阿德福韦酯的研究进展

1、阿德福韦酯的研究进展汪荣华 , 曹恒斌 , 杨水新(浙江省湖州市中心医院药剂科 , 313000摘 要 阿德福韦酯在我国用于治疗慢性乙型肝炎已 5a 。 阿德福韦酯对乙型肝炎病毒 (HBV -DNA 复制有明 显的抑制作用 , 特别对乙型肝炎病毒 e 抗原 (HbeAg 阳性 、 阴性的拉米夫定耐药株 (LAM-R 的慢性乙型肝炎患者有显著 疗效 , 且耐药 突 变 率 较 低 , 适 合 于 已 发 生 拉 米 夫 定 耐 药 者 。 该 药 物 常 规 剂 量 下 安 全 性 好 , 不 良 反 应 小 , 高 剂 量 (30mg d -1 易出现肾功能损害 。 其肾毒性主要与有机阴离子转

2、运体介导的细胞内药物累积和多药耐药相关蛋白 2的药物转运有关 。关键词 阿德福韦酯 ; 拉米夫定 ; 肝炎 , 乙型 , 慢性 ; 耐药 ; 肾毒性中图分类号 R9787; R969文献标识码 A 文章编号 10040781(2011 06073904全 世 界 约 有 20亿 人 曾 感 染 过 乙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis B virus , HBV , 有超过 35亿人成为 HBV 感染者 。 每年约有 100万人死于 HBV 感染所致的肝 衰竭 、 肝硬化和原发性肝细胞癌 。 抗病毒治疗是慢性 乙型肝炎 (chronic hepatitis B , CHB (乙肝 治疗

3、的关 键 。 目前已获准在我国上市的抗 HBV 药物主要有两 大类 :一类为干扰素 , 包括普通干扰素 (interferon-, IFN- 和长效的聚乙二醇化干扰素 -2a (PEG-IFN-2a 与 -2b (PEG-IFN-2b ; 第 二 类 为 核 苷 类 抗 HBV 药 , 包括拉米夫定 (lamivudine , LAM 、 阿德福韦 (adefovir , ADV 、 恩替卡韦 (entecavir , ETV 及替比夫 定 (telbivudine , LDT 1。阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil 为 ADV 的亲脂性 口服前体 , 其肠道吸收率和生物利用度

4、都较高 , 口服后 在非特异性酯酶水解作用下迅速转化为 ADV 。 ADV 是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物 , 在体内进一步转 化为有活性的阿德福韦二磷酸盐而起抗病毒作用 。 阿 德福韦二磷酸盐通过两种方式来抑制 HBV-DNA 逆转 录酶 :一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争 , 二是整合 到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止 。 ADV 对 HBV-DNA 复制有明显的抑制作用 , 并且对 HBeAg 阳性 、 阴 性 、 特别是对 LAM 耐药 (LAM-R 的 CHB 患者的疗效 显著 , 且耐药突变率较低 , 尤其适合于需长期用药或已 发生 LAM-R 者 。 长期使用 ADV

5、的安全性受到广泛关 注 , 较低治疗剂量 (10mg d -1 时 , 患者可良好耐受 , 出现不良反应的概率与安慰药相当 , 没有严重的肾脏 毒性 。 较高剂量 ( 30mg d -1 时出现轻度的血肌酐 上升与血磷下降 , 但停药后可恢复正常水平 。收稿日期 20110309修回日期 20110413 作者简介 汪荣华 (1982 , 男 , 浙江湖州人 , 药师 , 学 士 , 主要从事医院药学工作 。 电话 :05722054120, legendblue 163com 。 1ADV 治疗 CHB 的有效性研究阿德福韦酯作为抗 HBV 新药 , 在 2002年被美国 食品药品管理局批准

6、用于 CHB 的治疗 , 2005年在我 国上市 。 在体内及体外对耐 LAM 的 HBV 及野生型 HBV 都具有良好的活性 。 大样本量的临床对照试验 研究显示 , ADV 对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的患者 都具有潜在的抗 HBV 活性 , 包括生化指标 、 病毒指标 、 组织病理等方面的显著改善 。 与 LAM 相比 , ADV 起 效时间较慢 。 ADV 10mg d -1治疗 HBeAg 阴性与阳 性的 CHB , 其安全性与有效性对亚洲人与白种人差异 无统计学意义 2。11ADV 对 HBeAg 阴性 CHB 的治疗研究 一项 ADV 治疗 HBeAg 阴性 CHB

7、患者 48周的研究显示 , 丙 氨酸氨基转移酶 (ALT 值正常化率为 72%(安慰药为 29%, P 001 , HBV-DNA 水 平 下 降 中 位 数 为 39log10拷贝 mL -1(安慰药为 13log10拷贝 mL -1; P 001 , HBV-DNA 转阴率为 51%(安慰药为 0%, P 001 3。另一项 HBeAg 阴性 CHB 为期 5a 的 ADV 治疗研 究中 。 治疗 240周 , 67%患者血清 HBV-DNA 1000拷贝 mL -1, 69%的患者 ALT 达到正常水平 。 在 192周或 240周治疗后 , 出现肝坏死加重和纤维化改善的 比例分别超过

8、83%, 73%。 Ishak 纤维化分数对比基 线在 48, 192, 240周分别提高 35%, 55%与 71%4。 12ADV 对 HBeAg 阳性 CHB 的治疗研究 ADV 对 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 进 行 为 期 48周 的 治 疗 。 10mg d -1与 30mg d -1对 组 织 学 改 善 率 分 别 为 53%, 59%(安慰药组为 25%, P 001 , 血清 HBV-DNA 水 平 下 降 中 位 数 为 分 别 为 352log10, 476log10拷贝 mL -1(安慰药为 055log10拷贝 mL -1, P 001 。 HBV-DNA

9、转阴率分别为 21%, 39%(安慰药组为 0% , ALT 值复常率分别为 48%, 937医药导报 2011年 6月第 30卷第 6期55%(安慰药组为 6% 5。另一项 HBeAg 阳性 CHB 患者服用 ADV 治疗研 究 , 65例患者在为期 5a 的研究中 , 41例患者 HBV-DNA 与 ALT 的 中 位 变 化 值 分 别 为 405log10拷贝 mL -1与 50U mL -1, HBeAg 转阴率及血清转 化率分别为 58%, 48%。 15例患者在治疗起点与治疗 终点进行活体检查 , 肝坏死和肝纤维化改善的患者分 别占 67%, 60%。 有 13例患者出现 ADV

10、 耐药性突变 A181V 或 N236T 6。13对 LAM-R 的 HBV 感染者的有效性 LAM 是第 一个批准用于治疗慢性 HBV 感染的核苷类似物 , 虽具 有口服吸收完全 、 半衰期长 、 毒副作用小和抑制 HBV 复制迅速等优点 , 但长期应用会导致 HBV-DNA 多聚 酶 基 因 酪 氨 酸 -蛋 氨 酸 -天 门 冬 氨 酸 -天 门 冬 氨 酸 ( YMDD 位点变异和停药后出现反跳 。 对出现 LAM 耐药的 CHB 加用 ADV , 可有效提高病毒学 、 生化学及 血清学应答 。研究表明 , ADV 治疗 LAM-R 并发肝硬化患者有 效 。 ADV 合 并 LAM 对

11、 出 现 肝 硬 化 并 发 LAM-R 的 CHB 有效性研究中 , 754%患者的中位治疗时间为 126个 月 , 其 余 为 79个 月 , HBV-DNA 转 阴 率 为 412%, HBV-DNA 减 少 中 位 数 为 34log10拷 贝 mL -1, HBV-DNA 转 阴 率 与 血 清 ALT 水 平 及 HBeAg 状态相关 。 ALT 值复常率为 552%, HBeAg 转 阴率与血清转化率分别为 23%, 10%7。28例 HBV 并发艾滋病毒感染患者完成 144周的 研究发现 , 血清 HBV-DNA 由中位基线 976log10拷 贝 mL -1分别在 48, 9

12、6, 144周分别下降至 468log10, 524log10, 590log10拷贝 mL -1(P 001 , 7例患 者 (250% 取得 HBV-DNA 23log10拷贝 mL -1, 没有出现与 ADV 相关的 HBV-DNA 多聚酶耐药突变 。 ALT 从中位基线的 81U mL -1在 48, 96, 144周分别下 降 160, 445, 460U mL -1(P 005 , 714%(20/ 28 患者在 144周后 ALT 正常化 。 2例患者在 48周治 疗后产生 HBe 抗体 8。14ADV 联合 LAM 治疗比 ADV 单药治疗 LAM-R 的 CHB 更具优势 A

13、DV 联合 LAM 比单用 ADV 在治疗 LAM-R HBeAg 阴性的 CHB 患者更有优势 。 原因可能 在于联合用药降低了对 ADV 耐药突变株的产生 。 一 项为期 4a 的研究发现 , ADV 联合 LAM 治疗 LAM-R HBeAg 阴性的 CHB 比单用 ADV 在生化学应答及血清 HBV-DNA 转 阴 率 上 具 有 显 著 的 优 势 9。 另 一 项 HBeAg 阴性并对 LAM 耐药患者使用 ADV 的长期治疗 研究 , 比较了 ADV 单药 10mg d -1治疗与联合 LAM 100mg d -1治疗 , 中位随访时间为 31个月 (18 40个 月 , HBV

14、-DNA 转阴率与 ALT 复常率无显著区别 , 但 病毒学反弹即产生 ADV 耐药性突变 , 在 ADV 单药组 出现 5例 , 而联合治疗组没有出现 ADV 耐 药 (P 001 。 联合治疗优于 ADV 单药治疗 10。15ADV 10mg d -1治疗 CHB 的研究 有研究显 示 , ADV10mg d -1病 毒 应 答 不 理 想 (1 2 log10拷贝 mL -1的患者 , 可能由于治疗剂量偏低 。 提高 ADV 的治疗剂量至 20mg d -1, 对于 LAM-R 的 HBV 患者及 10mg d -1ADV 治疗效果不理想的患者 具有较好的有效性及安全性 11。2ADV

15、的耐药性研究ADV 的耐药性源于 HBV 多聚酶突变的产生 , 在 对 ADV 治疗过程中出现病毒学反弹的病毒株进行基 因分型发现 , rtN236T 和 rtA181V 变异与 ADV 的低水 平耐 药 有 关 。 但 这 些 突 变 不 同 于 LAM 耐 药 突 变 rtM204V /I(YMDD +rtL180M +rtV173L 。 rtN236T 和 rtA181V 能在单独或联合出现在出现病毒反弹的患 者 。 此外 , 另一个突变 rtA181T 虽然单独不形成病毒 学反弹 , 但发现与 rtN236T 联合出现在耐 ADV 的 HBV 中 12。体外研究发现 , rtN236T

16、 和 (或 rtA181T 变异均可 导致 HBV 对 ADV 的敏感性显著降低 , 也可以使 HBV 对 LAM 与 ETV 的敏感性显著降低 12。 rtA181T 并不 影响 ADV 的敏感性 , 但降低对 LAM 的敏感性 。 药物 的给药剂量及药动学性质影响了 HBV 在体内对药物 的敏感性 。 虽然 LAM 在体外对 ADV 耐药株有一定程 度的减 弱 , 但 体 内 研 究 表 明 , LAM 对 ADV 耐 药 的 rtN236T 和 rtA181V 基因型突变株有较好的病毒学应 答 13。ADV 的 LAM 基 因 型 耐 药 突 变 率 在 第 1年 为 14% 32%,

17、第 2, 3, 4年的突变率分别为 38%, 49%与 66%。 在为期 48周治疗 CHB 过程中 , 多项研究证 实没有发现 ADV 的耐药性突变 。 在一项为期 5a 的 长期研究中 , 发现 ADV 在第 2, 3, 4, 5年的突变率分别 为 2%, 7%, 15%与 29%4。目前对 ADV 是否产生耐药没有可以预测的参数 , 在联合 LAM 与 ADV 治疗 LAM-R 的 CHB 过程中可以 有效延缓 ADV 耐药株的产生 。 一项肝移植患者联合 LAM 和 ADV 治疗 3a 的研究中 , 累计发展成 ADV 耐 药株的可能性为 2%(n =47 14。 另一项为期 5a 的

18、 研究中 , 没有患者出现 rtN236T 和 rtA181V 的耐药株 (n =25 15。 有大样本的研究比较了 ADV 单药 (n = 303 与 ADV 联合 LAM (n =285 进行中位数为 2a 的047Herald of Medicine Vol. 30No. 6June 2011治疗 , 结果 ADV 联 合 LAM 较 单 药 有 更 低 的 耐 药 率 (P 001 16。3ADV 治疗 CHB 的安全性研究阿德福韦酯 10mg d -1治疗 CHB 过程中 , 肾毒性 成为重要的监测内容 。 在两项针对 HBeAg 阳性和阴 性的 CHB 的研究中 , 阿德福韦酯 1

19、0mg d -1和安慰药 组 48周的疗程中 , 不良反应的发生率相似 。 阿德福韦 酯片治疗组的患者中与治疗相关的临床不良事件包 括 :咽炎 、 头痛 、 腹痛 、 乏力 、 恶心 、 胃肠胀气 、 腹泻和消 化不良 。 阿德福韦酯 10mg d -1组观察到的实验室结 果异常的发生率与安慰药组相似 , 但安慰药组发生转 氨酶升高的比例较高 , 30mg d -1组不良事件发生率 与 10mg d -1组相似 , 但有 8%的患者出现血肌酐水 平提升 , 提示升高阿德福韦酯的治疗剂量会增加出现 肾损害的概率 3, 5。 此外两项为期 5a 的治疗研究中 , 临床不良事件的组成与 48周治疗相

20、似 。 虽然严重临 床不良事件的发生率增加 , 但绝大多数与治疗药物无 关 , 因此 , 没必要考虑永久停药 。 长期阿德福韦酯治疗 导致肾损害的可能性增加 , 在治疗期间需定期监测血 肌酐与血磷值 4, 6。 LAM-R 的患者需联合使用阿德福 韦酯与 LAM 治疗 , 两项为期 144周的研究在肾毒性方 面出现 了 不 同 的 结 果 , 肾 毒 性 发 生 率 分 别 为 7%, 38% 8, 17。 种族因素是否成为药物性肾损害的主要 原因 , 需要更大样本量的对比研究 。最 早 报 道 阿 德 福 韦 酯 可 导 致 近 端 肾 小 管 障 碍 (proximal renal tub

21、ular dysfunction , PRTD 综合征 (又 称 Fanconis综合征 是在 1998年一项大样本 (n = 442 随机安慰药对照研究 , 在阿德福韦酯 120mg d -1为期 48周治疗过程中发现 , 60%患者出现血肌酐不同 程度上升 , 停药后通常能回复正常 18。 而后 PRTD 被 定义为血肌酐提升 45mol L -1合并或不合并血磷 063mmol L -1, 并 且 符 合 以 下 两 项 : 蛋 白 尿 (+ , 不伴有血糖升高的尿糖 (+ , 血 钾 30mmol L -1, 血 清 碳 酸 盐 19mmol L -119。 研 究 表 明 , 阿 德

22、 福 韦 酯 120mg d -1出 现 PRTD 的 概 率 为 17% 20%, 出 现 PRTD 的中位时间为 15周 19。阿德福韦酯 60mg d -1与 120mg d -1的随机对照 研究发现 , 较低剂量组出现肾损害的频率有较大程度 降低 19。 之后在治疗 CHB 过程中也得到进一步证 实 。 在两项双盲 、 随机 、 安慰药控制 CHB 患者阿德福 韦酯治疗的肾安全性研究中 , 30mg d -1组有轻中度 的肾毒性 。 阿德福韦酯 10mg d -1治疗 48周后 , 血清 肌酐 与 血 磷 水 平 没 有 中 位 值 改 变 。 阿 德 福 韦 酯 30mg d -1中

23、位血清肌酐水平轻微增加 2mg L -1, 血 磷水平减少 1mg L -1。 阿德福韦酯 30mg d -1组血肌 酐水 平 增 加 与 血 磷 酸 盐 减 少 相 对 于 阿 德 福 韦 酯 10mg d -1与安慰药组更为显著 , 没有出现 4级不良反 应事 件 如 蛋 白 尿 、 血 尿 与 糖 尿 20。 阿 德 福 韦 酯 10mg d -1为期 5a 的两项长期研究显示 , 出现血肌酐 升高 5mg L -1的可逆性肾损害概率分别为 9%(n = 65 与 3%(n =125 4, 6。阿德福韦酯所致的肾毒性主要同有机阴离子转运 体介导的细胞内药物累积与多药耐药相关蛋白 2的药

24、物转运相关 21。 体外研究显示 , 阿德福韦酯暴露于有 机阴离子转运体过表达的中国仓鼠卵巢细胞中 , 可导 致阿德福韦酯在细胞内浓度累积 21。 多药耐药相关 蛋白 4影响阿德福韦酯的肠道吸收及肾脏分泌功能 , 是否同阿德福韦酯所致的 PRTD 综合征相关需要进一 步研究 。低磷酸盐血症所致的软骨化是 PRTD 综合征的另 一个表现 , 相关的报道最早见于阿德福韦酯治疗艾滋 病患 者 时 出 现 的 症 状 , 阿 德 福 韦 酯 60mg d -1与 120mg d -1治 疗 48周 后 出 现 血 磷 酸 盐 降 低 (20mg L -1 的概率分别为 27%与 50%22。 随后 有

25、两项报道关于阿德福韦酯 10mg d -1治疗 CHB 过 程中出现了低磷酸盐血症软骨化 23-24。 近期报道 , 1例乙肝男性患者 , 在服用阿德福韦酯 10mg d -129个 月后 , 出现长达 5个月的双侧膝关节 、 踝关节及几处肋 骨疼痛 , 在停用药物及补磷治疗后得以缓解 25。 DOI 103870/yydb201106015参考文献 1姚光弼 慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗的目标与策略 J 中华传染病杂志 , 2005, 23(增刊 :7102LIM S G , MARCELLIN P , TASSOPOULOS N , et alClin-ical trial :effects

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