2019年病理生理学第八章

1、第八章弥散性血管内凝血弥散 性血 管 内凝 血( disseminated intravascular coagulation,DIC)是指在某些致病因子作用下，大量促凝物质入血，使机体凝血系统被激活，引起以广泛的微血栓形成和凝血机能障碍为主要特征的病理过程。由于微血管堵塞、凝血因子消耗和继发性纤维蛋白溶解，临床表现为严重的出血、休克、器官功能障碍及贫血。DIC 发生发展十分迅速，如不及时诊断和治疗，将严重威胁病人生 命 。第一节弥散性血管内凝血的原因和发病机制引起 DIC的疾病有数十种，其中 DIC常见的原发性疾病见表 8-1。表 8-1.发生 DIC 的常见的原发性疾病-败血症、病毒血症烧

2、伤、创伤、挤压伤血管内溶血、输血反应羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留白血病、恶性肿瘤转移严重肝脏疾病-DIC发生机制十分复杂，但最主要的原因是332由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列的以凝血机能失常为主的病理生理改变。一、血管内皮损伤，启动内源性凝血途径细菌、病毒、抗原抗体复合物、创伤及大手术、缺氧、酸中毒等均可引起血管内皮损伤，使内皮下的胶原暴露，由于其表面带有负电荷，可使血液中流动的无活性的凝血因子激活（ ） 而 启 动 了 内 源 性 凝 血 途 径 。 因 子 激活的形式有两种，一种是固相激活，即因子与胶原或内毒素等表面带有

3、负电荷的物质接触时，其精氨酸上的胍基在负电荷影响下，构型发生改变，使活性部分（丝氨酸残基）暴露而被激活，因此， 因子又名接触活化因子。另外一种激活形式为液相激活，即因子或活化的 因 子 在 激 肽 释 放 酶 、 纤 溶 酶 或 胰 蛋 白 酶作 用 下 ， 生 成 碎 片 f ， 它 就 是 激 肽 释 放 酶 原 激活 物 （prekallikrein activator, PKA ）。因子激活后可带来如下的反应：3331.因子激活后，启动内源性凝血途径，即从 a 因 子被 激 活到 因子 形 成 的过 程。2 .活化的因子（a ）可使血浆激肽释放酶原（prekallikrein, PK）

4、转 变为激 肽释放酶 （ kallikrein,KK ），它能迅速水解血浆中的高分子量激肽原（ High molecular weight kininogen, HMW-K ）， 生 成 缓 激 肽（ bradykinin, BK ） , 后 者 可 促 进 平 滑 肌 驰 张 因 子 的 释放，细胞合成并释放 PGE，引起小血管扩张。生成的激肽释放酶又可进一步使因子活化，加速了内源性凝血系统的反应。3 . a 因 子还 可激活 纤溶 、 补体 系统 ， 进一步促进DIC的发展，带来细胞损伤。二、组织损伤，启动外源性凝血途径在大手术、严重创伤、产科意外（如胎盘早期剥离、官内死胎等）、恶性肿瘤或

5、实质性器官严重破坏时，有大量的组织因子（即凝血因子 ） 或 称 组 织 凝 血 活 酶 （tissue thromboplastin, TTP） 释放入血而启动外源性凝血途径，也就是从组织因子的释放到因子激活的过程。组织因子是一种脂蛋白复合物，含有大量334磷脂，广泛存在于人、动物的组织细胞中，脑、肺和胎盘的含量尤为丰富。感染、组织损伤、内毒素血症时组织因子释放入血浆，在钙离子存在的条件下，组织因子与因子结合，形成复 合 物 ， 后 者 激 活 因 子 生 成 活 化 的 ， 并与C a 2 + 、因 子 和 血 小板 磷脂 相 互作 用形成 凝血酶原激活物，逐步完成凝血过程。三、血细胞大量破

6、坏，释放促凝物质(一)、红细胞大量破坏血型不合的输血、蚕豆病、恶性疟疾、急性溶血性贫血时，红细胞大量破坏并伴有较强的免疫反应的情况下，易引起 DIC。红细胞破坏时，一方面可释放出 ADP，激活血小板，释放出血小板因子（PF），促进凝血反应，另一方面，红细胞膜内磷脂有直接的促凝作用。(二)、白细胞大量破坏正常的中性粒细胞和单核细胞内含有促凝物质。在内毒素作用或白血病化疗后易诱发DIC，内毒素可使中性粒细胞合成和释放组织因子；白血病时白细胞大量破坏，或者由于化疗335的杀伤作用，使细胞内的凝血活酶样物质释放入血，从而启动外源性凝血途径引起 DIC。(三)、血小板损伤内毒素、免疫复合物、凝血酶等均可

7、直接损伤血小板；另外，微血管内皮细胞损伤，内皮下的胶原和纤维暴露，引起局部血小板粘附、聚集和释放。血小板粘附是指血小板粘附于血管内皮下成分，如胶原、弹性蛋白等。血小板表 面 的 糖 蛋 白 I b (glycoprotein Ib,GPIb) 对 血 小 板 粘 附 起重要 作用 ， G P I b 通过 血 浆因 子V W（ Von Willebrand 因子 VW），使血小板与内皮下组织粘连。正常人的 血 循 环 中 ， 血 浆 V W 因 子 不 能 直 接 与 G P I b 结合，只有血管内皮损伤暴露内皮下成分（如胶原）时，VW因子首先与胶原结合，发生构形改变 而 获 得 结 合 功

8、 能 ， G P I b 与 V W 结 合 导 致 血 小板粘附。在血流切变率较高的条件下，VW因子对血小板粘附是至关重要的。当血流切变率较低时，血小板的粘附不依赖与 VW因子的介导，此时其它血小板粘附受体可能起重要作用。血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要336环节。当血小板粘附于酶等活化剂作用被活化的另一些糖蛋白（GP白原结合功能，一个纤和 两 个 G P b / a 结 合小板之间“搭桥”使血和聚集可形成血小板团活的血小板释放 ADP、血管破损处或受到凝血后，活化的血小板表面 b / a ） 表 达 出 与 纤 维 蛋维蛋白原分子可以至少，在钙离子参与下，血小板聚集。血小板粘附块

9、，堵塞微血管；被激5-HT（ 5-羟色胺）、TXA2（血栓素 A2），又可进一步激活血小板，促进 DIC 发生，血小板释放的多种促凝因子（血小板因子 3PF3，血小板因子 4 PF4等），可直接促进血液凝固。一般来说，在 DIC发病中，血小板多起继发作用。四、外源性促凝物质入血某些物质，不但能损伤血管内皮和组织诱发 DIC，还可直接激活凝血因子促进 DIC的发生 。毒蛇或毒蜂的毒液中含有蛋白水解酶，有组织因子样作用，当机体被咬伤后，可使外部凝血途径激活。某些毒蛇还可直接分解纤维蛋337白原或纤维蛋白。细菌、病毒、内毒素、饱和脂肪酸入血，能直接激活因子，启动内部凝血途径。胰腺炎时，胰蛋白酶入血，

10、可直接分解纤维蛋白原或纤维蛋白。羊水中含有胎粪、脱落的胎儿表皮等颗粒物质，具有较强的促凝活性，可激活内源性凝血系统。例如，将羊水注入动物体内，可复制出 DIC的模型。某些药物（如高分子量右旋糖酐、左旋门冬酰胺酶）可直接激活因子启动内源性凝血途 径 。五 、蛋白 C缺乏或活性下降蛋白 C 是体内重要的天然抗凝系统，对凝血瀑布反应起着重要的调节作用。该系统由蛋白C （protein C, PC） 蛋 白S （protein S, PS） 和 血栓调节 蛋白（thrombomodllutin, TM ）和P C抑制 物（PC inhibitor, PCI）组成 。PC由肝脏合成，分子量约62000道

11、尔顿（人 ）， 生物 半衰 期 为1 0h。 正 常情 况下 ，P C338是无活性酶原，当被内皮细胞上的凝血酶-TM复 合 物 激 活 后 ，形 成 具 有 活 性 的 P C（ active PC A P C ）,是一种强抗凝剂，其抗凝作用是通过蛋白水解作 用 灭 活 因 子 V （ V a ） 和 因 子 a （ a ） 而 实现的。当肝脏受损时，可使血浆 PC水平降低，减 弱 了 对 V a 及 a 的 灭 活 作 用 ，促 进 凝 血 过 程 。动物实验证明，给活化的蛋白 C可防止大肠杆菌诱发的 DIC。六、纤溶活性改变体内纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白、溶解血凝块，

12、维持血流通畅。纤 溶 系 统 主 要 由 纤 溶 酶 原 （plasminogen）、 纤 溶酶 原 激 活 物 （ plasminogen activator, PA） 和 激 活 物 特 异 性抑 制 剂 （ PA inhibitor, PAI ）、 纤 溶 酶 （plasmin） 以 及 纤 溶酶抑制剂组成。PA分为组织型纤溶酶原激活物（ t - P A ） 和 尿 激 酶 型 （ u - P A ） 两 种 ， 前 者 是 血管内生理性纤溶酶原活化剂，而后者主要在血管外组织中形成纤溶酶，起纤溶活化作用。传统观点认为，DIC 时，由于凝血系统被激活，在广泛的血管内凝血基础上消耗了大量凝血

13、因339子，继发性的激活了纤溶系统。但一些研究表明，纤溶系统的激活也可以是直接的，如临床研究发现败血症病人早期纤溶系统被激活，随后被抑制。其机制之一是由于某些细胞因子（ T N F - ） 促 使 内 皮 细 胞 释 放 t - P A 和 u - P A 增多，从而激活纤溶酶而不依赖于凝血系统的激活。随后由于纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）的介导，使纤溶系统活性受到抑制。启 动 纤 溶 过 程 的 关 键 因 子 为 t - P A , 剧 烈 运动、应激反应、休克、缺氧等生理和病理过程均 能 影 响 t - P A 活 性 ， 而 缺 氧 和 细 胞 因 子 （ T N F 、IL-1等

14、）也能使 PAI释放增加，抑制纤溶系统。上述各种原因所致 DIC的发生机制如图（8-1）所 示 。340血管内皮损伤血细胞损伤外源性促凝物蛋白 C活性组织损伤纤溶活性改变内皮下胶原暴露激肽释放酶原XIIaXIIf激 肽内源性凝血系统激激肽磷脂释放酶激肽血管扩张纤溶酶原血压T-PA凝血酶原凝血酶PAT-PA- PAI纤维蛋纤维蛋白白原纤溶酶外源性凝血系统激活FDPCa2组织凝血活酶图8-1. 弥漫性血管内凝血的发生机制341第二节 弥散性血管内凝血的诱发因素一、单核吞噬细胞系统机能降低单核吞噬细胞系统具有清除血循环中的凝血物质、激活的凝血因子、纤维蛋白降解产物（fibrin degradatio

15、n product, FDP） 及 其 它 促 凝 物 质 的 作 用 。当单核吞噬细胞系统机能障碍时，消除凝血物质的作用减弱，可促进 DIC的发生。如严重的革兰阴性细菌所致内毒素休克时，单核吞噬细胞系统因吞噬大量的细菌或内毒素而使其功能处于“封闭”状态，此时机体再与内毒素接触就易发生 DIC。全身Shwartzman 反 应 是由 于 降低 了单 核吞噬 细胞系统的功能所引起的。即给家兔静脉注入非致死量的内毒素，于 24 小时后再次注入内毒素则引起动物休克、出血、甚至因急性肾功能衰竭而死亡。死后解剖发现多数器官微血管内有广泛的微血栓形成，为典型的 DIC表现。它的发生机制是，由于第一次注射内

16、毒素后，单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而使其机能“封闭”，当再次注入内毒素时，该系统342清除和灭活内毒素及激活凝血因子的能力下降，因而引起 DIC。二、毛细血管血流缓慢常见于休克、低血容量、低血压、心力衰竭及高粘血症等情况。若毛细血管血流减慢的同时又有大量的促凝物质进入循环，此时极易诱发 DIC。以休克为例，其诱发 DIC的机制可以 是 ：1.休克时微循环血流减慢，易引起红细胞和血小板聚集并导致微血栓形成。2.休克时有效循环血量减少，血液浓缩并伴有血液粘度增加。3.休克时组织缺血、缺氧易产生酸中毒，带来血液凝固性增加（见下述）。4.休克失代偿期，组织缺血、坏死可致组织因子释放入血。三

17、、血液高凝状态常见于组织缺氧及酸中毒、妊娠及某些药物使用不当。1.缺氧和酸中毒343缺氧和酸中毒均能损伤血管内皮，使内皮下胶原暴露，激活因子，启动内源性凝血途径。酸中毒时，肝素的活性下降，生理性抗凝机制减弱；促进血小板聚集并释放促凝因子增加。因此，酸中毒、缺氧是引起 DIC的一个重要因素。2.妊娠妊娠后（3 周）母体内血小板及多种凝血因子（、及等）增多，抗 凝 血 酶 （ A T - ）、 t - P A 和 u - P A 等 抗 凝 血 的 物质减少；另外，来自胎盘的纤溶酶原活化素抑制物（PAI-2）增加，使纤溶系统抑制而凝血活性相对加强。妊娠后，孕妇血液凝固性逐渐升高，到妊娠末期，血液呈

18、明显的高凝状态，若出现产科意外（如宫内死胎，羊水栓塞、胎盘早期剥离等）时易导致 DIC。3.药物使用不当对于有 DIC发生倾向的病人，不适当地应用纤溶酶抑制（如 6-氨基已酸），减少纤维蛋白的溶解来阻制纤溶过程，破坏体内凝血与抗凝344血之间的平衡，可促进 DIC的发生。临床上不恰当地应用对羧基胺亦可造成纤溶系统的过度抑制、血液粘度增高时，促进 DIC形成。四、肝功能严重障碍肝细胞受到明显损伤时，产生的抗凝血物质减少，同时对已激活的凝血因子的灭活作用减弱，因而增加了血液的凝固性。肝细胞大量坏死，又可释放组织凝血活酶样物质。因此，当肝细胞功能严重受损时，可加剧和促进DIC的发生。第三节弥散性血管

19、内凝血时的机能代谢变化一、凝血机能障碍典型的DIC的发生发展过程，其凝血机能异常可分三个阶段。(一)高凝期由于凝血系统被激活，大量的促凝物质入血，多数患者血中凝血酶含量增多，有微血栓形成，血液呈高凝状态。此时，纤溶过程尚未开始，纤维蛋白降解产物（FDP）含量较低，因而凝血作用较弱。高凝期持续时间短，临床症345状不多，病人抽血困难，易发生凝固。实验室检查：血液凝固时间明显缩短，血小板粘附性增 加 。(二)消耗性低凝期由于凝血系统的激活和微循环中广泛的微血栓形成，消耗了大量的凝血因子，因而血中的纤维蛋白原、凝血酶原、因子、及血小板均明显减少，血液凝固性迅速降低，此时伴有继发性纤溶。临床表现有出血

20、，如皮肤、粘膜、内脏等多部位出血。实验室检查：外周血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量减少、出凝血时间延长。(三)继发性纤溶亢进期纤溶是机体对应激的一种保护性反应。随着 DIC病情的发展，凝血过程逐渐减弱、纤溶系统的活性逐渐增强，纤维蛋白开始溶解。纤溶系统被激活的机制有以下几个方面：1.在内源性凝血途径被激活后，活化的因子 及 因 子 碎 片 （ f ） 均 可 使 血 浆 激 肽 释 放 酶原转变为激肽释放酶，后者能使激肽原转变成346缓激肽，它激活纤溶酶原，从而使纤溶过程启动 。2.活化的因子可直接激活纤溶酶原前激活 物 ，后 者 进 一 步 转 变 为 纤 溶 酶 原 激 活

21、 物（ t - P A 与 u - P A ）， 使 大 量 的 纤 维 蛋 白 溶 解 。3.纤维蛋白沉积在脏器（肺、肾、脾等）的毛细血管壁，可刺激血管内皮细胞释放血管内皮细胞纤溶酶原激活物（V-PA），促使纤溶酶原变成纤溶酶，促进纤溶过程。此期体内有大量的纤溶酶生成，它能使纤维蛋白原和纤维蛋白降解生成纤维蛋白降解产物（FDP），FDP具有很强的纤溶和抗凝作用。临床上此期主要表现为广泛而严重的出血倾向，血液呈低凝状态。引起出血的机制为：（1）凝血物质减少。DIC发生过程中，消耗了大量的凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原、因子、和血小板等），凝血功能障碍。（2）纤溶系统的激活。在上述的激活纤溶系统

22、的机制作用下，体内有大量的纤溶酶生成，它不但能水解纤维蛋白原，同时能使许多凝血347因子水解，因而使凝血因子进一步减（3）FDP的形成。FDP具有很强用，其中 X、Y 碎片可与纤维蛋白单从而抑制纤维蛋白多聚体生成，Y、E有抗凝血酶作用。FDP 的增多可导致血 。少 。的抗凝作体聚合，片断还具明显的出此期的实验室检查：凝血时间和凝血酶原时间延长，血浆鱼精蛋白副凝试验（检查 FDP 存在）阳性，优球蛋白溶解时间缩短（图 8-2）。图 8-2DIC 时各期的临床表现及实验室检查特点。高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期促凝物质继发性纤溶血液凝固性出血倾向无典型 DIC 征象，抽血时出现典型的DIC 征

23、象，血液凝固性主要临床表现广泛而严重的出血。可发现血液凝固性增高。略低，出血倾向渐趋明显。血小板减少，出凝血及凝血酶原时间凝血时间延长 , 3P实验室检查凝血和复钙时间缩短。延长，纤维蛋白原减少，3P 试验阳试验阳性，优球性，纤溶亢进证据常缺如。蛋白溶解时间缩短。348二、微循环衰竭休克DIC常伴有休克。重度休克又可促进DIC形成，两者可形成恶性循环。DIC诱发休克的机理如下：1.由于毛细血管和微静脉中有广泛的血小板微聚体和纤维蛋白性微血栓形成，微循环严重障碍，以致回心血量减少，心搏出量减少，动脉压下降。2.因子激活，伴有缓激肽形成和补体激活。激肽使微动脉和毛细血管前括约肌扩张，外周阻力下降；

24、补体 C3 和 C5 使肥大细胞释放组胺，引起小血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗。3.DIC时广泛出血，可导致有效循环血量减少；纤维蛋白降解形成的 A肽和 B肽可促进小血管收缩，进一步减低组织的灌流量。在上述各种因素作用下，使微循环衰竭而导致休克的发生。DIC时发生休克的特点是：1.突然发生，常不易找出明显的休克原因，或用原发病不能得到圆满解释。3492.休克常伴有多发性出血倾向，且出血程度与休克程度不一致。3.早期出现器官功能障碍。4.用常规抗休克治疗效果不明显。三、器官功能障碍DIC 时，许多器官有血小板及纤维蛋白性血栓形成，导致局部性缺血、缺氧，甚至组织坏死。严重或持久的坏死性病变可造

25、成器官功能衰竭。如：肾脏微血栓形成，带来肾皮质缺血和肾小管缺血坏死。临床表现为少尿、蛋白尿、血尿、无尿，甚至尿毒症等症状。肺毛细血管内广泛微血栓形成，可以起肺淤血、及肺出血，临床表现为气急、胸闷、紫绀、血氧分压下降，为急性呼吸衰竭。脑皮质和脑干的出血或微血栓形成，可带来嗜睡、昏迷、偏瘫和抽搐等神经症状。肝受累时可出现黄疸及肝功能衰竭。DIC时，由于不同病人及病程的不同阶段，对各器官功能影响也不一，轻者仅影响个别器官的部分功能，重者有多个器官功能衰竭，甚350至造成死亡。四、贫血DIC 时病人可表现为一种特殊类型的贫血 ， 即 微 血 管 病 性 溶 血 性 贫 血 （microangiopat

26、hic hemolytic anemia） , 在 病 人 的 外 周 血 涂 片 检 查 时 见 到 一 些 特殊形态的红细胞，其外形呈盔甲形、星形、新月 型 及 三 角 型 等 ， 成 为 裂 体 细 胞 （schistocyte） , 是 破坏的红细胞碎片。这些红细胞碎的产生原因是由于 DIC时，微血管中有广泛的纤维蛋白性微血栓形成，在最初，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当红细胞流过这些网孔时，受到机械性损伤而引起变形碎裂（图 8-3），出现溶血现血流冲力（正面）纤维蛋白丝红细胞红细胞碎片（侧面）红细胞图 8-3红细胞碎片的形成机制351象。红细胞的破坏除了有机械性因素外，还有红细胞自身的因素，如 DIC时常伴有休克发生，组 织 缺 血 ，缺 氧 而 致 血 液 p H 值 降 低 和 渗 透 压 升高，可使红细胞内粘度增加；ATP 缺乏影响了细胞膜的正常功能，红细胞变形能力下降，这些因