脑缺血激光治疗

1、脑缺血激光治疗田丰 周妍煌 宋雪菲 张颖寅 陈志凯摘要：低能量激光辐射对遭受局部缺血（如缺血型中风）的哺乳动物具有细胞保护作用以及增加中枢神经系统神经元存活率的作用。为治疗脑缺血缺氧引起的疾病提供了有效的治疗方法。关键词：低能量激光辐射，脑缺血缺氧Ischemia laser treatmentTian Feng Zhou Yanhuang Song Xuefei Zhang Yinying Chen ZhikaiAbstract: Cytoprotective effect and increase of survival of neurons in the Central Nervous

2、System (CNS) of mammals following ischemia (as in stroke), by low energy laser (LEL) irradiation .At the same time,it provids a new method to treat the ischemiaKey words: low energy laser (LEL) irradiation, Ischemia,一、引言脑缺血缺氧一直困扰着人类的生活，其中表现最为突出新生儿氧缺血性脑病(HIE)是一种较复杂的疾病,是新生儿其最大的常见病.其脑细胞代谢异常在其发病中起重要作用,常

3、引起新生儿死亡,和其后神经系统的发育障碍,为了降低新生儿病死率及致残率，迫切需要一种有效治疗方法的出现。激光作为上个世纪四大发明之一，具有单色性好、相干性好和方向性好三大特点。同时激光在医学领域的临床应用范围广，精确性高，副作用小，是临床治疗某些疾病的理想方法，在医学科学和临床实践中起着越来越重要的作用。 弱激光（lel:low level laser）即照射不会对生物组织直接造成不可逆损伤的激光，首当其冲的成为了研究的热点。最近发现低能量的的激光（lel:low energy laser）照射可以在不同的生物学系统中调节多种多样的生理过程，作用于外伤的低能量激光辐射产生的效用，已经被应用于皮

4、肤、周围神经和骨骼肌的治疗中。Assia et al (Temporal parameters of low energy laser irradiation for optimal delay of post traumatic degeneration of Ito rat optic nerve, Brain Research 476: 205-212, 1989)指出低能量的激光照射碾碎的视神经，可以延迟后损伤过程的恶化和疤痕组织的形成。Schwartz指出lel与肿瘤坏死因子(TNF：tumor necrosis factor)的联合使用可以增强肿瘤坏死因子的作用；有人提出受损周围神

5、经的再生可以被lel加速 (Rochkind S. Stimulation effect of laser energy on the regeneration of traumatically injured peripheral nerves. The Krim National Medical Inst. Morphogenesis and Regenerations Vol. 73: pp. 48-50, 1978)。以前曾有人提出损伤的周围神经的再生可以被加速（Rochkind S. Stimulation effect of laser energy on the regenera

6、tion of raumatically injured peripheral nerves.The Krim National Medical Inst. Morphogenesis and Regenerations Vol. 73: pp. 48-50, 1978)Nissan M. Rochkind S. et al（HeNe laser irradiation delivered transcutaneously: its effect on sciatic nerve of rats. Laser. Surg. Med. Vol. 6: pp. 435-438, 1996)也证实经

7、皮的lel施于坐骨神经，诱使被照射的神经发出的电信号振幅加强，也就是动作电位增大。以前有过报道，低能激光照射可以减轻由骨骼肌细胞引起的炎症反应(Bibikova A. & U. Oron. Promotion of muscle regeneration following cold injury to the toad (Bufo Viridis) gastrocnemius muscle by low energy laser irradiation. Anat. Rec. (1993) vol. 235 pp. 374-380 and N. Weiss & U. Oron

8、 Enhancement of muscle regeneration in the rat gastrocnemius muscle by low energy laser irradiation. Anat. Embryol. (1992) Vol. 186 pp. 497-503).以上的现象表明lel辐射允许在细胞在苛刻的条件下如较低浓度或没有氧气供应的环境下维持他们的生存能力。被辐射的细胞很可能没有恶化到与未被辐射的细胞相同的程度，因此炎症反应，特别是被损伤了的正在恶化的组织的炎症反应有显著的减少。而且，辐射被发现可以增强受损骨骼肌的新血管的形成过程（Bibikova A. Belk

9、in A. and Oron U. Enhancement of angiogenesis in regenerating gastrocnemius muscle of the toad, (Bufo Viridis)。by low energy laser irradiation. Anat. Embryol. (1994) Vol. 190 pp. 597-602).这一系列的发现为低能量激光在治疗脑缺血缺氧领域中的应用提供了可能。且最终证实低能量激光辐射对遭受局部缺血（如缺血型中风）的哺乳动物具有细胞保护作用以及增加中央神经系统神经元存活率的作用。二、激光治疗原理（一）脑缺血的原因及危

10、害 脑动脉瘤栓塞、脑动脉粥样硬化、颈椎增生压迫椎动脉，心脏病和低血压等均能引起脑缺血的发生。常见症状包括： 一侧视力丧失，一侧上肢或下肢或手部无力，部分肢体麻木或感觉异常；失语、眩晕、复视；患者突然倒地，但意识完全清楚，并且立即可以自行站起。 缺血性脑损伤包括两种情况：一是局部脑血管闭塞,即脑卒中,该病变导致缺血中心区不可逆的神经损伤和周边缺血半暗带区的可逆性神经损伤;另外一种是全脑血流量的减少或中断(如心源性休克!冠状动脉闭塞等原因),这种情况所导致的脑缺血损伤部位具有选择性,对缺氧损伤敏感的神经细胞此时易发生缺血性病变。 在受损或急性局部缺血（无氧气供应）的情况下，哺乳动物的中央神经系统的

11、神经元几乎没有重新生长的能力。由于一个或更多的给大脑供血的动脉的闭塞就可以引起大脑中某一区域的神经细胞或其他细胞的供氧戏剧性减少或完全没有氧气供应。伴随这些事件的，将是大脑神经元逐渐恶化最终导致急性缺血区域的坏死。最终由于大脑神经细胞的功能紊乱而出现下体瘫痪、四肢麻痹等明显的临床综合病症。（二） 细胞再生的可能成年动物脑中神经细胞的再生发生在两个区域:其中一个位于侧脑室壁的脑室下层（subventricularzone,SVZ),该区可产生新的内源性神经元,并沿嘴侧迁移路径(rostralmigratorystream，RMS)迁移至嗅球(olfactorybulb，OB)；另一区域为海马齿状

12、回(dentatgyrus,DG)的颗粒下层(subgranulazone,SGZ),SGZ的干细胞可发育形成新的颗粒细胞正常的生理刺激和病理刺激均可调控神经再生。脑缺血后神经再生的调控机制还不是很清楚，但Jin等研究发现脑缺血损伤后体内SVZ和SGZ区的神经再生可能和内源性FGF22和SCF的产生有关。脑源性神经营养因子(brain-berived neurotrophic factor，BNDF)也可以促进脑缺血后神经再生。红细胞生成素(Erythropoietin,EPO可能是另一种影响脑缺血后神经再生的重要因素。脑缺血缺氧可以导致EP的增加,EPO受体在SVZ区存在表达。谷氨酸机制可能

13、也参与了全脑和局部性脑缺血后SGZ区神经的再生的调节。（三） 激光的选择 低能量激光对生物组织的潜在作用自从牙利外科医生Mester在上个世纪60年代末以来,就成为一个有争论、很活跃的研究课题。低能量激光照射可以产生多种生物调节效应(biomodulationeffects),其中免疫调节效应研究的较早,较为深入,而这种调节作用既可以是刺激作用,也可能是抑制效应,具有双重调节性。弱激光照射可以影响机体免疫功能，对神经组织和功能有刺激作用，还可以引起生物机体内一系列其他的生物效应。 1、激光生物刺激作用具有如下特点： (a) 刺激或抑制：激光照射小剂量起刺激作用，而大剂量反而起抑制作用；大小剂量

14、的划分则随生物的结构和机能的不同而不同。 (b) 积累作用：小剂量He-Ne激光有积累作用，即以一次大剂量照射或将该剂量分成小剂量多次照射，所起的生物效应一样大。 (c) 抛物线效应：即照射次数有阀值，效应不随次数正比增大，有一极大值，达极大值后，再增加照射次数，刺激作用反而减弱，甚至变成抑制作用。 2、弱激光刺激作用的机理研究： 人们提出了很多假说主要有 ：（1）Gurvich生物场理论： 这种理论认为，完整机体的组织和器官的联系并不限于体液的作用和神经系统的控制机制。由于每一细胞、组织、器官及其周围都存在着生物场，从而使高级水平的结构（机体、器官）能够对低级水平的结构（组织、细胞）施加正常

15、的影响。 （2） Mester的线偏振光定向电场力改变细胞膜的构想假说： 这种理论认为，细胞膜是类脂双分子层结构，而类脂分子是电偶极子。当用线偏振光照射细胞时，线偏振光的电场力强迫类脂分子极化方向沿着偏振光的电场方向重新排列，结果改变了细胞膜上类脂双分子层的构象，从而影响到了与细胞膜有关的每一个过程，如细胞的能量代谢、免疫过程的和酶的反应等。 另外还有Lnyushin的生物等离子体学说、光色素吸收激光能量调节生命过程假说、细胞膜受体作用导致细胞的光照活化效应假说等，但是没有一种假说能得到普遍接受。弱激光血管内照射医疗机理在于对生物酶活性的提高，而生物酶活性的提高在于弱激光引起氨基酸分子的共振和

16、频率加强以及引起氨基酸分子从低一级向上一级的跃迁，这种机理我认为同样适用于脑缺血的治疗。三、实验验证 发明者用以下三个实验验证了，利用低能量激光进行脑缺血缺氧治疗的可行性。1、实验一：12只成熟的重量在250300克的Sprague-Dawley rats的左颈动脉可由颈部前中线纵向切割颈获得，之后用丝线（40）将其结扎。六只老鼠的大脑被二极管激光照射。在辐射前纵向切割头皮以暴露头骨。激光源（波长807mm，最大输出功率为400mW）附在头骨的顶骨（构成头顶和头两侧壁的颅骨）的两点处，一个在眼睛之间，另一个在其之后1cm。辐射的持续时间为两分钟。在预备实验中激光束通过头骨后的散射由红外探测器测

17、量。到大脑组织的激光能量密度为8mW/sq. cm。其它六只老鼠有激光器附予其头骨上，但是没有能量源的连接。在各种神经紊乱的外科手术后，小鼠被跟踪研究。所有未接受激光照射的老鼠表现出左边眼皮下垂和较轻微的神经学上的动力不足（motor neurological deficits）在左颈动脉被阻塞12小时后。被激光照射的六只老鼠表现如下：有一只老鼠只表现出左边的眼皮下垂，其他的老鼠既没有眼皮下垂的表现也没有其它neurological deficits.。2、实验二：用与实验一中处理大鼠一样的方法将15只重量在2535克小鼠的左颈动脉阻塞。七只小鼠被与实验一种一样的激光照射。辐射通过覆盖头骨的皮

18、肤进行。激光的输出能量被设置，令小鼠暴露在能量为5 mW/sq. cm的激光下两分钟。在头骨上的激光束被散射到直径大概为1.5cm的范围内，只有在顶骨中心的一束辐射起作用。辐射覆盖了大脑的整个背部。其它8只小鼠作为对照组，经历与被激光辐射小鼠同样的过程，但是激光器没有被打开。由左颈动脉结扎导致小鼠中风后，每天观测小鼠的神经紊乱（不足）和体重减少的情况，结果见表格1。 从表格1可以看出，神经缺陷neurological deficits例如有眼皮下垂、后退的的局部麻痹（表现为移动有困难）等的现象显著高于用于对比的未被照射的小鼠。此外，八分之七被考查的对照小鼠由于左颈动脉的结扎导致体重下降一半并最

19、终导致死亡。被照射的小鼠没有因为左颈动脉的结扎而导致体重骤减甚至死亡。因此得出以下结论，激光照射很有可能对中央神经系统的神经细胞或在整体上对中央神经系统有保护的效用。这种效用在这个实验模型中阻止那些通常导致死亡的不利结果的发生。可以想象同样的保护机制很有可能在人类的中风和其他缺血情况中对其中央神经系统有着有利的作用。3、实验三 作为以上实验的补充，低能激光辐射穿透人类头骨的实验通过一个新鲜的人头骨进行。应用GaAs二极管激光器(最大输出功率为800mW)，并将laser meter至于头骨空腔的内部以探测穿透头骨后的激光散射（用激光红外探测器）和激光能量。在激光穿透顶骨区域（厚约8mm）的头骨

20、壁后，激光束的直径由在头骨外部的2mm散射到了头骨腔内的3.5cm。在头骨空腔内的能量密度为3mW/sq.cm.。由于人类鳞状骨区域（旁边区域）厚度大概为5mm，故可以料想激光的穿透能量会比较好。以上的研究表明人类的头盖骨可以当作“天然的透镜”散射激光束，从而是大脑的大部分区域被激光辐射。如果外部的激光源工作在一合适的输出能量范围下，通过低能激光穿透人类头骨而将能量传递给脑细胞的方法是可行的。这些能量可以在中风和其它相关的紊乱发生后对脑细胞进行有利的生物刺激。四、 设备的组成设备10示意图 设备10包含了多种激光源，例如二极管激光，提供头盖骨的多方向和多焦距的辐射。光源（12）附在由金属、塑料

21、或其他遮挡辐射的材料组成的头骨覆盖物（14）上，光源由附在头骨覆盖物内部或外部的激光控制器（15）控制。每个光源通过“引导”（16）（例如光纤或者波导），将激光能量运送到头骨。激光源12与包含一个或者更多的可以移动激光源远离或者靠近头盖骨从而控制引导（16）末端与头骨间距离的驱动器（20）相连接。头骨覆盖物（14）能覆盖整个头骨包括脑干、或者交替的只覆盖一部分。设备10包含一个或更多的指示灯（22），指示灯能提供各种各样的操作指示信号，例如故障警告信号。头骨覆盖物（14）在头骨接触周边有密封材料（24）以防偏离的辐射逃逸。设备10还包含了有液晶显示的计时器（26）是操作者对辐射过程进行实时监测

22、。设备40设备40基本上与设备10一样，同样的相同的数字标号代表相同的组成元素，它对于新生儿非常的适用。在生产的过程中，新生儿常遭受与压力有关的不同的类型的的问题，例如大脑中氧气和血液的供应不足是引起婴儿病态和死亡的主要诱因。引起大脑受损和其他不利结果的因素的综合复杂的。严重的组织缺氧局部缺血和拖延的但不是很严重的组织缺氧都能引起大脑损伤。(Low J A, Cerebral perfusion, metabolism and outcome; Curr Opin Pediatr 7(2): pp. 132-9 April 1995)。许多病态的情况与组织缺氧有关，例如组织缺氧局部缺血脑病（h

23、ypoxic-ischemic encephalopathy）、脑瘫、头小畸形、智力低下等等。设备40在处理新生儿中有显著的作用，例如在分娩过程中，其激光源（12）可以快速、高效的运输激光能量到新生儿的头盖骨中。在它的这种用途中，如果需要的话设备（40）可能不装配头骨覆盖物（14）。根据特定的要求为激光源（12）计算出不同的能量传输系数。激光源的位置和激光束进入头骨的路径是取决于多种因素，例如基于新生儿解剖学的考虑（例如基于卤门的解剖学特点）等等。五、总结低能量激光器的使用，可以方便的对脑部缺血进行有效的治疗，但整个治疗装置体积较大，不利于进行家庭化，激光源的选择种类也不够多，还有待发展。参考

24、文献：Amir (Rishon le Zion, IL) . Ischemia laser treatment. United States Patent.Pal Greguss. BIOSTIMULATION OF TISSUE BY LASER RADIATION. SPIE Vol. 1353 Lasers and Medicine (1989)Cezary PeszyñskiDrewsa, Andrzej Klimek", Marek Sopiñskia, DominikObrzejtaa. Laser biostimulation of the patients suffering from multiple sclerosisin respect of biological influence of laser light. Pr