2019年试管婴儿诱发排卵和超排卵技术过程

1、做试管婴儿诱发排卵和超排卵技术过程详解诱发排卵（OI）许多人认爲不育治疗通常采用非常先进的辅助生育技术；不过，有时简单的介入治疗亦同样有效。例如，在排卵期间行房可以确保精子进入输卵管的时间与排出的卵子配合，从而增加怀孕机会。除了配合排卵时间行房之外，同时服用诱发排卵的药物可进一步增加怀孕机会。本港出售的多种药物对促进卵巢产生及排出卵子均有一定的帮助。这些药物包括枸橼酸克罗米芬，人类停经後性腺刺激素 （ hMG）、促卵泡激素 （ FSH）、人类绒毛膜促性腺激素 （ hCG）以及促性腺激素释放素 （ GnRH）类似物促效剂。我们将於不育症药物部份作详细解释。有以下情况的夫妇尤其适合使用诱发排卵的药

2、物配合排卵时间行房，以增加怀孕机会：1、精子分析结果正常2、 无严重的卵巢功能障碍3、 排卵有问题，例如多囊卵巢综合症以及高催乳素血症4、 输卵管无阻塞辅助生殖技术的重要内容之一是调节卵巢的排卵功能。从排卵的角度考虑卵巢功能的调节，临床上包括了一系列的治疗方法。 诱发排卵 (Induced Ovulation) 指在有排卵障碍的病人中下采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的。超排卵 (Superovulation) 又称控制的卵巢刺激 (Controled Ovarian Stimulation) 指以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其

3、应用的对象本身多有正常的排卵功能。在本章范围内，以促排卵技术统称 诱发排卵和超排卵，意为促进卵巢的排卵功能。最早期的体外受精与胚胎移植技术在自然周期取卵进行，每一周期可供应用的卵子通常只有一个，经过一系列复杂的程序后， 显然最后进行胚胎移植的机会和 移植的胚胎数目都受到严重的限制，因而成功率很低。超排卵技术引入辅助生殖技术后，极大地改变了这种局面， 它对于提高体外受精与胚胎移植技术的成功率和现 代辅助生殖技术的建立和发展发挥了重要的作用， 从而为一系列的辅助生殖技术奠定基础，成为辅助生殖技术中的常规和基础技术之一。诱发排卵和超排卵的药物卵巢激素类药物诱发排卵中使用的卵巢类激素主要包括雌激素和孕

4、激素。 雌激素是由 18 个碳原子组成的甾体激素。改变天然雌激素的化学结构如置换不同长度的侧链可产生作用更强的人工合成的雌激素。体内的雌激素有三种，即雌二醇（ Estradiol,E 2）、雌酮（ Estrone,E 1）和雌三醇（ Estriol,E 3 ）。在体内前两者可互相转换，而后者是前两者的不可逆的代谢产物。它们的活性强度约为 100：10： 1。雌激素有广泛的生物学作用，它的靶器官涉及机体多个系统的许多器官或功能，包括生殖系统、心血管系统、神经系统、泌尿系统、骨骼、皮肤、代谢等。对于生殖系统而言，雌激素起主导性的作用。雌激素通过正、负反馈机制影响下丘脑的功能，通过负反馈影响垂体的功

5、能。雌激素而在下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的活动中起关键 的作用。此外，雌激素可调节卵母细胞胞浆的成熟，促进颗粒细胞的增殖与分化， 诱导卵泡细胞的促性腺激素受体的产生，使卵泡对促性腺激素产生适当的反应。 可 见，雌激素对于卵泡的生长、 发育和排卵是非常重要的。在诱发排卵中使用雌激素，正是利用雌激素的这些特征。例如在一些功能性的下丘脑性不排卵病人中可以使 用低剂量雌激素与孕激素的序贯周期疗法，模拟月经生理周期，使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴得到暂时的抑制，然后停药，利用抑制解除后的回跳反应， 使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的周期性活动恢复， 从而诱发排卵。在卵泡晚期加用少量的雌激素，可以促进颗粒

6、细胞的增殖与分化，提高卵泡细胞的促性腺激素受体的水平， 强化排卵前 雌激素的正反馈作用，有利于正常排卵的发生，特别是在使用有弱抗雌激素作用的枸橼酸克罗米酚进行促排卵的时候，对排卵功能有所帮助。此外，这也可以对抗枸橼酸克罗米酚对宫颈黏液的影响。在促排卵中使用雌激素， 建议使用天然的雌激素制剂， 如戊酸雌二醇或17-b 雌二醇。孕激素是由 19 个碳原子组成的甾体激素。 在促排卵中使用孕激素， 有加强对下丘脑- 垂体 - 卵巢轴的负反馈抑制和补充或加强黄体的功能的作用。多用于黄体的支持。在任何有可能妊娠的周期如需要使用黄体酮，均建议使用天然的黄体酮。多巴胺受体激动剂溴隐亭溴隐亭 ( Bromocr

7、yptine ，BR) 是一种半合成的类多肽碱麦角生物碱衍生物，是非特异的多巴胺促效剂，可以兴奋垂体泌乳素细胞膜上多巴胺 D2 受体，也可间接兴奋下丘脑的 DA受体而增加 PIF 的释放，从而有效地抑制泌乳素的分泌。 对功能性或肿瘤所引起的 PRL水平升高，溴隐亭均能抑制。因此，溴隐亭对于由于高泌乳素引起的不排卵有良好的疗效。溴隐亭的药理作用包括： 1. 抑制垂体泌乳素细胞分泌 PRL；2. 激动中枢神经系统的新纹状体中的多巴胺受体，降低多巴胺在体内的转化； 3. 抑制生长激素的释放。口服的溴隐亭使用剂量为 2.5-12.5mg/ 日，一般从小剂量开始，逐渐加量，每天三次。服药过程中应定期复查

8、血 PRL水平，并据此调整药物剂量。该药能全部经阴道吸收，并可避免首过的肝脏的作用，阴道给药也同样有效，还可减少不良反应。溴隐亭常见的不良反应为胃肠道不适和恶心，可出现于 30%的患者，剂量大时可出现胃纳减少与胃痛，用药时间长者有的出现 便秘，为 9.23%。剂量较大时有的患者可出现眩晕、体位性低血压、头痛等，个别高剂量的使用者可能出现幻觉、精神运动性兴奋、心率紊乱或小腿痉挛甚至血管收缩、高血压、脑血管意外或心肌梗死等。文献报道，对于高泌乳素血症， 月经恢复率平均可达 95%，恢复排卵率平均 73%。对于垂体微腺瘤（肿瘤直径 <10mm）， 溴隐亭治疗 1 周后血清 PRL可下降 50%

9、以上，其妊娠率明显高于手术组。 对于垂体巨腺瘤 （腺瘤的体积 >10mm），可根据情况使用药物或手术治疗， 有主张对于垂体 PRL微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损的病人以溴隐亭作为首选的药物治疗方法，即使手术后也可根据情况再用溴隐亭。新型的溴隐亭长效注射剂 ( Parlodel LAR) 可克服口服造成的胃肠道不良反应。 Parlodel LAR注射第一天即可使血 PRL迅速下降，并可使 PRL的水平低于治疗前达 28 天，达到迅速及长时间抑制 PRL水平的效果。 Parlodel LAR适用于有明显胃肠道反应的患者及较大腺瘤的患者。 用法为每 28 天注射一次 50-100mg，起始剂量为

10、50mg，首剂给药后两周重复使用一次。 其副 作用相同于口服溴隐亭， 但较口服用药轻。 副作用随着注射次数的增加逐渐减少，因此长效溴隐亭用于治疗泌乳素大腺瘤是一种安全有效的基本治疗方法。 可长期控 制肿瘤的生长并使瘤体缩小， 副作用较少，用药方便。现有资料认为溴隐亭在妊娠期的使用未发现有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后应停止使用。但值得强调的是对妊娠妇女在撤药期应严密监控，如在妊娠中发现垂体肿瘤生长的证据，必要时可重新使用溴隐亭。诺果宁 (Norprolac)又称 Quinagolide 或 CV205-502，由 SANDOS制造，其药物成分是盐酸 8 氢苄喹啉。诺果宁是一种消旋新型非麦角

11、类长效多巴胺激动剂。与溴隐亭相比，其副作用少，可能是因为诺果宁是选择性 D2 受 体激动剂，而溴隐亭兴奋多巴胺 D2 及 D1 受体和肾上腺素能及血清素受体系统。 而且诺果宁对 PRL的抑制作用则比溴隐亭强 35 倍以上，半衰期长达 17 小时。 此外，诺果宁容易通过血脑屏障。因此，对不能耐受溴隐亭的患者，可以改用诺果宁，而且其作用维持时间长，每日只需给药一次。每日75mg剂量时，大多数高 泌乳素血症的病人血中泌乳素的水平可下降。维持量一般为 75mg150mg。因此对于大腺瘤、 对溴隐亭耐药或不能耐受的高泌乳素血症治疗更有效。非固醇类雌激素类似物的治疗枸橼酸克罗米酚枸橼酸克罗米酚 (Clom

12、iphene Citrate ， CC) 是与己烯雌酚相类似的非甾体激素，国内又名氯米芬及舒经酚，国外名为 Clomid ，可口服，是诱导排卵的首选药物。化学和生物学特性克罗米酚化学结构上与已烯雌酚近似，兼有雌激素和抗雌激素的作用。口服后经肠道吸收进入血液循环，半衰期 5 日。和胞浆受体结合力低于雌二醇，但在靶细胞核内作用持久，在脂肪组织中并不过多贮存，所以 肥胖或消瘦病人对药物的反应无异。其结构有顺式和逆式之分。目前商用制剂为顺式与逆式的混合型，两者比例为 11，有弱雌激素作用，但以抗雌激素作用为主。作用机制克罗米酚能与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，可能是通过竟争性结合下丘脑细胞内的雌激素

13、受体， 抑制补充雌激素受体而使靶细胞对雌激素不敏感。 从而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH )，进而使垂体释放 FSH、LH。 FSH促使卵泡发育成熟，同时雌二醇水平上升引起正反馈作用，促成中枢释放大量 GnRH，垂体释放 LH 和 FSH峰，诱发 排卵。其发挥作用有赖于下丘脑一垂体一卵巢轴正负反馈机制的完整性，一般在黄体酮试验阳性的病人诱发排卵有效。治疗对象包括多囊性卵巢综合征、继发性的低或正常促性腺激素闭经如下丘脑性闭经、用避孕药后闭经等病人； 溢乳闭经用溴隐亭无效时， 可加用氯米芬； 无排卵性功血、特别是青春期无排卵性功血和黄体功能不足的病人

14、。用药方法第一次疗程从小剂量开始，于月经周期第 5 日起， 50mg/日，连续 5 日。若 1-2 个周期无效，可加至每日 100 mg，共 5 日。文献报道在适当的监护下，每日最大剂量可达 200 mg。如为闭经，应先用黄体酮产生撤药性阴道流血，随后于出血的第 5 日起开始用药。为了提高排卵率和妊娠率，可和其他药物联合应用。(1) 克罗米酚 +hCG：适用于单用克罗米酚后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。一般于停用克罗米酚后第 4 日起，以超监测卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡成熟时使用 hCG5000IU，肌肉注射 1 次。单用克罗米酚无效的病例，加用hCG后促排卵效果提高。(2)克罗米酚 +

15、雌激素：适用于单用克罗米酚后宫颈粘液少而稠者，可在卵泡中、晚期酌情加服适量的天然雌二醇（如14mg/日的戊酸雌二醇）数日。(3)克罗米酚 +皮质激素：对高雄激素患者可于月经周期第 5-14日间，每日用地塞米松 0.5mg；或自月经周期第5 日起先用泼尼松5mg/ 日，共 5 日，然后才用克罗米酚。也有合并用药者，在月经周期第2 日开始用地塞米松0.5mg / 日，周期第 5 日起用克罗米酚。(4) 克罗米酚 +溴隐亭：适用于高泌乳素血症引起的无排卵病例， 经溴隐亭治疗后仍不能排卵患者。一些正常泌乳素不排卵的女性，用克罗米酚无效，亦可改用联合治疗。(5) 克罗米酚 +HMG（或 FSH）-hCG

16、：在超排卵中联合应用克罗米酚可以降低昂贵的 HMG（或 FSH）用量，或在诱发排卵中联用 HMG（或 FSH）可改善 CC 的疗效。如使用克罗米酚 50mg/日，共 5 日，然后每日肌内注射 HMG（或 FSH）75IU，待卵泡成熟时再用 hCG诱发排卵。副作用一般较轻，常见有血管舒缩性潮红 (11%)、卵巢坛大 (14%)、腹部不适 (7.4%) 及少见的视物模糊、恶心、呕吐、头痛、疲乏等，停药后数天至 数周可消失，并不产生永久损害。若所用剂量过大或在个别敏感的病人可出现卵巢过度刺激、卵巢增大甚至形成囊肿。但常用的50150 mg/日的剂量，很少会发生卵巢过度刺激。资料显示使用 CC后的妊娠

17、先天异常的累积率并不超过一般人群。有认为克罗米酚本身或过度增加剂量、延长使用时间会降低子宫内膜对胚胎的接受性或增加自然流产率。他莫昔芬其促排卵效果与克罗米酚相近。 主要用于月经稀发的无排卵患者和对克罗米酚无反应的患者。自月经周期第 5 日起予 10mg，每日 2 次，共 5 日，为一疗程。副作 用有经量减少、粉刺、体重增加、头晕、潮热、头痛等，卵巢过度刺激症少见。排卵率 60%-80%，妊娠率 10%-56%。促性腺激素促性腺激素 (Gonadotropin ， Gn)包括卵泡刺激素（ FollicleStimulatingHormone，FSH）、黄体生成素（ Luteinizing，LH）

18、和人绒毛膜促性腺激素(hCG)。 FSH和 LH由垂体产生，绝经期女性血中水平很高，尿液中含大量的FSH和 LH。近四十年来，先后有从绝经妇女尿中提练出来的促性腺激素包括人绝经后促性激素 (Human Menopausal Gonadotropin ， HMG)、人卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）和纯化的人卵泡刺激素以及重组人卵泡刺激素在临床广泛应用。 瑞士雪兰诺公司的产品的商品名分别为为 Pergonal 、Metrodin 、Metrodin-HP 和 Gonal-F 。 Pergonal 每支含 FSH、LH各 75IU， Metrodin

19、含 FSH75IU，几乎不含 LH，但仍含有少量尿液中的杂质蛋白 质， Metrodin-HP 为进一步提纯的 FSH。上述产品均为从绝经期妇女的尿液中提取后经醇化的激素。 Gonal-F 是以重组基因工程技术产生的重组 FSH，它既不含 LH，也不含尿液中杂质蛋白质。绒毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin ，hCG)是从孕妇尿中提取的由胎盘产生的促性腺激素。化学结构垂体促性腺激素 (FSH、LH)、绒毛膜促性腺激素 (hCG)都属糖蛋白激素，由 2 个非共价结合的含糖的亚单位即 a 和 b 亚单位组成。它们的 a 的 亚单位均含有一个相同的多肽骨架或辅基

20、蛋白， a 亚单位的氨基酸序列相同而 b 亚单位的氨基酸序列各异，b 亚单位决定激素的生物学活性。糖基与激素的生物学活 性密切有关。 LH的亚单位和 hCG的 b 亚单位高度同源，有 80%的相似。b生物学作用与 FSH的生理作用相似，在卵泡发生过程中对卵泡的募集和生长有增强的作用，刺激卵泡的生长和成熟， FSH促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性， 使雄激 素转化为雌激素，增加雌激素的水平和促进子宫内膜的增殖，可用于诱发排卵或超排卵。FSH、LH协同作用，刺激卵泡内各种细胞的增殖和分化，刺激卵泡生长 发育。 LH 主要刺激卵泡膜细胞产生雄激素，后者作为芳香化酶的底物。因此， LH 协同 FSH发挥

21、在激素生成中的作用， 并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、 触发 排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能。 hCG不但结构上与 LH相似，生物学功能上也与 LH接近，它可模仿 LH 峰刺激排卵，形成黄体后亦能促进黄体功能。FSH、 LH的半衰期则分别为 3 小时和 1 小时，而 hCG半衰期 5-6 小时，作用时间 23 小时。肌注 hCG10000IU可产生相当于自然排卵周期 LH 峰值的 20 倍，并持续数日，有助于黄体发育。适应征促性腺激素起一种替代性治疗作用，适用于缺乏促性腺激素，而靶器官性腺反应正常的病人，目前临床亦用于其他类型的患者。由于药费昂贵且有一定副作用，故应严格选择病人。主要用于

22、下述三类病例。(1) 下丘脑 - 垂体功能衰竭时的替代性治疗：患者血清 FSH、LH、E2 均低于正常，而 PRL值正常，称低促性腺激素性闭经。包括 Sheehan综合征，垂体瘤手术后和 ( 或) 放射治疗垂体部位后、空蝶鞍综合征。(2)下丘脑 - 垂体功能不全时的刺激性治疗：血清 FSH、LH、E2 值正常，但不排卵，常为 I 度闭经。(3)为体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 或其它配子移植术 (GIFT) 作准备。血清促性腺激素正常， 性腺轴调节和反馈功能正常。 使用促性腺激素的目的是在卵泡的募集阶段提高外周血中的促性腺激素的水平使之超过更多的募集前阶段的卵泡进入募集的所需的阈值，

23、 从而达到多各卵泡募集的目的， 同时在卵泡的发育过程中促使更多的卵泡能克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟卵泡，从而达到超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高辅助生殖技术的成功率。禁忌征有些闭经或不排卵者不宜用促性腺激素治疗，如：卵巢早衰、高泌乳素血症、伴有卵巢肿瘤者。至于卵巢对促性腺激素抵抗综合征，有些学者认为可先用雌激素或 GnRH激动剂抑制内源性促性腺激素， 而后再用较大剂量的 Gn治疗，偶而有成功排卵或受孕的病例。用药前必须全面了解病史， 作详细的体格检查 ( 包括妇科检查 ) 和必要的内分泌测定 ( 包括常规检查血清 H、 LH、PRL、 E2 ，等特别是 PRL甚为重要，因为高

24、PRL 者常伴有低 FSH、LH，用 Gn治疗，不仅效果差而且增加病者痛苦和费用。使用方法Gn的使用较为复杂。 根据不同的治疗目的以及患者的不同情况， 治疗的方案有较大的变化，以下将有详述。副作用极少可出现注射部位的局部反应、发热、关节痛等。由于 Gn特异性的对卵巢的刺激作用，在部分对 Gn敏感的患者特别是在使用不恰当的高剂量的情况 下，可发生严重的卵巢过度刺激综合征，重度者可危及各器官、系统的功能，以下详述。文献报道使用促性腺激素后的妊娠其多胎妊娠的发生率可达1553%。 使用 hCG，可有局部的疼痛、头痛、困绻、精神压抑、激惹、爆燥等，极少见过敏反应。使用 hCG 是引起卵巢过度刺激综合征

25、的重要因素。促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 (Gonadotropic Releasing Hormone， GnRH)来自下丘脑正中隆突神经元，呈脉冲式分泌，可通过甘氨酸基与垂体促性腺激素细胞表面的 GnRH受体相结合，通过腺苷酸环化酶 ( 第二信使 ) 和钙离子作用， 促使垂体前叶的促性腺激素细胞释放 FSH和 LH。1971 年 Schally 最早分离出了 10 肽的 GnRH，并测定了它的氨基酸顺序。此后迅速实现了 GnRH的人工合成。小剂量脉冲式 GnRH可使垂 体产生适量 FSH和 LH，称为正向调节 (Up Regulation) ，临床上可用来治疗下丘脑性无排卵； Gn

26、RH亦用于治疗多囊性卵巢综合征、 Kallman 综合征、精神性厌食症等。而大剂量的或用连续 GnRH 给药可使 FSH、LH下降，此为降调节 (Down Regulation) 作用。产生降调节作用的原因是由于脱敏 (Desensitization) 作用使受体不能和 GnRH相结合，及尚未结合的受体数减 少，垂体不能对 GnRH发生反应， FSH、LH分泌均减少，卵泡的发育受到抑制，出现低促性腺激素、性腺功能低下性闭经 (Hypogoadotropic Hypogonadism Amenorrhea) ，又称为药物性去势 (Medical Castration) 或药物性卵巢切除 (Med

27、icalOophorectomy) ，临床上用来治疗性激素依赖性疾病， 如子宫内膜异位症、 子宫肌瘤 、性早熟等。治疗对象主要用于下丘脑性无排卵或闭经。 这类病例的特点是： (1) 闭经或无排卵 1 年以上；(2) 孕激素试验阴性； (3) 第二性征如常或略差； (4)PRL 值正常， FSH、LH 值低或正常低限水平； (5) 对克罗米酚试验 (100-150mg/ 日，共 5 日 ) 无反应； (6) 垂体兴奋试验阳性。剂量和用法目前常用的方法有两种，单次非脉冲式和脉冲式。前者使用于卵泡能自然成熟或用 HMG后卵泡成熟的病例，用 GnRH50-100mg肌注或静脉注射，诱发 LH 峰和排卵

28、。脉冲式现多用微泵 (Automatic Portable Pump 或 Computerized Infusion Pump) 模仿生理状态下的下丘脑的 GnRH脉冲式释放，静脉注射或皮下注射 GnRH，每次脉冲的剂量是 3.4-20mg，脉冲间隔 60-120min ， 用药后周期性排卵率达 85%-100%，妊娠率 33%-80%。治疗监护主要观察微泵功能和治疗反应。 (1) 由于导管埋注时间长， 应严格局部消毒， 预防感染； (2) 控制微泵功能，调节好脉冲间隔和用药剂量； (3) 按时测定 FSH、 LH、 E2 值，以了解病人对治疗的反应并调整用药剂量； (4) 超声检查卵泡发育状

29、况，当 B 超发现主导卵泡平均直径 18mm时，可用 hCG诱发排卵并指导性交时间或进行丈夫人工授精。 (5) 测量基础体温和孕酮值，以了解排卵情况和黄体功能。副作用少数病例出现 OHSS，但与 HMG-hCG方案相比明显减少。 30%用药后发生黄体功能不足，可发生局部注射处的静脉炎，甚至出现全身的败血症，必须警惕。促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素（ GnRH）是由下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的十肽激素，由神经突触末端释放后通过垂体门脉系统，刺激垂体前叶细胞分泌FSH和 LH。1971年， Schally 等成功从猪的下丘脑中分离出 GnRH，再经 6 年研究才阐明其一级结构的氨基酸

30、顺序 3下丘脑以一系列小脉冲的形式每 60-120 分钟释放一次促性腺激素释放激素， 通过门脉系统进入垂体后与垂体的促性腺激素细胞表面的 GnRH受体结 合，促进细胞分泌LH和 FSH。生理状态下，垂体相应的腺体细胞内常有多余的和重新合成的受体，因而保证了有足够的受体对下次促性腺激素释放激素脉冲作出反应。GnRH的十肽中某些部位如 1、2、3 位的氨基酸与其生物学活性有关，某些部位又与其稳定性有关，如第 56，67 和 910 位氨基酸链稳定性 差，极易受肽链内切酶作用而裂解，因而在体内血浆半衰期仅为 24min。通过将不同位置的氨基酸进行置换或去除，可得到一些化学结构与 GnRH相似的化 合

31、物，称促性腺激素释放激素类似物（ gonadotropin releasing hormone analog ），它们与自然的促性腺激素释放激素相比，或者生物学功能有所改变，或者其稳定性不同而在体内维持更长的作用时间。依据它们对垂体的促性腺激 素释放激素受体的作用性质而分为它包括GnRH激动剂（ GnRH agonist ）及 GnRH拮抗剂（ GnRH antagonist ）。促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂 （Gonadotropin Releasing HormoneAnalogue，GnRH-a）在天然 GnRH十肽基础上的第 6、10 位以不同的氨基酸、酰胺取代原来

32、氨基酸的结构，这种改变可使其在体内不易被肽链内 切酶裂解，因而稳定性大大增强，半衰期延长，且与 GnRH受体的亲和力也大为增强， 从而使 GnRH激动剂的生物学效应增加 50 200 倍。目前已合成的 GnRH激动剂有多种。由于 GnRH激动剂口服时可被肠肽酶灭活，故需经皮下注射或喷鼻给药。 为避免每日使用的麻烦， 一些 GnRH激动剂被制备成能缓慢释 放的针剂，每支含一定量的 GnRH激动剂（如 goserelin 3.6mg ，triprorelin3.75mg ， leuprolide 3.75mg）， GnRH激动剂弥散在可被生物降解的聚合多聚体中，药物可在28 天内持续释放，临床上常

33、用的有以下几种，见下表。常用的促性腺激素释放激素激动剂相用对药药物 及 商品名化学简式生剂量用药间物( 支)途径隔效时应间脉25 或冲GnRH（relisorml）十肽1静脉式100 g给药Triptorelin(diphereline，长效、28达菲林 )6.GnRH100 3.75mg缓释D-Trp天(decapeptyl CR，肌肉达必佳 )注射长效、goserelin 戈舍瑞林6,Aza.Gly 10.GnRH 50缓释28D-Ser(tBu)3.6mg（zoladex, 诺雷德）皮下天注射长效、LeuprolideD-Leu 6,Pro 9NHEt.GnRH 503.75mg缓释28

34、(enantone ，抑那通 )皮下天注射BuserelinD-Ser(tBu)6915mg分次6-8(suprecur),Pro -NEt.GnRH 100喷小时使用 GnRH-a后，由于这是一种激动剂并且作用更为强， 与垂体细胞的受体结合后同样会促使其分泌 FSH和 LH，引起用药初期的一个短促的血浆促性 腺激素高峰即激发作用 (Flare Up Effect) 。而此后，又由于 GnRH-a对 GnRH受体有更高的亲和力，与 GnRH受体的结合更为持久， 当 GnRH-a持续存在时，大部分的受体被占 据并内移至细胞内，使垂体细胞表面的 GnRH受体明显地丢失并得不到补充而缺乏 GnRH受

35、体，不能对内源性或外源性的促性腺激素释放激素进一步发生反应。 此外，持续而非脉冲式兴奋垂体可能增加了垂体的无反应性。 其结果就是垂体的 LH 和 FSH分泌显著减少，在用药 5 至 7 天后开始下降， 14 天之内降低到基础值以下，呈药物去垂体状态，继发的效果是卵巢内的卵泡停止生长和发育，体内雌激素经过给药初期的上升后，随着 GnRH激动剂持续使用则处于低于卵泡早期甚至达绝经期的水平。这种现象被称为垂体的降调节。但这种药物去垂体状态可随停药而恢复。由于 GnRH-a的这种药理学特征，目前的超排卵周期中普遍使用结合使用其主要的目的是抑制自然发生的 LH 峰，详见后述。GnRH-a，促性腺激素释放

36、激素拮抗剂发展促性腺激素释放激素拮抗剂的初始目的是产生一种没有雌孕激素的副作用的避孕药。与 GnRH激动剂不同，对 GnRH的 1、2 或 3 位氨基酸的修饰形成的拮抗物与GnRH受体结合后却不产生信号的转导，从而阻断 GnRH对垂体的作用。早期合成的GnRH拮抗剂由于会引起组 织胺的分泌而带来明显的不良反应，从而限制了它的使用。新一代的 GnRH拮抗剂较好地解决了这一问题， 文献报道的较多应用于辅助生殖临床的有 Centrorelix和 Ganirelix两种商品。 Centrorelix的有效血药浓度可维持 8 小时，半衰期为 36 小时，而 Ganirelix 的有 效血药浓度可维持 4

37、 小时，半衰期为 13 小时。GnRH拮抗剂的作用特点是： (1) 与垂体 GnRH受体竞争性结合； (2)即时产生抑制效应，降低 Gn和性激素水平，无开始使用时对垂体的激发现象； (3)它的抑制效果呈剂量依赖型； (4) 保留垂体反应性。生长激素 (GH)近年来认为卵泡生长不仅受垂体促性腺激素及卵巢类固醇影响,而促进生长肽类(growth-promoting peptides)如胰岛素、生长激素及类胰岛素生长因子(insulin-like growth factor.IGF)在调节正常卵泡发育均有很重要作用。研究显示卵巢内存在一个生长激素释放激素¤生长激素¤类胰岛素生长因

38、子- I(GHRH¤GH¤IGF-I) 的轴，其活动与颗粒细胞的分化过程有关。 颗粒细胞本身产生IGFs，也有 IGFs 的受体 (IGFR) 和结合蛋白 (IGFBP) 的基因表达，构成完整的旁¤自分泌系统；实验显示外源性 GH明显增加卵巢的 IGF-I ，FSH增加 IGFs 受体水平，而 IGF-I 协同 FSH 明显加强 GC的细胞分化及 E2 的产生， IGF-I 增加 FSH诱导的细胞内、外糖旦白的合成，使 FSH诱导颗粒细胞的 LH 受体结合容量增加，并提高孕 酮（ P）的产量。资料提示 FSH对卵子生成功能的调节与 IGF 系统有关， GC对 FS

39、H的反应需要 GHRH¤GH¤IGF-I 轴的表达；因此现在认为： 1) IGF 有加强促性腺激素在促进卵泡发育中的关键作用； 2) 整合 GC和 TC在卵泡发育中的协同作用； 3) 在主导卵泡的选择中发挥作用。 综上所述，由 FSH调节的卵子发生功能与 GC的 IGF 系统直接相关。临床上也有资料显示联用 Gn和 GH可减少诱发排卵所需 Gn 的总量，使超排卵反应不足病人的反应性增强，而有些 GH水平低下的病人对外源性 Gn治疗不敏感，。临床研究显示，使用 GH或 GH释放激素可提高外周血 中的 IGF-I 的水平，协同 Gn增加 LH的受体水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，

40、 从而加强外源性 Gn的作用，改善卵巢对超排卵的反应性， 或者与 hCG协同作 用，增加黄体细胞的黄体酮的产生，改善胚胎的植入过程，从而增加妊娠率。GH用于诱发排卵时的有效剂量及其使用时间仍在探讨之中，自 12im周期至周期的不同剂量均见于文献报道。一般采用4-24IU/ 日，隔天一次肌注，共亦有采用每日一次，共12 次，其疗效均无显著差异，多在卵泡期使用。144im6 次，GH在超排卵中应用的机理多认为是通过提高体内的 IGF-I 的水平，间接影响卵巢的功能，而 GH使用后，体内的 IGF-I 的水平经数天至一周的时间 达到高峰水平。而强化卵巢反应性关键在于改善发生在黄体极晚期或卵泡早期的卵

41、泡的募集，以增加卵泡的数目。据此，我们认为在超排卵中使用 GH可能在月经前 后的数天使用更为合理，经验上在部分反应不良的患者也获得一定的疗效，资料的可靠性有待总结。然而，截至目前为止 IGF 系统在介导 FSH或 GH对卵巢功能调节过程中的确切地位仍有待更深入的研究， 在超排卵中合用 GH的确切疗效、合用的方式、 剂量等仍然是颇有争议的问题。糖皮质激素糖皮质激素作用较广，妇科主要用于替代治疗、或用于高雄激素血症等。(1) 高雄激素血症 (Hyperandrogenism) ：治疗时先作地塞米松试验，即地塞米松 2-4mg/日，共 3-4 日，用药后若血清睾酮值恢复正常， 可用 泼尼松 5-7.

42、5mg/ 日，此剂量很少产生严重的副作用，亦可改善粉刺和使月经正常，但对减少毛发生长仅有 25%的效果。(2)激素地塞米松高雄激素性不孕症：当用克罗米酚等诱发排卵无效时，可加用糖皮质0.5mg，每日 1 次周期使用。(3) 替代性治疗：用于阿狄森病或 21 羟化酶缺乏症， 糖皮质激素的替代治疗法是本症的基本疗法，常用氢化可的松 10-30mg/日、可的松 12.5-37.5mg/ 日或9a 醋酸氟氢可的松，剂量应根据尿 17 酮固醇、孕醇、血 17- 羟孕酮和 DHEA-S值调整。手术治疗目前促排卵的药物及使用药物的手段较多，促排卵治疗的效果较为肯定，极少的病例因为促排卵而需要手术治疗。通常仅

43、在某些特定的情况下才考虑手术的手段，例如药物治疗失败的难治性多囊卵巢综合征或基于经济的原因难于承受反复的超排卵药物的费用。一、卵巢楔形切除术卵巢楔形切除术始于20 世纪初，在当时促排卵药物手段非常有限的年代，曾是治疗无排卵的重要手段。早年的文献资料总结卵巢楔形切除术后 85%月经变规则，妊娠率高达 63%，16%多毛消退。二、腹腔镜下手术腹腔镜下的手术可采用镜下电灼多点穿刺术或激光打孔术。前者使用单极电凝发生器调至恰当的功率，电凝针垂直于卵巢表面，每个点电灼约5 秒，穿透皮质层 3至 5mm，形成的孔的直径2 至 4mm，让滤泡内的液体流出。孔间距离约1cm，依卵巢的大小电凝 4 至 20 个

44、孔。手术时注意不要电灼卵巢门附近并距离卵巢系膜 1cm以上，以免损伤系膜血管，术后影响卵巢血流。此外，应采取防止粘连措施以防术后粘连发生。激光打孔术则采用镜下激光按上述要求作孔。文献资料显示术后的妊娠率达 40%至 70%。病例的选择是手术的效果的重要影响因素。高雄激素是多囊卵巢的主要病理生理表现之一，其卵巢内众多的闭锁卵泡内含高水平的雄激素并进一步抑制其它的卵泡的发育，进入血液循环后在外周组织转化为雌酮，改变了各种雌激素的比例，失调的雌激素比例可影响下丘脑、垂体的LH和 FSH的分泌，形成多囊卵巢特有的激素改变。 手术治疗多囊卵巢综合征的机理被认为是手术引流和减少了局部的雄激素，解除起对卵泡

45、发育的抑制，或增加了局部的血流量，有利于卵泡的发育和成熟。 研究也观察到手术后血中雄激素如睾酮以及 LH/FSH比值的下降。目前普遍认为手术治疗多囊卵巢综合征的短期效果是满意的，但期长期疗效难尽人意。此外还存在手术难于反复进行、术后粘连、手术创伤甚至导致卵巢早衰等问题。因此必须严格手术指征。促排卵的治疗方案在充分掌握了各种促排卵药物相关知识的基础上，应根据治疗的目的为病人制定详尽的促排卵方案。 促排卵方案通常包括以下一项或多项内容： 1）促进卵泡 的募集、生长发育和成熟； 2 ）诱发卵细胞的最后成熟和触发排卵； 3）调整卵泡期的 LH水平和抑制早发的 LH峰； 4）黄体期的支持。它们相辅相成，

46、构成有机的整体。只有在充分掌握了 不同病人的特点的基础上， 辅以恰当的上述各种措施， 才能获得理想的超排卵效果。促进卵泡的募集、生长发育和成熟前已述及，自然周期单个卵泡发育和成熟的基础包括卵泡的募集、选择和主导化。超排卵的基本原理是通过使用外源性的促性腺激素，增加在同一周期的卵泡 的募集，克服肌体内在的选择单个卵泡的机制以及主导卵泡对次级卵泡生长发育的抑制作用，从而使多个卵泡同时生长发育并达到或接近成熟。根据前述的卵泡募集和选择的机理， 不同的卵泡有不同的对 FSH刺激起反应的阈值，卵泡的被募集和被选择从而具备继续发育、 避免闭锁的能力， 取决于卵 泡对促性腺激素敏感的阈值和当时的 FSH水平

47、。因此，在卵泡的募集阶段提高 FSH的水平使之超出更多的卵泡的敏感阈值，可使更多的卵泡获得募集如下图。相应地，在更多的卵泡募集的基础上，继续提高 FSH的水平，将使更多的卵泡可以克服卵泡的选择机制，避免闭锁的命运。这样，就有更多的卵泡可以继续发育，走向成熟，从而达到超排卵的目的（如下图）。因此，使用外源性的促性腺激素是超排卵的主要手段。然而，在制定超排卵方案、使用促性腺激素的过程中应该注意并掌握下述两个要点：其一是剂量，包括启动的剂量和维持的剂量及其调整；其二是时间，包括启动的时间和对剂量调整的时间以及触发排卵或中断治疗的时间。显然，越高的促性腺激素剂量，患者血中 FSH水平越高，将募集更多的

48、卵泡，并有更多的卵泡克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟的卵泡。 而启动使用 促性腺激素的时间主要影响卵泡募集的数量，在卵泡募集的时间窗（一般在月经的第天）内，越早使用促性腺激素，越多的卵泡被募集。1 至 5在常规的超排卵治疗中，多在月经周期的第 5 天启动超排卵。启动和维持的剂量多使用 FSH150im天，一般用于女方对促超排卵的反应程度不明确的 首个治疗周期或具有恰当的反应性的再次治疗周期，在多数情况下可获得满意的治疗效果。我们在年龄 30 岁以下、无基础 FSH水平升高和可疑过度反应（如 PCOS）的患者首次超排卵时均采用常规的超排卵方案。一般在常规的超排卵方案治疗过程中，如患者对使用中

49、的剂量有恰当的反应，则不必要对使用的剂量进行调整。对于卵巢的储备不足、对超排卵反应不良的患者，可进一步增加促性腺激素的启动剂量和维持剂量。 在个别有明确的反应不良证据的患者， 于严密的监测下我 们使用启动和维持剂量达 FSH600150im天。在自然的卵泡生长周期，卵泡在卵泡早期较高的 FSH水平支持下启动生长到一定程度后，因为此时卵泡已具备更为丰富的 FSH 受体，仍 然能在卵泡晚期较低的 FSH水平下继续生长直至成熟。 据此，在一些反应不良患者的超排卵周期，为了减少患者在支付药物上的负担，可以以较高的启动剂量募集更多的卵泡并促使其生长至一定程度后，适当降低维持的剂量。此外，对超排卵反应不良

50、的患者，也可利用促性腺激素释放激素激动剂用药初期的一个短促的血浆促性腺激素高峰即激发作用 (Flare Up Effect) ，在用药方案的设计时，把激发作用导致的促性腺激素高峰有意识地放在卵泡的募集阶段，以增加卵泡的募集，改善超排卵的反映不良。 这通常是在 月经周期的第二天同时开始使用促性腺激素和促性腺激素释放激素激动剂（详见后述）。相反，对于可疑过度反应或既往有过度反应历史的患者，要特别注意启动和维持剂量的调整。过度反应的患者存在较低的卵泡选择的阈值，即在较低的 FSH 水平下，卵泡即可克服卵泡的选择机制而成长为成熟的卵泡，部分患者可能还有较低的募集阈值。因此，即使在一个常规的超排卵剂量下

51、， 这些患者有大量的卵泡募 集和被选择并继续生长发育，最后形成过度反应。PCOS患者中很多都是过度反应的患者。令超排卵变得更为复杂和困难的是在这些PCOS患者的卵巢中保留有大量停止生长的但没有闭锁的、可在促性腺 激素刺激下重新生长的小卵泡。可能由于长期处于不利于卵泡生长的环境如过高的雄激素水平、失调的旁自分泌等， 启动卵泡的生长和发育需要较高水平的促性腺 激素，而一旦生长启动后，大量的卵泡同时生长发育，很容易形成过度反应，导致卵巢过度刺激综合征的发生。 因此，对于该种病人， 必须针对性地制定超排卵方 案。递增或递减方案是可供选择的方法之一。递增方案是从最低剂量开始，逐渐增加剂量，直至选择出对促

52、性腺激素最敏感的少数几个卵泡，再以维持剂量使之生长发育直至成熟。启动剂量从 FSH 37.5 至 75im 天始，首次隔 10 至 14 天、以后每 7 至 10 天步增剂量 FSH37.5 至 75im天，直至超声或激素监测显示卵泡开始生长时， 此时的 剂量为阈值剂量， 再以此剂量作为维持量至卵泡成熟。该方法对病人和医生均要求有足够的耐心。递减方案是以较高的剂量启动一批卵泡的生长，然后通过减量降低促性腺激素的水平，只让最敏感的卵泡继续生长和发育， 其它较不敏感的卵泡通过选择机制 而闭锁。启动剂量可从 150 至 225im天始，当超声监测显示卵泡开始生长达直径 10 至 12mm时开始减量。

53、这样的治疗方案更接近于自然周期的激素变化过程。无论采用何种超排卵方案，都要求在超排卵的过程中严密监测，为治疗方案的调整提供参考。试管婴儿过程排卵是成功关键。诱发卵母细胞的最后成熟和触发排卵随着卵泡的生长发育和成熟，卵泡内的卵母细胞也发生一系列的变化，但卵母细胞的最后成熟特别是核的成熟和卵子最后从卵泡的排出即排卵的过程需要 LH 峰的激发。促排卵中通常使用 hCG模拟 LH峰达到这一目的。 正确掌握注射 hCG的时机是获得高质量的卵子的关键。过早使用 hCG，卵泡的形态和功能未完全 成熟，卵泡的颗粒细胞上的 LH 受体不够丰富，不能对 hCG作出恰当的反应， 卵子不能在恰当的时间排出，或回收的卵丘复合体不够松散且紧附于卵泡壁， 卵子回 收率低；也可能影响卵母细胞的最后成熟，回收的卵子中不成熟卵比例增高，随后的受精率、卵裂率受影响。过迟使用 hCG，卵子可能已度过了最适当的受精时 机，特别卵泡分泌的雌激素达到一定水平后，如果没有恰当的抑制 LH峰的措施或者个别病人的垂体在促性腺激素释放激素激动剂或抑制剂的抑制下依然可发生“逃逸”现象，从而出