2019糖尿病肾病实验室检测指标进展

1、糖尿病肾病实验室检测指标进展（作者：单位：邮编：）【摘要】糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见的慢性微血管并发症,DN的早期诊断和治疗显得极为重要。DN患者早期起病隐匿，常规 检查方法难以发现尿蛋白的阳性结果。本文就DN发病机理和近年来DN检测指标的新进展作一简要概述。【关键词】 糖尿肾病；实验室检测指标；研究进展；综述Abstract : DNs a commonchronic micro vessel complication of diabetes, the early diag no sisand treatme ntis veryimportant.Its early attac

2、k is very hidden, the routine tests are hard to find the positive urinary protein.The article makes a summary on the new developme nts on its in cide nee mecha nism and the DN test indexes in recent years.Key words : DN lab test indexes ； research developments ； review本文就糖尿病肾病（DN发病机理和近年来 DN检测指标的 新进展

3、作一简要概述。1 DN的病因和发病机理一般认为DN的发生、发展是多种因素综合作用的结果，其 发生与糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、多种细胞因子以及遗传因 素有着密切的关系，并与DN病程呈正相关，病程愈长,DN发病率愈高， 严重程度亦愈高1。1.1糖代谢紊乱1.1.1 DM患者多元醇代谢通路激活，造成细胞内高渗状态，大量 细胞外液渗入,引起细胞水肿，导致细胞结构破坏，直接影响肾小球和 肾小管的功能。1.1.2蛋白激酶C(PKC是细胞内一组重要的蛋白激酶，在高血糖 时PKC活化，可使细胞外基质(ECM)合成增加，抑制一氧化氮(NO)合成 酶的活性,导致NO生成下降，引起血管收缩功能改变。PKC还具

4、有调 节血小板粘附、聚集与分泌功能，增加纤溶酶原活化物抑制剂的含量 和活性，促进DM血管内形成高凝、低纤溶、高血黏度病变。1.1.3糖基化终末产物(AGEs)参与DN肾血管病变和血液动力学 改变的过程,AGEs与血管内皮细胞上 AGEs受体结合使血管壁通透性 增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子活性，灭活NO, 加速DM血管病变的形成。1.1.4并非所有DM患者在其病程中都出现肾损害，一些长期血 糖控制良好的患者同样出现肾损害，研究表明葡萄糖转运蛋白(GLUT) 在介导DM组织损伤中起重要作用，DM患者不同个体系膜细胞 GLUT1 功能表达及调控上的差异可能是部分患者易患肾损害的

5、原因之一。1.2血流动力学改变 一是全身高血压的影响，另一个是肾内血 流动力学改变，而后者直接参与了 DN的发生,其中肾小球高滤过率则 起关键性作用，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低 ，使单个肾 单位血流量和肾小球滤过压增加，出现肾小球高滤过，引起肾脏生理 功能和形态学改变。1.2.1肾小球毛细血管切流压增加，血管内皮长期承受这种压力， 内皮细胞合成和释放血管活性因子异常、血管反应性改变。122肾小球系膜细胞和内皮细胞损伤，表现为系膜细胞增生、 系膜区增宽、肾小球基底膜增厚、ECM产生增加。1.2.3肾小球高压、高滤过使血浆中一些大分子物质通过毛细血 管壁并滞留在局部，如滞留在肾小球系膜区

6、及毛细血管壁，则进一步 使系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。1.2.4肾脏形态学损伤：包括上皮细胞从基底膜脱落、上皮细胞 足突融合、系膜区增宽、基底膜增厚、肾小球固有细胞和近曲小管上 皮细胞内可见胞饮的血浆蛋白颗粒等。1.2.5胰岛素能够促使入球小动脉收缩，而DM患者体内胰岛素 分泌不足，导致入球小动脉产生松弛，肾脏血流量增加。另外，生长激 素、胰高血糖素、肾素、血管紧张素、前列腺素、心房肽和内皮细胞 衍生的舒血管物质等均在其中发挥了重要作用。1.3细胞因子 根据细胞因子在 DN发生发展中各自作用特点大致归纳为：(1)参与肾小球血流动力学改变：胰岛素样生长因子拟1(IGF拟1)、血小板来源生长因子

7、(PDGF);(2)参与细胞肥大：转化生 长因子拟B (TGF以B )、IGF拟1;(3)参与ECM弋谢:TGF拟B、IGF拟1、 PDGF;(4)参与细胞增殖:PDGF成纤维细胞生长因子(FGF);(5)影响胰 岛素信号传导：肿瘤坏死因子拟a (TNF0： a )、IGF拟1；(6)参与细胞凋 亡:TNF 拟 a、TGF)： B。1.4遗传因素在DN发病中起重要作用，DM患者中仅有部分发生 DN,且表现出家庭聚集现象；在一些有高血压家族史的 DM患者中,DN 发生率明显高于无高血压家族史患者。2与糖尿病肾病有关的实验室检测指标2.1 GMP以140是血小板口拟颗粒膜蛋白，主要位于静止血小板

8、内口拟颗粒膜及内皮细胞棒状小体上。GMP140在体内有整合型和游离型两种形式，后者仅在血小板活化时瞬间表达于细胞表面，而后 释放于血浆中成为可溶性GMP140,为目前发现最具有特征的血小板 活化标志物DM微血管病变是一种血栓性疾病，与血小板功能增强有 关。DM及DN患者由于血管内皮受损，内皮组织暴露，引起血浆因子V 皿相关抗原及其血管性假性血友病因子生物学活性改变，血小板受到 病理因子刺激发生活化，粘附活性增强，GM拟140随口拟颗粒内容物 释放并与质膜融合，持久存在于活化血小板质膜表面，成为血小板活 化的特异性标志之一。血清可溶性GMP140水平升高，致使血黏稠度 增加,形成微血栓及微循环障

9、碍，引起组织缺氧、微血管病变，肾脏功 能损伤2。研究发现，DM和DN患者血小板GMP140和血浆GMP：140 水平均高于正常人。2.2 W型胶原DN发病机理中一个重要环节是胶原，尤 其是W型胶原代谢障碍。ECM主要由胶原、糖蛋白和蛋白多糖等一类 大分子物质构成。肾小球基底膜是特殊的ECM主要是由W型胶原、层粘连蛋白和硫酸肝素组成，这些物质合成增加或聚集是导致肾脏组 织纤维化，形成早期肾损害的主要物质基础及早期肾形态改变的一个 重要标志。高血糖可刺激ECMg白,包括W型胶原合成增加，降解减少, 肾小球基底膜胶原堆积，致使肾小球基底膜增厚、硬化。2型DN患者 血清W型胶原水平显著高于正常人，说明

10、W型胶原含量变化与肾脏损 伤密切相关3。2.3透明质酸(HA) HA是一种大分子氨基多糖，广泛分布于结缔 组织中，是ECM的重要成分，在体内由各组织间质细胞合成，参与基质 构成。血液中HA含量较少,大部分由肝脏内皮细胞摄取降解，小部分 从肾脏排出 4。DM患者血清HA显著升高，尤以DN患者为甚。升 高的原因：(1)DN患者肾脏长期病理损伤，刺激间质细胞 HA合成增 加;(2)肾脏功能衰竭时体内代谢产生的毒性物质可损害肝脏，导致HA降解减低；(3)过量HA沉积在肾小球基底膜，使其内皮细胞合成胶原 纤维增加，肾小球硬化，致使排泄功能降低，血中HA含量升高。2.4内皮素(ET) ET是具有多种生物学

11、功能的多肽，由血管内皮 细胞产生和分泌，具有强烈的缩血管作用，有ET以1、eT)：2、E<'3三 种异构体，以ET以1生物活性最强5。ET可使肾小球入球、出球小 动脉及系膜细胞收缩，减少肾小球滤过率，从而更加促进肾脏系膜细 胞增殖及肾小管间质细胞增生肥大，导致肾小球硬化，出现尿蛋白，以 至肾功能衰竭。研究证明,各种原因所致的肾脏损伤，可能主要通过两 种途径促使肾内E< 1合成：一是残余的正常肾小球血流重新分布， 微血管内皮细胞切变应力改变（如毛细血管内高压）可刺激前内皮素 原基因表达，使ET以1合成和释放增加6;另一方面肾小球局部的 血管活性物质TGF）： B、血管紧张素拟

12、H、血栓素A2等增加，刺激肾 内E<1合成增加。有学者认为糖尿病患者血浆EW1水平升高是血 管内皮细胞损伤的标志，而血管内皮细胞损伤是糖尿病微血管病变发 生的主要原因7,糖尿病患者血中E< 1水平升高可能导致糖尿病 肾病的发生和发展。2.5肿瘤坏死因子拟a （TNF拟.a ） TNF拟a是由单核巨噬细胞产 生的一种具有广泛生物活性的细胞因子，在抗肿瘤免疫和炎症反应中 起重要作用。实验表明，高浓度葡萄糖可诱导单核巨噬细胞合成 TNF）； a增多；外源性TNF）； a可使动物产生胰岛素抵抗，而中和TNF）； a可 以提高胰岛素的敏感性8。目前发现TNF以a通过其P55受体影响 胰岛素信

13、号传导过程，导致胰岛素抵抗，而胰岛素生物活性低下，是DN 发生的一个重要因素之一。DM患者外周血TNF）： a的水平变化国内外 已有较多报道，但结果尚不一致，国内有文献报告血清 TNF1 a在DM 患者中明显升高9。2.6 一氧化氮（NO） NO是由内皮细胞合成的具有舒张血管、松弛 血管平滑肌和抑制内皮细胞增殖的物质，作为一种抗血栓形成因子,NO具有抑制血小板聚集粘附及抗细胞增生作用，通过缓解入球小动脉和系膜细胞张力，参与肾小球微循环的调节。研究表明，DM早期 肾小球高滤过状态是发生 DN的始动因素，DN早期肾脏NO生成增加, 参与了肾小球高滤过机制。由于 NO只控制入球小动脉的阻力超滤系 数

14、,而出球小动脉对NC不甚敏感，因此局部大量产生的NC强力舒张入 球小动脉而出球小动脉舒张较弱，致肾小球内压力升高，肾小球高滤 过状态形成；同时肾脏局部收缩血管的物质如E< 1合成增加，肾脏内皮细胞通过反馈机制刺激 NO生成，以对抗ET11的作用。DN晚期 则NC合成下降，显示NO变化与DN病程呈负相关。NO含量减少促进 了肾小球基底膜增厚、系膜基质增生，致使肾小球血管壁结构和功能 紊乱，最终导致微血管损伤及肾小球硬化10。2.7抗心磷脂抗体(ACA)抗磷脂抗体是一族自身免疫性抗 体,ACA属于其中之一，共有三种类型：|gA、IgG、IgM。目前ACA致病 机理尚不清楚，可能与血栓形成、内

15、皮细胞损伤、自身免疫功能异常 有关。因ACA的靶抗原位于内皮细胞和血小板膜上的心磷脂，而肾脏 是富含毛细血管的器官，极易受到攻击损伤。2.8血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性：DN的发病机制尚未完 全阐明，其中遗传易感性为发病机制的一个重要方面 ，许多学者发现 DN发病与ACE基因插入-缺失多态性有关12。采用PCR技术研究 发现13肾脏组织损伤在某种程度上受 ACES因丨拟D多态性影响, 在患者病程、年龄、血糖控制相似情况下，DD型频率：肾功能不全期 (46%)显著高于微量白蛋白尿期(17%)和肾功能正常组(20%); H型频 率：肾功能不全期(8%)显著低于微量白蛋白尿期(33%)和肾功

16、能正常 组(32%)。随肾病程度加重DD型频率增加，H型频率减少，提示DD型 是DN患者肾功能恶化的促发因素，H型则具有保护作用。综上所述，DN的发生发展是多种因素综合作用的结果，上述 实验室指标从不同侧面反映了 DN发病机理的复杂性，动态观察其水 平变化对于DN患者早期发现与治疗具有重要意义。【参考文献】1 Jennifer B, Marks J, Philip R.Nephropathy andhypertension in diabe2tes.Med Chin of North Am 1998, 82(4):877.:2黄慧建、何浩明.2型糖尿病肾病患者血小板和血浆GMP140测定的临床

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