胺水平并没有变化，表明CRT对HRV的影响主要是增加副交感神经对心率的控制。 第四节 问题随着CRT在治疗机制上逐渐阐明，以及一些随机、对照、严格控制的多中心研究，特别是COMPANION和CARE

37、-HF试验结果的公布，心脏再同步治疗已被广泛接受。然而，并非所有CRT治疗的慢性心力衰竭患者都能从中获益，尚需要回答的问题包括房颤患者是否适合CRT?早期心衰是否适合CRT？除左束支阻滞以外，右束支阻滞的心衰患者是否适合CRT？不同病因心衰患者是否同样能在CRT中受益？深入认识这些状态下的病理生理机制将有利于回答这些问题。1 CRT对伴有心房颤动的慢性心力衰竭的作用在慢性心力衰竭患者中，大约1030的患者合并房颤。这部分患者是否适合CRT治疗尚存在争议，因为伴有心房颤动的慢性心力衰竭有其特殊的病理生理学机制。心房由于存在不规律颤动，丧失了对心室的主动充盈而使心脏输出量减少了2030%，即丧失了

38、辅助泵功能；房颤经房室结快速下传，心室率快速而不规则，增加心肌耗氧量，减少心室充盈，使原本功能受损的心脏进一步恶化；快速的心室反应可能加重心室内传导延缓，使不同步加重；快速的心室反应使CRT心室电极不起搏，丧失了CRT同步化起搏的作用。尽管早期的研究结果支持房颤的心衰患者能从CRT获益，目前判定左室的收缩不同步的方法大多依靠超声心动图，由于房颤患者心律不稳定、左室充盈时间变化较大，很难进行系统评价。现在的一些CRT研究一般不包括房颤患者，或入选数量很少，因此现有的资料尚不足以定论，可喜的是这些少量研究似乎仍然为CRT在房颤心衰患者的治疗提供了希望。 并且CRT起搏器的工艺和算法上的发展为CRT

39、治疗伴有房颤的心衰提供了技术支持，例如可以通过程控或自动模式转换，将起搏方式转换成VAT模式，最大可能进行双心室起搏，发挥CRT的同步化作用，有些公司CRT产品可以设为右室电极感知左室或双心室电极起搏，同样保证了CRT在房颤时的同步化起搏。MUSTIC AF是单盲随机交叉的比较房颤患者CRT疗效的研究。遗憾的是，由于退出率较高，最后只有37名患者完成研究。虽然在主要终点及次要终点均没有统计学差异，但是在有效双室起搏的患者中，运动耐量均显著提高。并且84.6%的患者倾向于接受双室起搏治疗。因此双室起搏似乎可以提高心功能III级的房颤患者的运动耐量。在一项即刻血流动力学研究中，把9名房颤合并房室阻

40、滞的心衰患者中进行不同部位起搏，通过压力容积分析发现，双心室起搏后的dP/dt max显著高于右心室起搏或单独的左心室起搏, （983±102 mm与810±83, 924±98, Hg/s，P<0.05），并且能够改善舒张功能。Molhek等比较房颤（n=30）及窦性心律（n=30）心衰患者的CRT反应，在6个月随访时，房颤患者的心功能、6分钟步行距离、生活质量、左室内径及射血分数均获改善。虽然房颤患者CRT后临床状况改善的百分比低于窦性心律组（64与80），但在将近2年的随访中，两组的生存率没有显著性差异。最近Sutherland等的一项研究中比较了CR

41、T对房颤与窦性心律患者的作用，入选的房颤患者中双室起搏均大于90%。在接受CRT的心功能III级的患者中，房颤（n=31）与窦性心律（n=91）相比，两组患者CRT后的临床改善率类似，分别为87%与83%；但在窦律患者中，CRT后EF明显提高，而房颤患者的EF仅轻度提高并没有达到统计学意义。对于心功能IV级的患者，房颤患者中CRT后的临床改善率则明显低于窦律患者（13%与73%，P<0.01）。因此，心功能III级合并心动过缓的患者可能从CRT中获益。但是在房颤患者中，尽管联合药物治疗，仍有相当一部分病人存在比较快的心室反应。因此在这部分患者中，CRT后双室起搏在总心率中所占的比例将影响

42、CRT的效果。只有当患者大部分时间处在双室起搏状态下时，才能真正实现心脏再同步。有研究证实，在既往进行房室结消融植入右室起搏的慢性房颤的心衰患者中，将原有起搏器升级为双心室起搏，可以改善患者的心脏功能NYHA分级，缩小左室收缩和舒张末内径，提高射血分数，降低肺动脉压力，减少二尖瓣返流。最近进行的PAVE（Post AV Nodal Ablation Evaluation）试验中，前瞻性评价慢性房颤，房室结消融后起搏治疗的长期效果。其中的亚组分析显示，在双室起搏（n=116）与右室起搏患者中（n=86），起搏治疗的早期两组的6分钟步行距离均显著增加。但在6个月时，右室起搏的患者开始出现运动耐量的

43、下降。根据射血分数进行分层比较发现，在射血分数45%的患者中，双室起搏优于右室起搏，在EF35%的患者中，双室起搏的获益更大。而EF45%的患者中，右室起搏与双室起搏类似。如果根据术前心功能分级进行分层研究，也显示出类似的作用。在心功能I级的患者中，患者临床状况改善在双室起搏与右室起搏间类似；而在心功能II-III级的患者中，双室起搏患者运动耐量的提高则显著优于右室起搏。因此，现有资料显示，对于心功能I到III级的慢性房颤的心衰患者，当出现严重心动过缓（由于本身传导系统疾患或为控制心室率而消融房室结）需要起搏治疗时，采用双心室起搏治疗是合理的。而对于心功能IV级的患者，目前没有充分证据证明CR

44、T的作用，仍有待于进一步评估。而对于心衰的房颤患者，单纯为了治疗心衰而进行房室结消融，植入双心室起搏时，仍应慎重考虑。2 CRT在窄QRS心力衰竭中的作用如上面所述，QRS时限一直被用做筛选适合CRT治疗的重要标准，然而最新的研究对此提出了质疑。增宽的QRS提示心脏机械的不同步，早期CRT的研究显示，QRS宽度一般与CRT后的即刻效果相关，因此QRS的宽度成为早期筛选心衰病人接受CRT治疗的主要指标。在较早的InSync及MUSTIC试验中，心电图的入选标准为QRS150ms，但随后的试验已经逐渐降低QRS宽度的标准，最近的COMPANION及CARE-HF试验已经将心电图QRS120ms作为

45、入选标准。这样的变化趋势提示，QRS的宽度已经不再作为判断心衰患者是否存在心室失同步的唯一指标。在体表心电图上，QRS的宽度包括整个心室的电活动。当存在左室的机械不同步时，如果右室快速激动，可以抵消一部分左室的延迟激动，因此在体表心电图可以表现出正常范围的QRS。另一方面，当患者存在弥漫的传导延迟或主要为右室延迟时，体表出现宽的QRS，并不能够说明患者一定存在左室内的不同步。因此，单纯的QRS宽度并不能精确反映出是否存在心室的机械不同步。Fauchier等对103例扩张性心肌病患者进行核素研究，经过平均27月的随访发现，QRS宽度仅能反映室间不同步，单纯QRS宽度并不能反映室内的不同步，而患者

46、临床心衰状况加重及预后与室内不同步相关，而与室间不同步的相关性差。Yu等对112名心衰患者与88名正常人群通过组织多普勒超声（TDI）对照研究发现，在窄QRS（QRS<120ms）患者中，有51%的患者存在心室收缩不同步。Bleeker等通过组织多普勒技术，根据间隔和侧壁的收缩延迟判断左室收缩失同步，在窄QRS患者中，27存在左室失同步，而宽QRS中，也有约30的患者没有表现出左室失同步，表明在心电图QRS宽度及左室失同步之间没有明确的相关性。因此，一些宽QRS的患者可能机械不同步并不明显，而一些窄QRS的患者，同样存在较严重的心室收缩不同步，并且能够从CRT中获益。研究证实，患者接受C

47、RT后，临床状况能否改善与患者心脏失同步的程度相关，当患者没有存在明显机械不同步时，CRT的效果不佳。如果心电图不能反应出心脏失同步的程度，那么也不能预测患者的临床疗效。最近一些评价CRT后的临床效果的研究证实，体表心电图的QRS宽度并不能预测CRT的反应。在MIRACLE研究中，患者临床状况改善并不受基础QRS宽度的影响。Pitzalis等对20例接受CRT患者进行超声评估，将左室收缩末容积指数（LVESVI）减少15%作为有反应的（response）评价指标。发现虽然CRT后患者的QRS均缩短，但在有反应组与无反应组之间，两者术前QRS宽度并没有差别（173±18与164

48、77;12ms）。采用QRS>150ms作为预测患者临床改善的指标时，其敏感性可以达到100%，而特异性仅13%，阳性预测值63%，准确度为65%，远不如超声心动图。因此，QRS宽度只能作为初步筛选病人的参考指标，不能仅仅依靠QRS宽度来预测患者CRT后的反应，目前普遍认为组织多普勒超声是最有前景的判断心脏失同步化和CRT治疗获益的指标。3 CRT在右束支阻滞心衰中的作用目前的研究主要集中在LBBB对慢性心力衰竭患者心功能的影响和CRT对LBBB的作用机制，而对于右束支阻滞（RBBB）研究甚少。在慢性心力衰竭患者中约有10%体表心电图上表现为RBBB。最新的研究结果表明，RBBB和LBB

49、B一样，也是预示心衰患者病死率的重要指标。Fantoni等使用三维标测系统监测，对连续入选的100名CHF患者进行右室和左室起搏研究，其中有RBBB者6例，LBBB者94例。结果发现伴有RBBB患者血液动力学显著差于伴有LBBB者，左心室激动延迟在二者是一样的，RBBB患者右侧传导延迟更为显著。这种RBBB对心脏电生理影响为CRT治疗伴有RBBB的心力衰竭提供了合理性。当把MIRACLE试验中入选的患者按照体表心电图显示的阻滞类型重新分组进行分析，发现CRT治疗显著提高伴有RBBB心衰患者心功能NYHA分级，提高运动时间和峰值耗氧量，为CRT治疗伴有RBBB的心衰提供了循证医学证据，值得指出的

50、是，所研究RBBB患者几乎都伴左前或左后束支传导障碍，提示这些患者同时伴有左心室收缩不协调，这也可能是为什么RBBB心衰患者获益于CRT的原因。4 CRT在不同病因心力衰竭中的作用由于风湿性心脏病发病率逐渐减少，冠心病和扩张性心肌病成为引起慢性心力衰竭的主要病因，在接受CRT的心衰患者中，主要是扩张性心肌病及冠心病的心衰患者。这两种病在病理生理上有相同也有不同之处。扩张性心肌病心肌壁弥漫性变薄，心腔扩大，收缩功能下降，可以伴有各种传导阻滞等心律失常。冠心病可以由于缺血造成弥漫心肌病变，心脏扩大，类似扩张性心肌病，有时临床上难以区别。心脏也可以由于局部缺血或梗塞，使病变血管供应区域心肌细胞减少，功能下降，收缩不同步表现更为明显。那么CRT的效果，是否因患者心衰病因的差别而不同？在COMPANION研究中的亚组分析显示，CRT可以同时减少缺血性心肌病及非缺血性心肌病的危险。最新的CARE-HF 研究中，证实CRT可以降低患者病死率，并且对扩张性心肌病（危险比为0.68，95%可信区间为0.52-0.8）与非扩张性心肌病（危险比为0.51，95%可信区间为0.36-0.73）同样有效。因此现有的证据显示，无论扩张性心肌病还是缺血性心肌病，均能从CRT中获益。但是，以上两个研究都