中国医科大基础医学免疫学免疫耐受课件

1、中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受本章教学大纲本章教学大纲【目的要求】【目的要求】1 1掌握掌握 免疫耐受的概念。免疫耐受的概念。2 2熟悉熟悉 免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐 受形成的条件。受形成的条件。3 3了解了解 免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。终止耐受。【教学内容】【教学内容】1 1免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受 的研究历史。的研究历史。2 2特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫特异性免疫耐受形成的机制（

2、中枢免疫和外周免疫 耐受）。耐受）。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受3 3人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工 终止免疫耐受。终止免疫耐受。 【教学方法】【教学方法】 多媒体辅助授课，结合自学。多媒体辅助授课，结合自学。【授课学时】【授课学时】 1 1学时。学时。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受概概 述述一、免疫耐受（一、免疫耐受（Immunological toleranceImmunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的 特异性无应答现象。特异性无应答现象。二、免疫抑制

3、二、免疫抑制(Immunological Suppression)(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。疫应答能力下调或丧失。三、免疫缺陷三、免疫缺陷(Immunodeficiency)(Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受五、分类五、分类 1.1.固有性免疫耐受固有性免疫耐受 2.2.适应性免疫耐受适应性免疫耐受四、耐受原四、耐受原引起免疫耐受的抗原引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原

4、自身组织抗原 天然诱导耐受；天然诱导耐受； 非自身抗原非自身抗原( (如细菌、病毒、毒素、异种个体如细菌、病毒、毒素、异种个体 组织抗原等组织抗原等) ) 免疫原免疫原 特异性免疫应答特异性免疫应答 耐受原耐受原 无特异性免疫应答无特异性免疫应答中国医科大基础医学免疫学免疫耐受 第一节第一节 天然免疫耐受的形成机制天然免疫耐受的形成机制一、固有免疫系统的免疫耐受一、固有免疫系统的免疫耐受 两种机制两种机制 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体 某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构（一）（一） 吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞对自身抗原的耐

5、受 吞噬细胞吞噬细胞 ( (甘露糖受体）甘露糖受体） 识别微生物识别微生物( (甘露糖甘露糖) ) 杀死微生物；杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）中国医科大基础医学免疫学免疫耐受（二）（二）NKNK细胞对自身抗原的耐受细胞对自身抗原的耐受 存在存在KARKAR和和KIR,KIR,只杀伤病毒感染细胞只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞病毒感染细胞 KIRKIR识别分子识别分子( (如如 MHC-IMHC-I类分子类分子) )表达减少表达减少 抑制性信号不足抑制性信号不足 被被NKNK细胞杀

6、伤。细胞杀伤。（三）补体系统（三）补体系统 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，抑制补体活化的进行。抑制补体活化的进行。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受二、适应性免疫系统的免疫耐受二、适应性免疫系统的免疫耐受（一）中枢免疫耐受机制（一）中枢免疫耐受机制 中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。受。 1.T.T细胞的中枢耐受：阴性选择细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B.B细胞的中枢耐

7、受：与自身抗原具有高亲合力的细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的未成熟未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态状态。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受（二）外周耐受机制（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的在外周免疫器官，成熟的T T和和B B淋巴细胞遇到自淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制：产生机制： 1.1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能；自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 2.2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡；活化诱导自身反应性淋巴细胞死

8、亡； 3.3.调节性调节性T T细胞的作用；细胞的作用； 4.4.独特型网络的致耐受作用；独特型网络的致耐受作用； 5.5.淋巴细胞移行限制。淋巴细胞移行限制。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受1.1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T T和和B B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致致T T、B B细胞不能活化，处于无能状态。细胞不能活化，处于无能状态。 （1 1）T T细胞克隆无

9、能细胞克隆无能 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受（2 2）B B细胞克隆无能细胞克隆无能 在无在无T T细胞辅助情况下细胞辅助情况下, ,自身反应性自身反应性B B细胞细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受2.2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activation induced cell death, AICD)(activation induced cell death, AICD) 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受3.3

10、.调节性调节性T T细胞的作用细胞的作用 外周自身反应性外周自身反应性T T，B B细胞的活化受调节性细胞的活化受调节性T T细胞的抑制，维持自身耐受。细胞的抑制，维持自身耐受。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受4.4.独特型网络的致耐受作用独特型网络的致耐受作用可能机制：可能机制：大量抗大量抗idid抗体能造成独特型阳性抗体能造成独特型阳性B B细胞耗尽。细胞耗尽。独特型抗体可作用于独特型抗体可作用于T T、B B细胞上的独特型抗原决细胞上的独特型抗原决定簇，使定簇，使T T、B B细胞耐受。细胞耐受。自身抗自身抗idid抗体还可与抗体还可与B B细胞上的抗原受体结合而抑细胞上的抗原受体结合而

11、抑制抗体产生。制抗体产生。大量抗大量抗idid抗体的存在可诱导抗体的存在可诱导TregTreg产生抑制性细胞产生抑制性细胞因子。因子。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受5.5. 淋巴细胞移行限制淋巴细胞移行限制（1 1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-L-选择选择素和素和CD45RACD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外周等黏附分子不能穿过血管壁进入外周组织组织, ,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。组织中的自身抗原。（2 2）与自身抗原接触的）与自身抗原接触的B B细胞失去进入淋巴滤泡的细胞失去进

12、入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受第二节第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素影响适应性免疫耐受形成的因素一、人工诱导耐受一、人工诱导耐受 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受( (一一) )抗原方面抗原方面 1.1.抗原的性质抗原的性质 (1)(1)结构简单、分子小、亲缘关系近结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)(2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单蛋白质的聚合体为良好的免疫原

13、，非聚合、单 体物质常为耐受原。体物质常为耐受原。 (3)(3)表位不同表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含鸡卵溶菌酶（天然，含N N端表位）端表位） 诱导诱导TsTs细细 胞活化胞活化 致免疫耐受；致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除鸡卵溶菌酶（去除N N端端3 3个氨基酸）个氨基酸） 诱导诱导ThTh 细胞活化细胞活化 辅助辅助B B细胞产生细胞产生AbAb。 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受2.2.抗原的剂量抗原的剂量(1)(1)低带耐受（低带耐受（low zone tolerancelow zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活T T，B B细胞所致细胞所

14、致的耐受。小剂量的耐受。小剂量TD-AgTD-Ag致致T T细胞耐受。细胞耐受。(2)(2)高带耐受（高带耐受（high zone tolerancehigh zone tolerance） AgAg剂量过高，抑制性剂量过高，抑制性T T细胞被活化，产生抑细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。制性细胞因子抑制免疫应答。大大剂量剂量TD-AgTD-Ag和和TI-TI-AgAg致致T T细胞和细胞和B B细胞耐受。细胞耐受。中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受诱生抗原诱生

15、抗原 小剂量小剂量TDTD抗原抗原 大剂量大剂量TDTD或或TITI抗原抗原参与细胞参与细胞 T T细胞细胞 T T和和B B细胞细胞产生速度产生速度 快，快，1 1天天 慢，慢，8 81515天天持续时间持续时间 长长,120,120135135天天 短，短，40405050天天中国医科大基础医学免疫学免疫耐受中国医科大基础医学免疫学免疫耐受 3.3.抗原注射的途径抗原注射的途径 诱导耐受诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射腹腔注射 皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。 4.4.抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激抗原持续刺激 免疫耐受；免疫耐受；

16、抗原消失抗原消失 免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。 5.5.佐剂的作用佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受（二）机体方面的因素（二）机体方面的因素 1.1.免疫系统的成熟程度：免疫系统的成熟程度： 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.2.动物的种属和品系：动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。不同动物建立耐受的难易度不同。 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受（三）新方法的应用（三）新方法的应用 1.1.使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂 (1)CTLA4-

17、Fc(Ig)(1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白融合蛋白 与与B7B7结合结合 阻断阻断B7-CD28B7-CD28结合结合 (2)(2)抗抗CD40L CD40L 与与CD40LCD40L结合结合 阻断阻断CD40-40LCD40-40L结合结合 2.2.抑制抑制DCDC的功能的功能 3.3.提高移植物提高移植物FasLFasL的表达的表达 4.4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受身耐受 中国医科大基础医学免疫学免疫耐受二、人工终止耐受二、人工终止耐受 （一）意义（一）意义 治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。 （二）举例（二）举例 (1)(1)理化或生物因素理化或生物因素 耐受原结构改变；耐受原结构改变； (2)(2)人工给予人工给予IL-2I