欧洲肿瘤内科学会临床实践指南化疗药物外渗管理

1、2 0 12年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：化疗药物外渗管理一、药物外渗定义：外渗是指任何液体（液体或药物）意外地渗出到人体周围组织内的过程。就肿瘤化疗而言，药物外渗是指静脉化疗药物意外地渗出到静脉穿刺点或动脉穿刺点的皮下或皮下周围组织内。外渗药物根据它们的潜在危害可以分为“发疱性”、“刺激性”和“发疱性” （见表1）。一些“发疱性”的化疗药物可以更进一步的分为“与DNA结合”和“非与 DNA结合”的药物。 Allwood等研究者将化疗药物分为起泡性、剥脱性、刺激性、炎症性和中性的等药物。表1根据潜在外渗伤害分类的化疗药物起疱性刺激性非起疱性与DNA吉合化学成分烷化剂类卡莫司汀异环磷酰胺三氧化

2、碑?门冬酰胺酶博来霉素烷化剂氮芥苯达莫司汀链月尿菌素链月尿菌素慈环类药物氮烯咪胺氮烯咪胺多柔比星美法仑阿糖胞甘柔红霉素慈环类（其他）磷酸依托泊昔表柔比星脂质体阿霉素吉西他滨伊达比星柔红霉素脂质体氟达拉滨其他（抗生素）米托慈酿干扰素更生霉素拓扑异构酶II抑制剂白细胞介素-2丝裂霉素C依托泊普氨甲喋吟米托慈醍替尼泊玳单克陷i抗体非核酸结合化合物抗代谢药物培美曲塞市永嘉生物碱氟尿嗑咤雷替曲塞长春新碱粕盐替西罗莫司长春碱卡粕三胺硫磷长春地辛顺粕环磷酰胺长春瑞宾奥沙利粕？紫杉类拓扑异构酶I抑制剂多西他奇伊立替康紫杉醇拓扑替康其他其他曲贝替定伊沙匹隆二、药物外渗发生率由于药物外渗事件集中上报登记机制的缺乏

3、，可以获取的药物外渗发生率的相关数据较少。相关报道的发生率差异很大。在各种文献报道的药物外渗发生率在0.01%-7%之间。也有研究数据报道因为静脉输液程序的改进、药物外渗的早期识别和外渗管理培训的开展等，外渗发生率正逐渐降低。一项单中心的回顾性研究数据显示，2002年药物外渗的总体发生率较15年之前的发生率降低 10倍以上（0.01% VS 0.1%）。而从中心导管装置中发生的化疗药物外渗的相关报道有限。三、药物外渗高危因素充分识别药物外渗的危险因素对减少在病人身上带来的风险是很重要的。为了预防逐渐增加的药物外渗发生率，需要采取相关的预防措施；或在某些情况下，使用中心静脉导管是可以考虑的。这些

4、危险因素可以分为“病人相关的危险因素”和“输液操作相关的危险因素”。表2病人相关及输液流程相关危险因素列表病人相关危险因素静脉置管和输液流程相关危险因素（外周静脉或输液港）血管细小且脆性大缺乏培训或缺少经验的医护人员血管硬化：由于此前多次使用化疗药物而导致重复多次穿刺置管突出但易滑动的血管（例如，老年人）置管穿刺处的条件不佳已知疾病，或与改变或损害机体循环的一些疾病情 况，如雷诺综合征、晚期糖尿病、严重的周围血管 疾病、淋巴水肿或上腔静脉综合征血管流速高压力大存在出血倾向，血管通透性增加或凝血异常置管设备的选择、尺寸、钢制蝴蝶针肥胖导致外周静脉穿刺困难没有充分覆盖敷料或固定不佳存在感觉障碍导致

5、病人无法感知静脉化疗穿刺处出现的异常改变中心导管植入不佳（置管过深，难以保护导管安全定位）由于存在交流障碍或者年龄小的婴幼儿阻碍了穿刺处外渗情况的早期报告长时间静脉输液表3降低外渗风险的预防措施穿刺点：在穿刺之前，要寻找出最合适的穿刺点。如果一直存在穿刺困难，那么就需要考虑行中心静脉置管穿刺。以下是适合进行静脉穿刺的条件：a）前臂的大静脉血管适合作为静脉穿刺点的选择。b）静脉置管应避免在关节连接处进行穿刺。c）手臂内腕和下肢血管不应用于静脉穿刺。d）肘窝或手背静脉网不推荐作为静脉化疗用，尤其是起疱性的化疗药物。e）避免在有淋巴水肿的地方进行静脉置管。f）在乳腺癌根治术旁进行静脉置管任然是存在争

6、议的一个问题。静脉置管：与导管类型相关的预防措施包括：a）带有钢翼的穿刺针（蝴蝶针）不能用于起疱性化疗药物输注时使用，因为穿刺钢针容易移位或刺 穿静脉壁。b）要使用具有柔韧性的穿刺导管。c）若长时间的（如，12-24小时）静脉输注起疱性的化疗药物，高度建议使用中心静脉导管通路。操作流程a）在穿刺完后，检查一下回血情况。然后，推注10ml的生理盐水，检查是否有外渗的征象。b）在连续静脉输注两种不同的化疗药物时，建议要间隔推注10-20ml的生理盐水进行冲管。c）在进行化疗之前，要确保静脉导管可见回血。同时在整个输液的过程要定时检查是否可见静脉导 管有回血。d）持续监测静脉导管穿刺术的皮肤情况，定

7、时检查是否肿胀、疼痛、泛红或输液速度减慢。高度建议这样的检查操作要在所有药物静脉输注时施行。e）起疱性的化疗药物可以与另外一种快速静脉输液的液体并管进行。 四、预防大多数药物外渗情况可以通过系统性的运用一些仔细的、标准的和循证的穿刺技术来避免。为了减少药物外渗的风险，所有参与到细胞毒性药物的输注和监管过程的医护人员都应进行预防措施的培训。如果外渗情况发生，要清楚认识到皮肤组织损伤的程度取决于药物的类型、药物的浓度、外渗的地方以及造成损伤的时间多 长，这是很重要的。 五、诊断在化疗药物进行输注的过程中，医护人员要告知病人如果出现任何不舒适感觉、征象或不良症状时，要及时报告医护人员。同时要让医护人

8、员保持警惕，及早识别外渗的征象。当在输注一种起疱性的化疗药物时，医 护人员应该要告知病人相关注意事项。如果任何特殊的征象或症状出现时，就应该怀疑发生药物外渗。起初，最常见的症状是： 在穿刺点出现刺痛、烧灼、不舒适/疼痛等感觉，和穿刺点发红的情况。之后，就会出现水泡，坏死和溃疡。如果化疗药物输注过程中，穿刺导管见不到回血、用注射器推注时存在阻力，或者输液速度变得不流畅等征象存在，就应该怀疑发生药物外渗了。如果怀疑发生了药物外渗，那么静脉输液导管不应立即拔出，立即采取相关具体的保护措施。 六、鉴别诊断如果怀疑发生了药物外渗，就应该进行鉴别性诊断评估。一些化疗药物，即使已经准确进行置管，也可以引起类

9、似外渗的一些局部反应，这不应该与真正的外渗混淆了。类似外渗的一些局部反应包括穿刺点红斑或沿静脉走向的红线，尊麻疹、局部瘙痒。那些可以引起这种类似外渗反应的化疗药物见表4.表4化疗药物可能引起的局部反应局部皮肤反应化疗性静脉炎天（门）冬酰胺酶Amsacrin顺粕Carmustin柔红霉素顺粕多柔比星氮烯咪胺表柔比星表柔比星氟达拉滨5-氟尿嗑咤（与顺粕一起连续输注）美法仑吉西他滨氮芥长春瑞宾七、外渗管理由于伦理方面的原因和无法收集足够试验研究病例，到目前为止还没有关于外渗治疗方法随机实验研究报道。然而，很多药物外渗即使不处理，也仅仅造成轻微有限的伤害而已。只有拥有一个符合标准对照研究组的 对照研究

10、才能使医生能清楚明确拮抗剂的效果。很多报道的药物外渗干预措施是没有经过验证证实的。在很多情况下，抗生素的治疗也同时进行着。这应该要考虑到很多建议要追溯一种药物原始的注册登记，而那个时候要求证实疗效的相关限制较少，几乎没有。一般干预措施无论何种化疗药物， 早期的干预治疗是必须的。在此背景下，病人的宣教对早期快速识别药物外渗时很重要的。在药物外渗一旦确诊后，一般的干预措施要及早开始（见图1）。为了达到那样目的，高度建议每个进行药物化疗的部门要培训医护人员如何处理药物外渗的情况。同时，一个处理化疗药物外渗的的急救盒应该能随时方便使用，里面包括指导方法、相关医疗耗材和拮抗药物等。此外，一个包括护士、医

11、生、肿瘤科医生和 外科医生的多学科评估也是应该同步进行的。 特殊干预措施（拮抗剂）各种针对某些起疱性化疗药物外渗的局部注射药物的拮抗方法已经报到出来。我们要意识到很多方法是无效的或者会对外渗皮肤区域造成更进一步损害。同时也要注意到很多这些拮抗药物是难以获得的或者最多的情况是在欧盟很多国家这些拮抗药物是不能使用的。 局部注射或局部应用糖皮质激素一项53例不同化疗药物外渗（其中21例时陈旧性的外渗和 32例是新近外渗的）单组临床研究显示，多次皮 下注射氢化可的松然后配合局部外用倍他米松可以防止组织坏死、脱落，避免手术治疗。事实上，没有一个病 人需要进行外科手术清创，而且所有的陈旧性渗出也最终得到治

12、愈。治愈的时间取决于药物外渗的程度和药物的类型。然而，在一项175例药物外渗病例的回顾性研究显示，46%勺病人接受皮下糖皮激素治疗的病人需要进行外科手术治疗，而那些没有使用的病人中只有13%勺需要外科手术治疗，这样的结果表明皮下糖皮质激素治疗是有害的。在这样的背景下，皮下注射肾上腺皮质激素是不被推荐。硫代硫酸钠盐酸氮芥是一种与 DNA吉合的起疱性的化疗药物，一旦发生药物外渗，会造成严重和长时间的皮肤溃烂。在一些动物实验研究的结果显示，在盐酸氮芥外渗前或外渗后立即通过静脉注射硫代硫酸钠并不能拮抗其毒性。在盐酸氮芥发生外渗情况的建然而，要是在外渗后通过皮下注射硫代硫酸钠则可以起到保护性的作用。因此

13、,议是立即皮下注射 2毫升1/6摩尔浓度的硫代硫酸钠溶液，这种溶液可以通过将4毫升10痢代硫酸钠和6毫升灭菌注射用水混合获得；每外渗 2ml的盐酸氮芥需要皮下注射 1ml的硫代硫酸钠溶液来拮抗。二甲基亚碉二甲基亚碉(DMSO是一种常见的可穿透皮肤表面组织的溶剂。这种化合物具有自由基的清除能力，能从外渗区域内加速清除外渗的药物。尽管最初DMSOE动物模型研究的结果令人沮丧的；在上世纪80年代，一项前瞻性试验显示，在20例慈环类药物外渗患者中，其表现在慈环类药物外渗管理中的有效作用。在外渗发生后，将DMSO卜用于外渗的皮肤区域，涂覆的面积大于外渗的 2倍。这样的干预措施每两天进行一次，总共进行14

14、天。结果显示没有任何病例发生皮肤溃疡，也没有需要进行外科手术治疗的情况。在1995年，一项包含144例研究病例的多种化疗药物不慎外渗后，将DMSOI于拮抗治疗的研究报道出来。外渗的药物包括多柔比星(n = 11 )、表阿霉素(n = 46 ),丝裂霉素C (n = 5 )、米托慈醍(n = 13 )、顺粕N N = 44 ),卡粕(n = 6 )、异环磷酰胺(n = 14 )和fluouracil (n = 5 )。在这些病人中，外渗区域2倍的面积内，每10cm2的面积内外涂4滴的99%DMSO液，待自然干燥，不用任何敷料。每8小时外涂一次，总共持续1周时间。84%勺病人是在发生外渗的第一个1

15、0min内开始外涂DMSOI液。最后结果显示，只有1例病人在表柔比星外渗后出现皮月溃疡。这说明DMSOLt环类药物、丝裂霉素 C或粕盐输液发生外渗时的一种局部治疗选择。应该注意的是，DMSO99%引起局部红斑，这可能会影响组织损伤的正确评价。而一些国家只有DMS侬度在50幅日供使用。图1化疗药物外周线性外渗时采取的干预措施步骤右丙亚胺步骤1停止输液，保留穿刺导管在原位右丙亚胺已成功用于降低以慈环类药物作为癌症基础化疗药物过程中的所产生的心脏毒件(中要是女件2晚期乳腺癌)。该药物被认为是通过与自由铁离子绪番、2降低慈环类铁化合物的形成以及随后形成的对周围，明确外渗的药物类型脏组织有毒性一代活性氧

16、合物，从而产生减少心脏毒性的作用。Langer等证实，在给药3小时后的小鼠药物糊配模型中，通过全身性运用右丙亚胺可预防慈环类药物外渗溃疡伤口的形成。皮下注身渊筋莪原画骞黜集尽可啜褥的物邰如案予单在护理记录单上记录移除的剩余的化疗药物剂量全身性剂量的右丙亚胺可以减少组织的病变范围(根据伤口大小时间曲线面积表示，分别减少96%, 70%,和87%)。右丙亚胺保避免在药物外渗皮肤区域前加人为压力护作用呈剂量依赖性的，它可以在外渗3小时内给药，视夥两维M作用阿霉素小鼠模型具有显着的保护作用O步骤4用标记笔标记处皮肤外渗区域的轮廓一个双绢的临床研究讦实，在慈环类药物外渗后静脉注射右丙肝胺后可以减轻严重的

17、绢织损害。在参与这项临床研究的54个病人中，只有1人(1.哪要接受外科手术清创治疗。在外渗6小时之困，给予静脉注射右丙亚胺3天一个疗程(通100嘴 螂0 andoomg/m悦妇喻酰阱对右丙亚胺的耐受性较好。仍然会产生血液学毒性、高轶氨酶、恶心、在右丙亚胺注射部位产生局部疼痛等副作用此外，我们在进行右丙亚胺给药时,应考虑用的肌酊廨需腰激性40% /分钟时右丙亚胺应减少非起疱性化疗药50%用量。在给药前或给药后的前15分钟,不应局部图MSO和局部冰敷注射。 试剂：1) 慈环霉素2) 抗生素(丝裂霉素/更生霉素)3) 烷煌化剂1)2)3)试剂J:长春花生物碱?紫杉醇粕盐建议N m诈离外渗区域的对侧手

18、臂选择大血管进行静脉局部干冰冰戴透明质酸酶透明质酸酶是一种可以降解透明质酸的生物酶，从而提高外渗组织中药物的吸收。一项在动物模型上研究肝素钠、 透明质酸酶和生理盐水外渗皮肤组织后对溃疡形成的实验研究显示，透明质酸酶可以降低溃疡发生率达 50%-60%，同时减少溃疡的面积达50%。在 1994 年，一项纳入7 例长春花生物碱外渗病人的临床研究报道，在局部进行透明质酸酶治疗后，没有发生组织坏死的情况。这些数据均证实了使用透明质酸酶可以有效预防由于长春花生物碱外渗导致的可能的组织坏死并发症。它的治疗有效剂量时1-6ml 的浓度 150U/ml 的溶液注射在外渗静脉周围。通常的治疗使用剂量是每外渗1m

19、l 的药液对应注射1ml 透明质酸酶溶液。严重组织损伤的外科手术管理没有解决的组织坏死或疼痛持续超过10 天以上的外渗，则需要进行外科手术清创治疗。需要进行手术治疗的药物外渗仅占1/3 的数量。这样的外科手术操作包括了对外渗区域组织的大幅度的、三维组织清创切除，然后暂时运用生物敷料覆盖伤口，同时取一块裂厚皮片进行保存，待伤口变得清洁干净后，就可以在伤口上移植先前存储好的裂厚皮片（一般在2-3 天内） 。皮下冲洗治疗已经在13 名发生药物外渗病人身上进行检验的一项外科技术。这些病人在发生药物外渗后，没有运用拮抗剂或局部处理，立即进行的唯一的治疗。这些病人皮下冲洗的中位数时间是345min ，在之

20、后3个月的随访周期中，没有一个病人发生了组织坏死。然后，由于这项操作技术使用的经验较少，不建议使用此项技术较少的外科科室作为一项常规的操作。记录每一次药物外渗病例的发生都需要进行正确的记录和报道。不同的治疗机构的记录形式可以存在差异。然而，出于病人安全和文书法律考量，药物外渗的某些记录项目是需要要记录的：i. 病人的姓名和 ID号ii. 发生外渗的日期iii. 外渗药物名称和使用的稀释药物iv. 症状和体征v. 使用静脉通道的描述vi. 外渗的区域（包括可能的外渗剂量）vii. 外渗发生后的处理步骤及相对应时间图片形式的记录对之后的随访和决策具有较大帮助。我们必须要告知病人可能发生的潜在问题。

21、如果是起疱性药物的外渗，告知病人的信息中必须包括采取管控措施的时间和相关法律问题。中心静脉导管外渗化疗药物从中心静脉导管中发生药物外渗的病例报道较少。在最近的一系列815 个病人的病例回顾性研究数据显示，从中心静脉导管中发生药物外渗的数量仅仅占了0.24%的比例。在这种情况下，外渗的药液可能会积累在纵膈、胸膜或者胸部和颈部的皮下组织。从CAV叶外渗的最常见症状是胸痛。要确诊这样的并发症，需要具备临床的表征，同时还需要借助影响技术来证实，通常是胸部CT扫描。目前的管控措施和并发症进展等相关数据都是基于病例的报道。这种不常发生的药物外渗的管理包括停止从外渗的中心静脉导管继续输液，同时通过此导管尽量抽吸出外渗的药液。如果外渗的药物是慈环类药物，右丙亚胺可以考虑作为一种拮