2019年第一章抗原

1、河南科技大学教案首页课程名称：免疫学计划学时 2授课章节：第 1 章 抗原教学目的和要求：通过本章的学习要重点掌握抗原、抗原性、完全抗原、半抗原及免疫原、耐受原和变教学基本内容：第一节抗原与免疫原的概念第二节影响免疫原性的因素第三节抗原表位教学重点和难点：抗原、抗原性、完全抗原、半抗原及免疫原、耐受原和变应原的概念；表位及其类型。授课方式、方法和手段：讲课，多媒体作业与思考题：1、抗原、抗原性、完全抗原、半抗原及免疫原、耐受原和变应原的概念。2、影响抗原免疫原性的因素有哪些？3、表位及其类型， T细胞表位和 B细胞表位有何不同？第一章抗 原第一节抗原与免疫原的概念一、抗原凡是能刺激机体产生抗体

2、或效应性淋巴细胞并能与之结合引起特异性免疫反应的物质称为抗原（antigen ）。人们对抗原的认识有一个发展过程。早期对抗原作用的理解，侧重于抗原刺激机体产生抗体。继而，人们认识到抗原也可刺激机体产生细胞免疫，而在细胞免疫中不一定能检测到抗体。随后，人们发现抗原刺激抗体有时可引起负免疫应答。因而根据对抗原和免疫应答认识的进展， 20 世纪 80 年代才出现了较全面和确切的抗原定义。由于抗原和机体本身条件以及相互接触时的具体情况不同，免疫应答就其表面现象看来可以是正免疫应答或负免疫应答。因而广义概念的抗原又可以分别称为抗原（狭义） 、变应原和耐受原。（一）免疫原（ immunogen）在具有免疫

3、应答能力的机体中， 能使机体产生免疫应答的物质称为免疫原。 半抗原不是免疫原。（二）免疫原（ tolerogen ）。在某些情况下，抗原也可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现出特异性无应答状态，称为免疫耐受（ immune tolerance ）。这些抗原称为耐受原（三）变应原（allergen）有些抗原还可以引起机体发生过强的免疫应答而导致组织发生病理性损伤，反应（ hypersensitivity）。该抗原称变应原。称为超敏二、抗原性（ antigenicity）抗原性是指抗原分子具有免疫原性与反应原性的特性。1、免疫原性（immunogenicity ） 指抗原能刺激机体产生抗体和致敏淋

4、巴细胞的特性。2、反应原性（reactinogenicity ） 指抗原与相应的抗体或效应性淋巴细胞发生特异性结合的特性，又称为免疫反应性（ immunoreactivity ）。第二节影响免疫原性的因素抗原物质是否具有免疫原性，取决于抗原本身的性质和接受抗原刺激的机体反应性。一、抗原分子的特性（一）异源性异源性（ foreigness ）又称异质性或异物性。异物性是免疫原的核心，某种物质，若其化学结构与宿主的自身成分相异或机体的免疫细胞从未与它接触过， 这种物质就称为异物。一般来说抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，其免疫原性越强，异物性物质包括以下几类。1、异种物质异种动物之间

5、的组织、细胞及蛋白质均是良好的抗原，此类抗原称为异种抗原。如：微生物抗原人是强免疫原；鸭血清蛋白鸡是弱免疫原；对兔是强免疫原。2、同种异体物质同种动物不同个体之间由于遗传基因的不同，其某些组织成分的化学结构也有差异，因此也具有一定的抗原性，如血型抗原、组织移植抗原，此类抗原称为同种异体抗原。3 、自身抗原 对异物的识别是机体在发育过程中通过淋巴细胞与抗原接触而形成的“非己即异”的免疫识别功能。胚胎期（个别物种如大鼠、小鼠可延至新生期）接触过的物质为“自身”物质，而从未接触过的为“异己”物质。自身物质一般无免疫原性，但在下列异常情况下，自身成分也可成为抗原物质，成为自身抗原。（ 1）自身组织蛋白

6、的结构发生改变；（ 2）机体的免疫识别功能紊乱；（ 3）某些隐蔽的自身组织成分 （与淋巴细胞从未接触过的自身物质，如晶状体蛋白）进入血液循环。（二）一定的理化性状抗原均为有机物，但有机物并非均为抗原物质， 有机物成为抗原须具备下列理化性状。1、分子大小 凡是具有免疫原性的物质，其分子量都较大，一般在 10kDa以上，个别超过 100kDa。小于 10kDa者呈弱免疫原性，低于 4kDa 者一般不具有免疫原性。许多小的免疫原性分子可激发细胞免疫，而不产生抗体。总的规律是分子量越大，免疫原性越强。但也有例外，明胶分子量高达 100kDa 左右，但因其为直链氨基酸结构，在体内易降解成低分子物质，所以

7、呈弱免疫原性。通常当抗原分子量大时，则含有抗原决定簇多，结构复杂，在体内不易被降解，能持续刺激免疫活性细胞，因而免疫原性强。2 、化学组成和分子结构多数抗原是蛋白质，其中含有大量芳香族氨基酸，尤其是含酪氨酸的蛋白质抗原性更强，而以非芳香族氨基酸为主的蛋白质，其免疫原性较弱。多糖中只有复杂多糖才具有抗原性。核酸的免疫原性很低，但若与蛋白质载体连接则能刺激抗体产生。类脂一般无抗原性；此外，多肽类激素如胰岛素虽为小分子量（6kDa）亦具有免疫原性。来自一种动物的胰岛素，如长期作用于另一动物，亦能诱导免疫应答产生抗体。一般而言，分子结构和空间构象越复杂的物质免疫原性越强。 蛋白质和多糖抗原的化学结构复

8、杂性是由氨基酸和单糖的类型、 数目等决定的。天然蛋白质和部分多糖（例如血型物质、肺炎球菌荚膜多糖）之所以是良好的抗原，是因为其结构均较复杂。抗原的复杂性见示意图。3、分子构象与易接近性分子构象（ conformation ）是指抗原分子中一些特殊化学基因的三维结构，它决定该抗原分子是否能与相应淋巴细胞表面的抗原受体相吻合。抗原分子的构象发生细微变化，就可导致其抗原性发生改变。易接近性（ accessibility ）是指抗原分子的特殊化学基因与淋巴细胞表面相应的抗原受体相互接触的难易程度。4 、物理性状一般颗粒性抗原的免疫原性通常比可溶性抗原强，可溶性抗原分子聚合后或吸附在颗粒表面可增强其免疫

9、原性。二、宿主生物系统（一）受体动物的基因型（二）受体动物的年龄、性别与健康状态三、免疫方法的影响多数抗原是非经口进入机体（皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔）才具有抗原性，一般情况下，颗粒性抗原（细菌、红细胞、大的多聚体）不论皮下或静脉注射可引起良好的抗体反应，而可溶性蛋白或糖类需较严格的免疫程序，包括用量较大，多次注射及与佐剂同时使用。思考：下列各物质是否是好的免疫原？为什么？1. 化学药物注入机体；2. 铁钉钉入皮肤；3. 玻璃插入皮肤；4. 自身蛋白质；5. 牛奶给狗喝；6. 牛奶注入狗的皮下；7. 细菌、病毒感染畜禽；8. 细菌死苗喂猪第三节抗原表位一、抗原的特异性抗原的特异性（ spec

10、ificity ）即专一性或针对性，是指抗原具有与相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异反应的能力。 抗原引起的这种应答反应具有极强的针对性， 一种抗原刺激机体产生相应的抗体， 这种抗体只能与相应的抗原结合，发生反应，特异性是免疫反应的最大特点，也是进行免疫学诊断和防制的根据。二、抗原表位抗原的分子结构十分复杂， 但诱导免疫应答并与抗体或效应性淋巴细胞发生反应的并不是抗原分子的全部， 决定其免疫活性的只是其中的一小部分抗原区域。 我们把抗原分子表面具有特殊立体构型和免疫活性的化学基因称为 抗原决定簇（antigenic determinant ）或抗原决定基，由于抗原决定簇通常位于抗原分子表面， 因而

11、又称为 抗原表位（ epitope ）。见抗原表位示意图。三、表位的大小和数量（一）表位的大小抗原表位的大小基本恒定，相当于相应抗体的结合部位。它们可分别由 5 7（ 8）个氨基酸残基（蛋白质抗原） 、 单糖残基（多糖抗原）或 核苷酸残基（核酸抗原）组成。（二）抗原价（ antigenic valence ）抗原分子中抗原表位的数目称为抗原的抗原价。含有多个抗原表位的抗原称为 多价抗原（ multivalent antigen ），大部分抗原都属于这类抗原；只有一个抗原表位的抗原称为 单价抗原（ monovalent antigen ），如简单半抗原。事实上，每一种半抗原可理解为单一的抗原决定

12、簇， 而天然抗原含有很多不同的抗原决定簇，它是带有大量多种“天然”半抗原的大分子。四、表位的类型（二）单特异性和多特异性表位抗原只含有一种特异表位的称单特异性表位（monospecific epitope），含有两种以上不同特异性表位的称多特异性表位（multispecific epitope）。天然抗原一般都是多价和多特异性表位抗原，多特异性表位一定是多价抗原，但多价抗原未必是多特异性表位。（三）功能性表位和隐性表位1 、功能性表位 抗原分子表面能与免疫活性细胞接近， 对激发机体的免疫应答起着决定意义的表位称为功能性表位，即抗原的功能价；2、隐性表位 隐蔽于抗原分子内部的抗原表位称为隐蔽表位

13、， 即非功能价，隐性表位可因理化因素的作用而暴露在分子表面成为功能性表位或因蛋白酶解及修饰（如磷酯化）产生新的表位。（四）构象表位与顺序表位1、构象表位抗原分子中由分子基因间特定的空间构象形成的表位称为构象表位（ conformational epitope ），又称不连续表位（ discontinucous epitope ），一般是由位于伸展肽链上相距很远的几个残基或位于不同肽链上的几个残基， 由于抗原分子内肽链盘绕折叠而在空间上彼此靠近而构成。 因此其特异性依赖于抗原大分子整体和局部的空间构象。2、顺序表位 抗原分子中直接由分子基因的一级结构序列 （如氨基酸序列）决定的表位称为顺序表位（

14、 sequential epitope ），又称为连续表位。（五） B 细胞表位和 T 细胞表位1 、B 细胞表位 抗原中被 B 细胞抗原受体（ B cell receptor, BCR）和抗体分子所识别（直接接触或结合）的部位称为B 细胞表位（ B cell epitope）。B 细胞表位具有构象特异性（依赖性） ，一般存在于天然抗原分子的表面，不经APC的加工处理即可直接被 B 细胞识别。属构象表位。若蛋白质抗原发生变性，其三维结构被破坏或折叠不正确，这失去其 B 细胞表位。2、T 细胞表位抗原中由抗原提呈细胞加工提呈后才能被T 细胞抗原受体（receptor, TCR ）所识别的抗原多肽

15、，称T 细胞表位（ T cell epitope）。T cellT 细胞表位没有构象依赖性，存在于抗原分子的疏水区，由序列上相连的氟基酸组成，呈线性排列，属于顺序表位。若蛋白质抗原发生变性，则不会影响T 细胞表位。迄今尚未发现一个表位能同时被T 细胞和 B 细胞同时识别。复习思考题1、抗原、抗原性、完全抗原、半抗原及免疫原、耐受原和变应原的概念。2、影响抗原免疫原性的因素有哪些？3、表位及其类型， T细胞表位和 B细胞表位有何不同？课程名称：免疫学计划学时2授课章节：第 1 章抗原教学目的和要求：通过本节的学习要掌握载体现象和载体效应，常见的抗原类型及特点，了解佐剂及其河南科技大学教案首页教学

16、基本内容：第一章抗 原第四节抗原的分类第五节重要抗原第六节抗原的其他特性教学重点和难点：载体现象和载体效应；佐剂及其作用机制授课方式、方法和手段：讲课，多媒体作业与思考题：1 、何为载体现象和载体效应，怎样使半抗原具有免疫原性？2、常见的抗原分类（型）有哪些？TI 抗原和 TD抗原有何不同？3、佐剂及其作用机制。第四节抗原的分类一、根据抗原的性质分类（一）完全抗原（ complete antigen）既具有免疫原性又有反应原性的物质称为完全抗原。如：平时用的大部分疫苗。（二）半抗原（ hapten ）只具有反应原性而缺乏免疫原性的物质称为半抗原， 亦称为不完全抗原 （ incomplete a

17、ntigen ），它只有和相应载体（ carrier ）结合后才具有免疫原性。多为简单的小分子物质，如：大多数的多糖、类质、某些药物（如二硝基酚 , DNP）。载体 与半抗原结合后使其具有免疫原性的物质， 即半抗原 +载体 =完全抗原。常用载体有 BSA（牛血清蛋白）； OVA（卵清蛋白）和 BGG（牛血清丙种球蛋白）等大分子蛋白质及一些非抗原的物质，如多聚赖氨酸。1、简单半抗原（ Simple hapten ） 既不能单独刺激机体产生抗体，在与相应抗体结合后也不能出现可见反应，但却能阻止该抗体再与相应抗原结合，又称为封阻性抗原。2、复合半抗原（ complex hapten ）不能单独刺激机

18、体产生免疫应答，但可与相应的抗体结合，在一定条件下可出现肉眼可见的反应。二、根据与抗原加入和递呈的关系分类（一）外源性抗原（ exogenous antigen）存在于细胞间、自细胞外被单核巨噬细胞等抗原递呈细胞加工或与 B 细胞特异性结合后而进入细胞内的抗原均称为外源性抗原， 包括所有自体外进入的抗原和经自身合成而释放于细胞外的非自身物质。（二）内源性抗原（ endogenous antigen ）自身细胞内合成的抗原为内源性抗原， 如胞内菌和病毒感染细胞所合成的抗原， 肿瘤细胞合成的抗原等。三、根据抗原来源分类（一）异种抗原（ teroantigen）来自另一物种的抗原性物质称为异种抗原。

19、各种动物血清（例如马血清） 、各种微生物及其代谢产物（例如外毒素）对人来说都是异种抗原。（二）同种异型抗原（alloantigen）来自同种而基因型不同的个体的抗原称为同种异型抗原。例如人的红细胞抗原。ABO血型系统（ ABO blood group system ） : 根据人类红细胞表面血型抗原 A 和 B 的有无，可分为 A，B，AB和 O 型。 A 型红细胞上有 A 抗原， B 型者有 B 抗原， AB 型者有 A 和 B 两种抗原，而 O 型者两种抗原均无。 ABO 血型抗原由复杂的寡糖和多肽组成。起重要作用的是抗原分子末端的糖。见图 ABO溶血试验。（三）自身抗原（ autoant

20、igen ）能引起自身免疫应答的一些自身组织成分称为自身抗原。 如在胚胎期从未与自身淋巴细胞接触过的隔绝成分（晶状体蛋白、脑组织等）或虽是非隔绝成分，但在感染、药物、烧伤、电离辐射等因素影响下构象发生改变的自身成分。（四）异嗜性抗原（ heterophile antigen）Forssman 发现，用豚鼠多种脏器制成的悬液免疫家兔，所得抗体除能与豚鼠的相应脏器抗原反应外， 还可凝集绵羊红细胞，从而证实了异嗜性抗原的存在，既与种属特异性无关，存在于人、动植物及微生物之间的共同抗原，称为异嗜性抗原。又称为Forssman抗原，它们之间有广泛的交叉反应性。四、根据对胸腺CT细胞的依赖性分类（一）胸腺

21、依赖性抗原（thymus-dependent antigen, TD）绝大多数抗原在刺激B 细胞分化和产生抗体的过程中需巨噬细胞等抗原提成细胞和辅助性 T 细胞的协助才能完成。 称之为胸腺依赖性抗原。 它主要产生 IgG 类抗体，并可刺激机体产生细胞免疫和引起回忆应答。如异种组织细胞、微生物等。（二）非胸腺依赖性抗原（ thymos-independent antigen ，TI ）不需要 T 细胞辅助或依赖程度较低的抗原，称之为非胸腺依赖性抗原。多数为多聚体（同一构型重复排列）结构，无载体表位，不能激活T 细胞，只能激发B 细胞产生 IgM 类抗体，不产生细胞免疫，也不引起回忆应答。五、根据

22、化学性质分类如：蛋白质抗原、多糖抗原、核酸抗原等六、其它抗原分类天然抗原（natural antigen）人工抗原（合成抗原（artifieial antigen synthetic antigen）第五节重要抗原一、细菌抗原细菌虽是一种单细胞生物，但其抗原结构却比较复杂，因此应反映细菌看成是多种抗原成分组成的复合体，根据细菌各部分构造和组成成分的不同，可将细菌抗原（hacterial antigen）分为鞭毛抗原、菌体抗原、荚膜抗原和菌毛抗原。（一）菌体抗原（ somatic antigen）/O 抗原主要指革兰氏阴性菌细胞壁抗原，其化学本质为脂多糖（LPS）（二）鞭毛抗原（ flaglla

23、r antigen）/H 抗原存在于鞭毛细菌的鞭毛上，其化学成分为蛋白质。（三）荚膜抗原（ capsular antigen）/K 抗原由多糖所组成，是有荚膜细菌的主要表面免疫原。（四）菌毛抗原（ pili antigen）/菌体表面有无数细小、坚韧、没有波曲的绒毛，称为菌毛或绒毛。菌毛抗原为许多革兰氏阴性菌和少数革兰氏阳性菌所具有。二、病毒抗原（一）病毒表面抗原（ viral antigen）/ V 抗原有囊膜的病毒，其抗原特异性主要是由囊膜上的纤突（ spikes ）所决定的，故 V 抗原又称为囊膜抗原（ envelope antigen ），如囊膜上的 血凝素 （ hemagglutin

24、is, HA）和神经氨酸酶（ neuraminidase, NA），融合蛋白 （ fusion protein ），简称F 蛋白都是 V 抗原。见 NDV模式图。（二）病毒衣壳抗原（ viral capsid antigen）/VC 抗原无囊膜的病毒， 其抗原特异性决定于病毒颗粒表面的衣壳结构蛋白。如：口蹄疫病毒的 VP1、VP2、VP3和 VP4即为此类抗原。见法氏囊病毒的电镜图，无囊膜，病毒外壳有大量的壳粒所组成，构成 VP1、VP2、 VP3、VP4和 VP5五种病毒衣壳抗原。（三）核蛋白抗原（ nucleoprotein antigen）/ NP 抗原核衣壳是指病毒的蛋白核酸复合体，特

25、别是对有囊膜的病毒，如内部为一直径约 17nm的卷曲的核衣壳。NDV 病毒粒子三、毒素抗原很多细菌能产生外毒素， 其成分为糖蛋白或蛋白质， 具有很强的抗原性，称为毒素抗原（toxin antigen ）。毒素抗原可刺激机体产生抗体，即 抗毒素 、外毒素经灭活后，毒力减弱或完全丧失，但仍保持其免疫原性，称为 类毒毒（ toxoid ）。四、真菌和寄生虫抗原真菌、寄生虫及其虫卵都有特异性抗原，但免疫原性大多较弱，特异性不强，交叉反应较多。五、保护性抗原微生物具有多种抗原成分， 但其中只有一两种抗原成分刺激机体产生的抗体具有免疫保护作用，因此将这些抗原称为保护性抗原（protective antig

26、en）或功能性抗原（ functional antigen），如口蹄疫病毒的 VP1、IBDV 的 VP2等。六、超抗原某些细菌或病毒的产物可使很高的比例的 T 细胞激活，一般来说，只需极低浓度（1-10ng/ml ）即可产生极强的 T 细胞免疫反应 （但不同于丝裂原的作用） ，这类抗原称之为超抗原（ superantigen ，sag）。可分为外源性超抗原（ exogenous SAG,主要是某些细菌的毒素）和内源性超抗原（ endogenous SAG,主要是病毒 DNA整合到宿主细胞 DNA中而表达产生的）。七、肿瘤抗原肿瘤抗原（ tumor antign ）是指正常细胞恶变过程中出现的

27、新抗原（neoantigen ）物质的总称。根据其特异性可分为肿瘤持异性抗原（tumor specific antigen, TSA）和肿瘤相关抗原（ tumor associated antigen, TAA）。肿瘤持异性抗原是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原，只能被 CD8+ CTL所识别，而不能被 B 细胞所识别，是诱发 T 细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。肿瘤相关抗原是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高，此类抗原一般可被 B 细胞识别并产生相应的抗体。第六节抗原的其他特性一、载体现象和载体效应（一）载体现象小分子的半

28、抗原不具有免疫原性， 不能诱导机体产生免疫应答， 但当与大分子物质（载体）连接后，就能诱导机体产生免疫应答，并能与相应的抗体结合，这种现象称为半抗原载体现象，简称为载体现象。（二）载体效应（ carrier effect）半抗原与载体结合后首次免疫动物，可测得半抗原的抗体（初次免疫反应），但当二次免疫时，半抗原连接的载体只有与首次免疫后用的载体相同时，才会有再次反应，这种现象称为载体效应。载体并不单纯是增加半抗原分子大小使其获得免疫原性，而且在再次应答的免疫记忆中起作重要作用，也可以说再次应答与回忆应答是由载体决定的。进一步研究表明，任何一个完全抗原均可看成是半抗原与载体的复合物，TCR主要与

29、载体表位作用，而BCR主要与半抗原表位作用，即T细胞识别载体，B细胞识别半抗原，因而载体在细胞免疫应答中起主要作用，而体液免疫应答时，也必须首先通过T细胞对载体的识别，从而促进 B细胞对半抗原的反应。表：半抗原-载体复合物免疫后的动物对再次注入抗原的应答再次注入抗原体液反应细胞介导（抗体）免疫应答OVA-DNP+DNPOVABGG-DNP+-+-注： OVA卵-白蛋白；DNP-2，4- 二硝基苯；BGG-牛 r- 球蛋白；二、共同抗原和交叉反应天然抗原表面常带有多种抗原决定基，而每一种 B 细胞决定基都可引起一种特异性抗体产生， 因此，复杂抗原能使机体产生多种抗体，而在两种不同的抗原之间可以存在有相同或相似的抗原决定基，称为共同抗原（ common antigen ），抗体对具有相同或相似决定基的不同抗原的反应，称为交叉反应（ cross-reaction ）。第七节佐剂与免疫调节剂一、佐剂（一）佐剂的概念一种物质先于抗原或与抗原混合同时注入动物体内， 能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答， 发挥辅助作用