围术期出血管理与蛇毒血凝酶的临床应用

1、2015-12-28有效的止血 保证术中视野清晰 防止重要组织损伤 缩短手术时间 减少感染发生 减少异体输血带来的安全隐患 减少术中的输血量控制性控制性降压降压自体自体输血输血急性血急性血液稀释液稀释血细胞血细胞回收回收止血药止血药 术中血液保护常用方法术前评估：系统评估、预防术中防止：彻底有效止血术后观察：严密观察、及时处理其他止血手段：其他止血手段： 止血器械、止血材料的应用等.全身性止血药：全身性止血药：通过加强正常止血机制中的相关因素来达到此目的.生理性止血：生理性止血：收缩血管，血小板参与，启动机体凝血系统出血 虽然人体内存在生理性止血机制，但对于某些重大手术或特殊部位的手术，存在不

2、易结扎的大面积渗血问题，此时有必要使用止血药干预： 药物止血是临床常用的止血手段。目前止血药品种较多，在许多临床科室均有广泛应用，但有些止血药可因不合理使用而造成血栓形成或DIC状态。 1 、效果： 止血效果如何； 2 、副作用：是否增加血栓形成； 3、 适用性：过敏风险非常小 ； 4 、复杂情况的处理：和肝素合用的问题。 作用于凝固过程作用于凝固过程促纤维蛋白生成促纤维蛋白生成蛇毒血凝酶蛇毒血凝酶影响凝血因子影响凝血因子 VK1VK1、VK3VK3、VK4VK4 去氨加压素去氨加压素抗纤溶剂抗纤溶剂收缩血管，管腔变窄，收缩血管，管腔变窄，出血减少出血减少卡巴克络卡巴克络作用于血管作用于血管作

3、用于血小板作用于血小板血小板活化并凝聚，血小板活化并凝聚，在破损处机械性堵塞在破损处机械性堵塞苏灵单组份血凝酶单组份血凝酶氨甲环酸氨甲环酸去氨加压素去氨加压素抑肽酶抑肽酶多组份多组份血凝酶血凝酶外源性止血外源性止血内源性止血内源性止血共同途径共同途径*需要需要Vk参与参与外源性补充外源性补充VIIIHPLCHPLC呈单一对称峰呈单一对称峰是单组份的血凝酶类止血药是单组份的血凝酶类止血药氨基酸氨基酸252252个个A A亚基氨基酸序列亚基氨基酸序列 (129(129个个) ) B B亚基氨基酸序列亚基氨基酸序列 (123(123个个) )纯度高达纯度高达99%99%以上；以上；苏灵由苏灵由2 2

4、个亚基通过二硫键连接而成个亚基通过二硫键连接而成分子量分子量29500Da29500Da；A A链链 B B链链A AB BA AB B凝血酶凝血酶A A肽肽B B肽肽 B BB B 纤维蛋白原纤维蛋白原( (可溶性可溶性) )纤维蛋白单体纤维蛋白单体 I I( (可溶性）可溶性）纤维蛋白单体纤维蛋白单体 IIII( (可溶性可溶性) )纤维蛋白聚合纤维蛋白聚合( (可溶性可溶性) )纤维蛋白交联纤维蛋白交联( (不溶性不溶性) )去去A A肽肽聚合聚合交联交联去去B B肽肽XIIIaXIIIa凝血凝血苏灵去A肽苏灵苏灵(SL)(SL)对人对人F FF Fa a含量的影响含量的影响FibFib

5、溶液包被酶标板，封闭后加入溶液包被酶标板，封闭后加入5mM 5-5mM 5-(Biotinamido) Pentylamine(Biotinamido) Pentylamine、FXIIIFXIII、SLSL、人凝血、人凝血酶，酶，50mMCaCl50mMCaCl2 2，3737孵育不同时间后，孵育不同时间后，EDTAEDTA终止反终止反应，洗涤后加入应，洗涤后加入Avidin-HRPAvidin-HRP（1:100001:10000），），3737孵育孵育一定时间洗涤后加显色底物显色，酶标仪测一定时间洗涤后加显色底物显色，酶标仪测450nm450nm处处ODOD值；根据标准曲线计算各样品中产

6、生的值；根据标准曲线计算各样品中产生的FXIIIaFXIIIa浓浓度。度。FXA苏灵苏灵(SL)(SL)对神经外科和脊柱外科手术病对神经外科和脊柱外科手术病人人24h24h后纤维蛋白原含量的影响后纤维蛋白原含量的影响252252例（其中安慰剂对照组例（其中安慰剂对照组8484例，例，SLSL组组168168例）神经例）神经外科和脊柱外科手术病人手术前外科和脊柱外科手术病人手术前20min20min静脉注射静脉注射SL SL 2U2U，给药前和给药后，给药前和给药后24h24h各采血各采血1 1次测次测纤维蛋白原含纤维蛋白原含量量Saculin (0.1 U/kg)-3.2-1.1-1.3-3.

7、4-1.6-21.7Batroxobin (0.5 BU/kg)8.17.68.63.80.8-16.7Control2.04.14.51.2-2.4-8.50.5 h 1 h2 h4 h6 h12 h-25.0-20.0-15.0-10.0-5.00.05.010.015.0FIB降低百分率降低百分率 (%)苏灵苏灵(Saculin)(Saculin)对对正常兔血浆正常兔血浆纤维蛋白原纤维蛋白原含量的影响含量的影响1818只新西兰兔分为只新西兰兔分为对照组、苏灵对照组、苏灵0.1U/kg0.1U/kg组及组及巴曲酶巴曲酶0.5BU/kg0.5BU/kg组组（按临床常用剂量换算）（按临床常用剂

8、量换算）。耳中动脉植入留。耳中动脉植入留置针，抽取给药前置针，抽取给药前、耳缘耳缘静静脉脉单次给药后单次给药后0.50.5、1 1、2 2、4 4、6 6、12h12h全血全血1ml1ml，枸盐酸钠抗凝，枸盐酸钠抗凝，30003000转转/min/min离心离心1515分钟分钟制备血浆，测定血浆中制备血浆，测定血浆中FIBFIB含量含量，计算，计算FIBFIB降低百分率降低百分率（与各自给药前比较）。动物（与各自给药前比较）。动物12h12h内禁食禁水。内禁食禁水。苏灵：止血苏灵：止血血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不会

9、造成正常血管内凝血（DIC）低分子量肝素低分子量肝素: : 抗凝抗凝LMWHLMWH选择性抑制凝选择性抑制凝血因子血因子aa活性，对活性，对凝血酶（凝血酶（II)II)及其他及其他凝血因子影响不大凝血因子影响不大， 因此，因此， 大大降大大降低了血栓形成的风低了血栓形成的风险。险。苏灵能明显缩短手术切口出血时间明显减少手术切口出血量及单位面积出血量I期临期临床床II期临期临床床III期临床期临床IV期临床期临床临床前研究临床前研究急性毒性、长期毒性试验致畸、致突变试验生殖毒性和围产期毒性试验动物药代试验尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学

10、静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶I期临床耐受性研究注射用尖吻蝮蛇凝血酶 II 期临床应用研究尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术止血作用和凝血功能影响及其安全性的多中心临床研究已经完成辅助辅助用于外科手术浅表面创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。本品用于内科出血和其本品用于内科出血和其他外科手术中脏器出血的安全有效性尚有待验证。他外科手术中脏器出血的安全有效性尚有待验证。本品临床试验为在腹壁切口渗血创面进行了止血疗效观察。其其给药方给药方法为术前法为术前15-2015-20分钟单次静脉注射给药分钟单次静脉注射给药。修改前用于外科手术浅

11、表创面渗血的止血，是否使用需要根用于外科手术浅表创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。据外科医生对伤口出血情况的判断。修改后本品为单次静脉注射给药。 每次2单位(2瓶)，每瓶用1毫升注射用水溶解，静脉注射。用于手术预防性止血，术前1520分钟给药。 本品为蛋白本品为蛋白类物质，没有进行过类物质，没有进行过重复给药的安全有效重复给药的安全有效性研究性研究。修改前本品为单次静脉注射给药。每次2单位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，缓慢静脉缓慢静脉注射，注射时间不少注射，注射时间不少于于1 1分钟。分钟。用于手术预防性止血，术前15-20分钟给药。修改后27修改前 6本品为

12、蛋白类物质，没有进行没有进行过重复给药安全过重复给药安全有效性研究，请有效性研究，请勿重复给药。勿重复给药。修改后 6. 本品为蛋白类物质，不能排除不能排除重复给药诱导产重复给药诱导产生抗体的可能性。生抗体的可能性。上市后的期临床试验中，部分患者有重复用药的经验，参见【临床试验】。修改前 老年患者用药的安全有效性尚未确立尚未确立。修改后请遵医嘱用药请遵医嘱用药60岁以上老年受试者409例； 平均每例用药总量6.08单位，手术患者术中给药1-3次； 平均用药2.73天，有有90%90%以以上的患者术后连续用药上的患者术后连续用药1-41-4天。天。 研究中未发现研究中未发现任何任何不良反不良反应

13、应（血栓，凝血功能等）来自苏灵临床研究1891例受试者其中其中409409例例6060岁以上病例；岁以上病例；404例为手术患者，例为手术患者，5例为非手术患者例为非手术患者；平均用药量平均用药量6U，术中给药，术中给药1-3次，连续用药次，连续用药1-12天天研究中未发现不良反应研究中未发现不良反应未见凝血功能、肝肾功能异常改变，下肢静脉血栓等。术中给药1次2次3次例数2861099连续用药1天2天3天4天5天6-12天例数15023891112412重复重复用药用药期临床试期临床试验验：剂量探索、止血疗效期临床试期临床试验验：疗效确证，安全性期临床试期临床试验：大样本验：大样本验证其疗效验

14、证其疗效和安全性和安全性修改前修改前修改后：增加修改后：增加24122412例例期临床试验期临床试验内容，内容，验证了其止血疗效显著，且未验证了其止血疗效显著，且未见任何与苏灵相关不良事件，见任何与苏灵相关不良事件，血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图没有明显电图没有明显影响影响。给药方法，术前15-20min预防给药，手术超过6小时术中追术中追加加、术后连续术后连续应用减少切口引流量，静脉静脉+ +局部给药局部给药；用药频次：按需求，1-31-3次次/ /天天，90%以上连续应用连续应用1-41-4天天，最长达12天；1863例手术患者，1855例（9

15、9.57%）未发生术后皮下血肿，1853例（99.46%）未因出血接受二次手术。随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法共入组共入组269例例宫颈锥切宫颈锥切和和阴道分娩阴道分娩患者患者试验组134例（宫颈锥切68例；阴道分娩66例）；安慰剂组135例（宫颈锥切69例；阴道分娩66例）；苏灵止血疗效显著优于对照组苏灵止血疗效显著优于对照组研究中未发现不良反应研究中未发现不良反应试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。中位出血时间中位出血量产后2h出血量苏灵组41.2秒14g41g

16、对照组120.0秒27g86g两组比较P0.01随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法颅内占位性病变切除术患者颅内占位性病变切除术患者126例例；试验组84例，安慰剂组42例；术前、术中、术后用药术前、术中、术后用药全部患者术前和术后各给药2单位，其中14例（试验组10例，安慰剂组4例）手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。研究中未发现不良反应研究中未发现不良反应实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。重复重复用药用药随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法后路椎管减压植骨融合

17、内固定术和后路椎管狭窄开窗减压术患者126例；试验组84例，安慰剂组42例；术前、术中、术后用药术前、术中、术后用药全部患者术前和术后各给药2单位，其中10例（试验组5例，安慰剂组5例）手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。骨科术后应用安全性高骨科术后应用安全性高研究中未发现不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。重复重复用药用药1 适应症清晰明确2 术中、术后给药，静脉+局部给药3 重复用药、连续用药安全、有效性资料4 特殊人群用药安全性：老年人、妇产科、骨科等5 大样本循证医学证据 临床路径相关国家政策临床路径与合理用药各医院要在相关病种临床路

18、径基础上，依据临床诊疗指南、临床技术操作规范、国家基本药物目录和中国国家处方集等规范性文件，进一步细化各病种临床路径表单，优化诊疗流程，明确治疗药物，限定耗材种类，确定入、出院标准。要定期对指导意见要求的效率指标、医疗质量与安全指标、合理用药指标、卫生经济指标等相关指标进行分析、考核，综合评价临床路径工作质量，建立完善奖惩机制，科学引导医务人员积极开展临床路径管理工作。1 1、胃癌胃癌根治术（根治术（P105P105）；2 2、胃癌联合脏器切除术（胃癌联合脏器切除术（P123P123）；3 3、肝门胆管癌手术（肝门胆管癌手术（P327P327）；4 4、膀胱肿瘤手术（膀胱肿瘤手术（P144P1

19、44）；（1）苏灵在胃癌胃癌根治术中临床路径释义（2）苏灵在胃癌联合胃癌联合脏器切除术脏器切除术中临床路径释义（3）苏灵在肝门胆管肝门胆管癌癌中临床路径释义（4）苏灵在膀胱肿瘤膀胱肿瘤中临床路径释义1 1、垂体腺瘤垂体腺瘤（P38P38）2 2、创伤创伤性急性硬脑膜下血肿（性急性硬脑膜下血肿（P118P118）（1）苏灵在锤体腺锤体腺瘤瘤手术中临床路径释义（2）苏灵在创伤性急创伤性急性硬脑膜下性硬脑膜下血肿血肿术中临床路径释义1、胃癌联合脏器切除手术（上P23）；2、胃癌根治手术（上P42）；3、小肠间质瘤（上P137）4、克罗恩病（上P167）；5、肠外瘘（上P183）；6、肛裂（上P320

20、）；7、肛周脓肿（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝门胆管癌（中P24）；10、细菌性肝脓肿（中P40）；11、胆囊结石合并急性胆囊炎（中P78）12、慢性胆囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中注：其中1 1、2 2、9 9亦收录在亦收录在临床路径释义肿瘤分册中临床路径释义肿瘤分册中，不再赘述。，不再赘述。（3）苏灵在小肠间小肠间质瘤质瘤手术中临床路径释义（4）苏灵在克罗恩克罗恩病手术中临床路径释义（5）苏灵在肠外瘘肠外瘘术中临床路径释义（6）苏灵在肛裂肛裂手术中临床路径释义（7）苏灵在肛周脓肛周脓肿肿手术中临床路径释义（8）苏灵在血栓性血栓性外痔外痔手术中临床路径释义（10）苏灵在细菌性肝脓肿细菌性肝脓肿手术中临床路径释义（11）苏灵